Etiologa de la Diabetes Mellitus Tipo 1 y 2

DEFINICION

Patologa metablica crnica, de etiologa heterognica, causada por una insuficiencia absoluta o relativa de insulina, que induce un trastorno metablico general, que a travs del tiempo causa dao estructural y funcional de rganos especficos

Nueva Clasificacin de la Diabetes Mellitus Tipo 1 Tipo 2

Destruccin de las clulas beta que conduce a deficiencia absoluta de insulina Con resistencia insulnica y una insuficiencia relativa de sta o un defecto secretorio que predomina pero con resistencia insulnica

Otros Tipos especficos Diabetes Mellitus Gestacional Intolerancia a la glucosa

Clasificacin etiolgica de la Diabetes Mellitus Tipo 1 Tipo 2

Destruccin de las clulas beta por autoinmunidad Resistencia y defecto de secrecin insulnico

Otros Tipos: Defectos genticos en clulas ,receptores,

mediadores y efectores insulnicos. Pancreatopatas, endocrinopatas, frmacos qumicos. Otras formas raras.

Diabetes Gestacional: Incapacidad de las clulas de

equilibrar la resistencia insulnica

Comparacin de las caractersticas de la DM tipo 1 y 2

Tipo 1 Prevalencia poblacional Edad de inicio Etiologa autoinmne ICA y anti GAD Asociacin HLA Concordancia gemelos Terapia insulnica Asociacin Obesidad
* Habitual

Tipo 2 3-7% > 40 aos* No No No 90% 20-30% 80% **

0.5% < 40 aos* Si Si Si 30% Siempre Poco frecuente

* * Vara segn poblaciones

Diabetes Mellitus tipo 1 Definicin

Resulta de una destruccin auto-inmune de las clulas
del pancreas, responsables de la sntesis y secrecin de insulina

Este proceso ocurre en individuos con susceptibilidad

gentica y es gatillado por uno o ms agentes del ambiente.

Generalmente progresa en meses o aos, perodo en el

cual permanecen asintomticos

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Etiopatogenia de la Diabetes Mellitus tipo 1 Virus Susceptibilidad gentica Qumicos? (HLA-DQ) Nutricin?

Proceso Auto inmune

Destruccin de clulas Diabetes Mellitus Tipo 1

Diabetes Mellitus Tipo 1

Susceptibilidad gentica
Se ha identificado un patrn gentico en el complejo de Histocompatilidad y en otros genes El principal gene que confiere susceptibilidad se encuentra en la regin HLA del cromosoma 6 Q (40%) Mas del 90% de los casos son portadores de HLA: DR3, DR4, DQB1-0201 y 0302. La sumatoria de los Haplotipos incrementa la susceptibilidad Algunos alelos son protectores:DQB1-0602, 0301 y

0403

Diabetes Mellitus tipo 1

Autoinmunidad
Los anticuerpos anti- islote del pancreas (ICA) fueron detectados en 1974, 80% de los DM 1 recientes los tienen (+). Anti decarboxilasa del cido glutmico (antiGAD), en contra de enzima presente en los islotes. 70% DM 1 reciente los tienen (+) Anticuerpos anti-insulina Anticuerpos contra proteina 2 (ACP2) se relaciona con la respuesta inmune ya gatillada. Buen marcador para detectar DM1 en fase preclnica

Diabetes Mellitus tipo 1

Autoinmunidad Adems de la respuesta humoral existen evidencias
de una respuesta celular en la patogenia de la DM 1 Posible citotoxicidad de los linfocitos T activados por macrfagos e iniciacin dependiente de la reaccin del complemento Frecuente asociacin con otras patologa autoinmunes

Diabetes Mellitus tipo 1

Otros factores patognicos Factores perinatales Virus (efecto directo o gatillando reaccin inmune) Coxsakie,Epstein-Barr,Paperas y Citomegalovirus Factores ambientales (Txicos qumicos) Factores dietticos (Albmina de leche de vaca ? Casena ?)

Diabetes Mellitus tipo 2

Definicin Prevalencia 3-7%

Patologa metablica , de etiologa heterognea de tipo gentico ambiental, de herencia poli gnica y muy asociada a factores ambientales, como: obesidad, sedentarismo y tabaquismo. Expresada por la interaccin de resistencia insulnica y defecto de secrecin de la clulas beta Manifestada por una mayor produccin heptica de glucosa, menor utilizacion y componentes del sndrome metablico secundario a hiperinsulinismo.

Diabetes Mellitus tipo 2: Dos defectos

Gene Gene

Secrecin de Insulina daada Entorno Intolerancia a la glucosa

Resistencia insulnica Entorno Intolerancia a la glucosa

Diabetes tipo 2

DEFECTOS METABLICOS DM2

Resistencia a insulina perifrica en el msculo y grasa

Secrecin disminuida de insulina pancretica

Aumento de la produccin de glucosa heptica

Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999.

DESARROLLO DE LA DM 2
Resistencia a la Insulina Funcin clula Daada Resistencia a la Insulina e Hiperinsulinemia con Tolerancia Normal a la Glucosa

Resistencia a la Insulina y Niveles Descendientes de Insulina con Intolerancia a Glucosa

Diabetes Tipo 2

Adapted from Saltiel & Olefsky, Diabetes, 1996;45:16619.

Diabetes Mellitus tipo 2

Resistencia Insulnica Defecto central de la DM 2, presente en el 92%
de los pacientes. Se trata de una respuesta biolgica subnormal de la Insulina, que afecta los metabolismos de los glcidos, lpidos, prtidos, lipoproteinas y a la funcin del endotelio vascular.

Intolerancia a la Glucosa
Es un estado patolgico ( mayor morbi-mortalidad y riesgo de DM ) Glicemia a las 2 hrs post sobrecarga con 75 grs de glucosa entre 140 y 199 mg/dl El diagnstico no debe basarse en glicemia de ayuno pues lo subestima en un 30% Con glicemia de ayuno alterada solicitar TTOG.

Diabetes Mellitus tipo 2

Susceptibilidad gentica
Concordancia entre 70-90% en gemelos monocigotos El 30-40% tiene al menos un padre con DM 2 Familiares de primer grado tienen entre 5 y 10 veces ms DM2 Existen variaciones de su prevalencia en poblaciones que conviven en el mismo ambiente

Diabetes Mellitus tipo 2

Factores ambientales El sobrepeso y el sedentarismo constituyen los factores ms detacados. El sobrepeso induce resistencia insulnica por un mecanismo no aclarado an. Ac. Grasos libres?, TNF? o Leptina? El ejercicio incrementa el transporte de glucosa a nivel muscular y mejora la sensibilidad a la insulina

Diabetes Mellitus tipo 2

DM 2 y Ejercicio

El ejercicio fsico estimula la translocacin del GLUT4 e incrementa el transporte de glucosa en el msculo. Adems induce produccin de xido ntrico y de guanosina monofosfato que juega un importante rol en la regulacin de los transportadores de glucosa

RESISTENCIA A LA INSULINA CONDICIONES ASOCIADAS

Diabetes tipo 2 Aterosclerosis Hipertensin

Dislipidemia
RESISTENCIA A LA INSULINA

IGT

Fibrinolsis reducida

Obesidad (central)

Acantosis Hiperuricemia nigrans

SOP

Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes

Diabetes Care 1997

Criterios diagnsticos de DM
Sntomas clsicos con una glicemia en plasma casual 200 mg/dl ( casual = cualquier hora del da sin importar ayuno ) o Glicemia en plasma en ayuno 126 mg/dl ( ayuno = 8 o ms horas sin ingesta ) o Glicemia en plasma a las 2 horas de un TTOG 200 mg/dl ( carga de glucosa debe ser de 75 grs. )

Categoras de glicemia 2 hrs. en TTOG

< 140 mg/dl = tolerancia a la glucosa normal 140 a 199 mg/dl = intolerancia a la glucosa 200 mg/dl = diagnstico provisional de Diabetes Mellitus.

Fisiopatologa del Dficit Insulnico

oxidativa glucosa Va no oxidativa glucosa Va Utilizacin glucosa Hiperosmolaridad
Alt. conciencia

Hiperglicemia glicogenoltica Va Neoglucogenica Va

Produccin glucosa

Sobrecarga tubular de glucosa

Fatigabilidad Diuresis osmtica Poliuria Polidipsia Baja de peso Perdida de glucosa Deshidratacin Perdida electrolitos Hiponatremia

Lipolisis Cetognesis Utilizacin C. cetnicos

Cetonemia Cetonuria Acidosis Metablica

Polipnea S.Gastrointestinales Hiperpotasemia Hiperfosfemia

Fisiopatologa de las complicaciones crnicas

Hiperglicemia

Actividad Aldol Reductasa

DAG PKC B2

Glicosilacin no enzimtica

A nivel neural Sorbitol Mioinositol Actividad de Na-K ATP asa

Mayor contractibilidad y respuesta hormonal del musculatura vascular y alteracin de la permeabilidad celular

Activacin de Receptores AGE de macrfagos. Alteracin:Lipoproteinas Matriz Proteinas de mambrana basal

Complicaciones de la Diabetes

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN DIABETES Mecanismos Patognicos 1.Sindrome Metablico:

Hiperinsulinemia Dislipidemia Hipertensin arterial Factores Pro-trombticos

2. Hiperglicemia
Estrs oxidativo ( NO- Disfuncin endotelial) Glicosilacin no Enzimtica

DISFUNCION ENDOTELIAL ATEROESCLEROSIS - TROMBOSIS

Presentacin Clnica
Trastorno heterogneo definido por la presencia de hiperglicemia, debido a una deficiencia funcional en la accin de la Insulina
Disminucin de la secrecin por parte de clulas Disminucin en la respuesta a la insulina por los tejidos blanco (RI) Incrementos en hormonas contrarreguladoras opuestas a los efectos de la Is

Diabetes Mellitus tipo 1

Das o semanas de poliuria, polidipsia, prdida de peso con incremento notable en las concentraciones sricas de glucosa. Incremento de cuerpos cetnicos Cetoacidosis diabtica

Diabetes Mellitus tipo 2

Con mayor frecuencia en adultos A menudo se acompaa de obesidad La RI es la caracterstica bsica de este trastorno

Complicaciones
Agudas:
Hiperglicemia Hipoglicemia Cetoacidosis Diabtica Coma Hiperosmolar

Crnicas:
Microvasculares: Retinopata, Nefropata Macrovasculares: IAM, EVC y claudicacin de EEII Neuropata lceras Infeccin

Complicaciones Agudas
Hiperglicemia
Glucosuria: cuando nivel de glucosa plasmtica excede el umbral renal de resorcin diuresis osmtica: nicturia, poliuria deshidratacin: sed polidipsia

Cetoacidosis Diabtica
En ausencia de Is se estimula la liplisis con el objeto de proporcionar cidos grasos, los cuales se convierten en cuerpos cetnicos a nivel heptico. El aumento de la cetogenia lleva a un aumento en la cetonemia y a cetonuria

Coma Hiperosmolar
Se precipitan por episodios intercurrentes o por disminucin en la ingesta de lquidos por parte del paciente. Pequeas cantidades de Is evitan la cetognesis.