OBJETIVOS DEL CONTROL

Prevenir o retardar las complicaciones micro y macrovasculares, es el objetivo central. Objetivos generales: a) Eliminar sntomas b) Alcanzar y mantener un peso ideal c) Promocin de buenos hbitos: ejercicio, dieta d) Deteccin oportuna de complicaciones e) Optimizacin de parmetros metablicos f) Deteccin y manejo de factores de

No Modificables:

Factores de Riesgo Cardiovascular

Modificables:

Edad Sexo Antecedentes Heredo familiares

Hipertensin <130/85 Hiperlipidemia

Colesterol <200 Triglicridos <150

Tabaquismo suspendido Hipercoagulabilidad

Plaquetas PAI-1 Fibrinlisis Hiperhomocisteinemia Hiperglucemia

Resistencia a la Insulina

Albuminuria

Parmetros de control
Glucosa preprandial Glucosa al acostarse HbA1c (%) Glucosa postprandia l (2hr)

Ideal 80-110 <120 6-7 140

Regular 110-140 120-160 7-9 140-200

Malo >200 >160 >9 >200

INSULINA HUMANA y ANALOGOS

Gly

Ile

S
Val Glu Gln Cys Cys 5 Thr

S
Tyr Asn Glu 20 GlnLeu Tyr S Gly Cys

Lys

Asp Thr Phe Ser Ile Lys Val CysSer Leu S Pro 30 Asn 1 Thr 15 Pro Gln 10 Tyr S Lys His Phe S Phe Leu Gly Cys 25 Arg 5 Gly Glu Ser Gly His Val Cys Leu Val Glu Ala LeuTyr Leu 20

Arg Arg

3 3

10

15

Accin rpida:

1 Insulina Lispro

Insulina Aspart

Accin prolongada: 3 Insulina Glargina

Comparativo de Insulinas Humanas

Preparados Duracin de de Insulina Accin Inicio de Accin Pico

Lispro hr

5 to 15 min 1 to 2 hr

4 to 6 6 to

Rpida Humana 30 to 60 min2 to 4 hr 10 hr

NPH Humana 1 to 2 hr 4 to 6 hr 10 to 16 hr La duracin del efecto de cualquier Insulina puede variar interindividualmente, incluso en el mismo individuo.
Los tiempos indicados son promedios.

Lenta Humana 16 hr

1 to 2 hr

4 to 6 hr

10 to

Uso de Insulinas:

Uso temporal:
Complicaciones agudas de la DM2, cetoacidosis, estado hiperosmolar, Diabetes gestacional, estrs, ciruga, trauma, etc.

Uso definitivo:
DM tipo 1, DM tipo 2 con falla a hipoglucemiantes Sntomas severos Glucemias de 300 mg/dl Complicaciones severas: retinopata proliferativa, cardiopata isqumica, nefropata avanzada.

Concentracin Insulina Srica ( U/mL )

100

20 Desayuno Comida Cena Alimento al acostarse Ayuno

40

60

80

7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 3:00 7:00 9:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00

Secrecin Endgena Normal de Insulina

El concepto de insulina Basal + Bolos

Insulina Basal

Requerimientos de Insulina para suprimir la produccin heptica de glucosa entre comidas Requerimientos de Insulina para mantener la glucosa normal despus de las comidas

Insulina en Bolo (prandial)

Idealmente cada una debe provenir de diferente tipo de insulina con su perfil de accin especfico El mejor modelo del concepto insulina Basal + Bolos es la microinfusora de insulina

ESQUEMAS de Insulina

Dos Veces al Da, Dosis Mixtas Regular Lispro

Efecto Insulina Efecto Insulina

Lispro

Lispro

Reg

Reg

NPH D C C CN

NPH HD

NPH D C C

NPH CN HD

Comidas

Comidas

ESQUEMAS de Insulina

MDI: NPH + Lispro AC

NPH en AM y PM + Lispro AC NPH en HD + Lispro AC

Efecto Insulina

Lispro

Lispro

Efecto Insulina

Lispro Lispro Lispro

NPH D C C
Comidas

NPH CN HD D C C
Comidas

NPH CN HD

Efecto de las Insulinas Humanas de duracin larga o intermedia 6

5 4 3
i caz li t u ed og na R i . n m g k/ g m i /

Insulina NPH Insulina Lenta Insulina Ultralenta

2 1 0 0 5 10 15 20 25 30
Horas despus de la aplicacin Sc. Sc

La Insulina Basal Ideal

Mimetiza la secrecin pancretica basal de Insulina Efecto prolongado Perfil de pico no acentuado Efecto predecible y reproducible Hipoglucemia nocturna disminuida Administracin una vez al da por conveniencia Efectos Farmacodinmicos similares a microinfusora de Insulina

Solucin pH 4

Insulina Glargina Mecanismo de Accin cida Inyeccin de solucin

pH 7.4

(pH 4)

Precipitacin Disolucin Hexmeros 10 M

-3

Precipitacin en tejido SC (pH 7.4)

Dmeros 10 M
-5

Monmeros 10 M
-8

Disolucin lenta de hexmeros libres de insulina glargina (Lantus) precipitada

Membrana Capilar Insulina circulante

Absorcin retrasada, accin sostenida

Insulina Glargina Perfil de actividad

6 5 4 3
caz li t u e d ogna R i . n mgk g m i / /

Insulina Glargina Insulina NPH

2 1 0 0 5 10 15 20 25 30

Horas despus de la aplicacin Sc. Sc

Farmacocintica de Lantus: Perfil sin picos pronunciados

Perfil Insulnico

Perfil de Actividad

Pacientes con DM 1 (n=29) Duracin del estudio: 4 semanas (+ 15 das de seguimiento) Porcellati F et al. Diabetologia 2001;44[Suppl 1]:A208 Abstract 799 (Adaptado de poster)

Insulina Glargina
Rango de Infusin de Glucosa

Perfil de accin/tiempo Vs. NPH

Glargina vs NPH (OD/BID) en DM tipo 1

Study episode) duration HbA1c (%) Pieber et al (301 & 802 g/mL Zn) Ratner et al Rosenstock et al (301 & 802 g/mL Zn) Raskin et al 4 weeks 333 0.25 vs 0.031 0.15 vs 0.032 (p <0.05) 0.16 vs 0.21 (NS) 0.4 vs 0.41 (NS) 0.4 vs 0.42 (NS) 0.1 vs 0.1 (NS) FPGa/FBGb (mmol/L) 2.22 vs +0.011a 1.61 vs +0.012a (p <0.001) 1.67 vs 0.33a (p <0.02) 1.5 vs 0.31b (p <0.001) 1.8 vs 0.32b (p <0.001) 1.7 vs 0.6b (p <0.0005) All Nocturnal n Treatment Hypoglycaemia Glycaemic control (% of patients reporting >1 change from baseline

79 vs 791 73 vs 792 (NS) 39.9 vs 49.2 (p <0.03) 97.6 vs 93.21 (p <0.04) 100 vs 93.22 (p <0.04) 83.3 vs 85.7 (NS)

36 vs 561 36 vs 562 (p <0.005) 18.2 vs 27.1 (p <0.02) -

28 weeks 4 weeks

534 256

16 weeks

619

59.3 vs 59.0 (NS)

Pieber TR et al. Diabetes Care 2000;23:157162; Ratner RE et al. Diabetes Care 2000;23:639643 Rosenstock J et al. Diabetes Care 2000;23:11371142; Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:16661671

Glargina en DM Tipo 1
RESULTADOS:

Reducciones equivalentes en HbA1c con NPH y Glargina, con una mayor disminucin en la glucemia en ayuno con Glargina
0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0

Cambios en FBG (mmol/L) Basal punto final

*p <0.0145

Ratner et al., Diabetes Care 2000

Menor hipoglucemia con Glargina vs insulina NPH

60 50
Pacientes (%) P = 0.02

40 30 20 10 0
Sintomticas

P = 0.01

*
P = 0.01

Nocturnas

Severas

Insulina glargina

Insulina NPH

* Confirmadas por glucemia <2.0 mmol/L

(Excluyendo periodo de titulacin) Ratner RE et al. Diabetes Care 2000;23:639643

Impacto de Glargina sobre la calidad de vida en DM 1

Cambios en la escala DTSQ 3 2 1 0 -1 Semana 8 -2 Semana 20 Semana 28 ltima evaluacin disponible Insulina glargina P=0.0020 P = 0.0012 Insulina NPH P = 0.0001 P = 0.0001

Mejora significativamente la satisfaccin con el tratamiento

Witthaus et al. Diabetes Medicine 2001; 18:619-625

Glargina

vs NPH (OD/BID) en DM tipo 2

(OD)
Hypoglycaemia Glycaemic control (% of patients reporting >1 change from baseline episode) HbA1c (%) FPGa/FBGb mmol/L 1.32 vs 1.20b (NS) 3.42 vs 3.101a (NS) 3.49 vs 3.102a (NS) All 33.3 vs 42.6 (p <0.05) 61.4 vs 66.8 (NS) 18.8 vs 32.41 (NS) 25.0 vs 32.42 (NS) Nocturnal 9.9 vs 24.0 (p <0.001) 31.3 vs 40.2 (p <0.05) 6.3 vs 19.11 8.3 vs 19.12 (p <0.05 vs pooled insulin glargine)

Study

duration

N Treatment

Yki-Jrvinen et al Rosenstock et al Matthews et al (301 & 802 g/mL Zn)

52 weeks 28 weeks 4 weeks

426 518 204

0.76 vs 0.66 (NS) 0.41 vs 0.59 (NS) 0.82 vs 0.791 (NS) 0.86 vs 0.792 (NS)

Yki-Jrvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:11301136 Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631636 Matthews DR et al. Assisi 2001. Abstract 35

Perfil diurno de glucemia Pacientes que alcanzan la meta

52 semanas P=0.019 120 mg/dL (6.7 mmol/L) FBG

GLUCEMIA (mmol/L)

10.0

Mejor control posterior a la cena

7.5

P=0.0012

5.0
D Post D C Post C

Glargina NPH
Ce Post Ce Cama 3 a.m.

Mejor glucemia nocturna

Momento del da
Yki-Jrvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:11301136

Yki-Jrvinen H et al, Diabetes Care, Dec 2000

Beneficios de Glargina vs NPH en DMTipo 2

Eficaz control glucmico al compararse con insulina NPH
Eficaz control glucmico cuando se utiliza con HO o insulina prandial Superior control glucmico vespertino cuando se utiliza con HO vs insulina NPH

Menor riesgo de hipoglucemia

Menor incidencia de hipoglucemia vs NPH, en combinacin con HO o insulina prandial

Yki-Jrvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:11301136; Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631636 Matthews DR et al. Hypoglycaemia: From Research to Practice Assisi 2001. Abstract 35

Insulina Glargina en Diabetes Tipo 2

HbA1c = 8.5% cifra basal Mejora similar en HbA1c ( 0.4 to 0.6%) con menor hipoglucemia nocturna y menor ganancia de peso en el grupo de Insulina Glargina
Nocturna NPH
* P<0.01; P <0.02

Ganancia Peso 3.1 lb 0.9 lb*

Hipoglucemia 40% 31%

Glargina

Rosenstock, et al. Diabetes 48(Suppl 1):A100, 1999

Insulina Glargina
Seguridad vs NPH eventos adversos

Sin diferencias en frecuencia de presentacin (excluyendo hipoglucemia) Reacciones locales

Insulina Glargina Insulina NPH 6.9% 5.43% 2.3% 0.35

Dolor local
Insulina Glargina Insulina NPH

Retinopata sin diferencias

Insulina Glargina
Seguridad vs NPH eventos adversos

Ac Anti insulina no hay diferencias Alteraciones en pruebas de laboratorio, signos viatales o ECG sin diferencias Ganancia de Peso en DM 1:
Insulina Glargina Insulina NPH + 0.3 kg + 0.5 kg

Insulina Glargina
Un Nuevo anlogo de Insulina de accin prolongada

Indicaciones:
Tratamiento de la DM 1 Tratamiento de estados insulino requirientes de la DM 2 Insulinizacin temprana y esquemas mixtos.

Insulina Glargina
Anlogo recombinante de la insulina humana1 Insulina basal (de accin prolongada)1 Perfil concentracin / tiempo desprovisto de picos relativamente constante durante 24 horas1,2 Administracin SC una vez al da1 Para pacientes adultos y peditricos ( 6 aos) con diabetes tipo 12 y adultos con diabetes tipo 2 SC, subcutneo. Lantus (insulina glargina) EMEA Resumen denocturna1del producto. 2002. 1. Menos hipoglucemia las caractersticas 2002. 2. Lantus recibi la aprobacin europea para uso en nios. Dosificacin ms flexible1

Rx

GUIAS DE MANEJO PRACTICO

Iniciando la Insulina Basal

Continuar agentes orales misma dosis (dis. eventualmente) Aada una dosis nocturna de insulina (cerca de 10 U)
NPH (al acostarse) 70/30 (con la cena) Glargina (al acostarse, pudiera ser por la maana)

Ajuste la dossis con la glucosa de ayuno AMG Incremente la dosis de insulina semanalmente por necesidad
Incremente 4 U si glucosa ayuno >140 mg/dL Incremente 2 U si glucosa ayuno = 120 ~ 140 mg/dL

Objetivo de Tratamiento (Glucosa <120 mg/dL)

Insulin detemir

Insulin detemir
C14 fatty acid chain (Myristic acid)
Thr Pro Lys Lys Thr Phe Tyr Phe Gly Arg Glu Gly Cys

B29

A21

Asn

Cys Tyr Asn

Val Leu Tyr Glu Leu Leu Ala Gln Glu Tyr Val Leu His Ser Gly Leu Cys

A1

Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu

B1

Phe

Val

Asn

Gln

His

Insulin detemir duration of action

5.0 4.0 GIR (mg/kg/min)

3.0

2.0

1.0

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time since insulin injection (hours) NPH, 0.3 IU/kg ID dose (U/kg) 0.1 0.2 0.4

Conclusion: At a therapeutically relevant dose of 0.4 U/kg the duration of action of detemir is 20 hours
Adapted from T.Pieber et al. Oral presentation ADA 2002

Insulinas inhaladas.

Por dcadas se ha intentado la administracin de insulina por esta va. Hasta aos recientes que se dispone de diversos mtodos mas eficientes para suministrar insulina regular hay mayor avance. Se sabe que el pulmn absorbe aceptablemente a la insulina. Por esta va la insulina alcanza concetraciones muy rpidamente, similar a los anlogos de accin corta, aunque mayor duracin y con un efecto menos predecible.

Insulinas inhaladas:

Por lo que su principal utilidad es el control del postprandio, sin la necesidad de va sc. Hasta el momento hay muchos estudios en pacientes con Dm 1 y 2 en fase III, comparndose contra insulina regular. Los resultados en general prueban que es por lo menos tan eficaz para alcanzar el control que la insulina regular. Es claro que faltan estudios mas grandes, para evaluar la seguridad. Exubera, Air, Aers.

Insulinas inhaladas:

Las ventajas vs. Insulina regular: Alcanza picos tiles dos veces mas rpido. Optimiza el postprandio. Menor ganancia de peso. Elimina la necesidad de inyecciones preprandiales. Permite mejor apego, es mas flexible. Se puede combinar con otros tratamientos basales.

Insulinas inhaladas:

Desventajas: Requiere mucha mayor dosis de insulina . Mayor costo. Menos predecible su absorcin. Equivalencia: No esta bien establecida. Seguridad a largo plazo, no bien definida.

Disociacin de la insulina
Insulina humana regular
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M pico de accin 2-4 hr

formulacin

membrana capilar

Insulina lispro
10-3 M 10-3 M 10-3 M pico de accin 30-60 min

formulacintransitorio

Concentracin plasmtica insulina(ng/ml)

Farmacocintica de insulina lispro e insulina humana regular.

5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Insulina Lispro (10 UI) Insulina Regular (10 UI)

(n = 10)

Tiempo ( h )

** Administracin subcutnea en voluntarios sanos Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.

Glucodinmica de insulina lispro e insulina humana regular Insulina lispro (10 UI)
Tasa de infusin de glucosa (mg/min)
600 500 400 300 200 100 0

Insulina regular (10 UI)

(n = 10)

1 12

10

11

Tiempo

(h)

** Administracin subcutnea en voluntarios sanos Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.

Concentracin plasmtica insulina(ng/ml)

Farmacocintica de insulina lispro a diferentes dosis

8 5 7 5 6 5 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Insulina Lispro Insulina Lispro Insulina Lispro Insulina Lispro

0.4 UI/kg 0.2 UI/kg 0.1 UI/kg 0.05 UI/kg

(n = 10)

Tiempo ( h )

acin en la duracin de accin a diferentes dosis vari mnimamente

Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.

Concentracin plasmtica insulina(ng/ml)

Farmacocintica de Humulin R a diferentes dosis

7 5 6 5 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Insulina Regular 0.4 UI/kg Insulina Regular0.2 UI/kg Insulina Regular0.1 UI/kg Insulina Regular0.05 UI/kg

(n = 10)

Tiempo ( h )

te gran variacin en la duracin de accin a diferentes dosis

Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.

Insulina Glulisina
A-c a h in
Cadena A
G Ile V l G G C s C s T r S r Ile C s S r L u T r G L u G A n T r C s A n ly a lu ln y y h e y e e y ln e lu s y y s

S
3

S S
2 9

P e V l L s G H L uC s G S r H L u V l G A e T r L u V l C s G G r G h P e T r T r Po G T r h a y ln is e y ly e is e a lu laL u y e a y ly luAg lyP e h y h r lu h

B-c a h in
Cadena B La Insulina glulisina difiere de la insulina humana en que el aminocido asparagina de la posicin B3 es reemplazado por lisina y la lisina en la posicin B29 es reemplazado por cido glutmico. Esto reduce la formacin de hexmeros y dmeros, y favorece la formacin de monmeros. Esta formacin de monmeros facilitada es la responsable de la ms rpida absorcin de la insulina glulisina.

Eficacia Primaria Cambios en Hb A1c basal-final

Insulina glulisina mejor
0.00 (0.09; 0.10)* p=0.93 **

Insulina lispro mejor

Noinferioridad

ITT
0.01 (0.09; 0.11)* p=0.86 **

PP

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.1

0.2

0.3

0.4

Diferencia entre tratamientos, expresada como cambio en HbA1c (%) Basal-Final (insulina glulisina insulina lispro) *Media ajustada (95% CI) ** Valor de p., para pruebas de superioridad

Reduccin de los picos postprandiales con Humalog en DM2

Humalog 275 250 225 200 175 150 125 100
antes del alimento 1 hora postprandial 2 horas postprandial

Humana regular

16.6%

Anderson James H. Arch Intern Med. 157:1249-1255, 1997

Reduccin de los picos postprandiales con Humalog en DM1

Humalog 250 225 200 175 150 125 100
antes del alimento 1 hora postprandial 2 horas postprandial

Humana regular

17.6%

Pfutzner A. Exp Clin Endocrin & Diab 104:25-30, 1996

Insulina Lispro: Meta-anlisis de episodios de hipoglucemia grave en DM 1

140
Nmero de episodios de hipoglucemia grave

30% reduccin

120 100 80 60 40 20 0

*p=0.024

Insulina Lispro

Insulina Regular

Brunelle, et al. Diabetes Care. 1998;21(10):1726-31.

Recomendacin del tiempo de aplicacin

Humana regular Ventana de aplicacin -45 min -30 min -15 min A n t e s

Humalog Ventana de aplicacin

Alimento

+15 min Despus *

* si es necesario

Injection window data from Drug Facts and Comparisons, Oct. 1997

Transferencia desde insulina humana de accin intermedia

Calcular dosis total diaria

Peso dividido entre dos 0.5 a 0.7 UI/kg

Dividir la dosis total al da en:

Dos terceras partes, aplicar por las maanas Una tercera parte, aplicar por las noches

Dividir cada una de estas cantidades en:

70 a 75 % administrado como insulina intermedia 30 a 25% administrado como Humalog Inyectarse 15 minutos ANTES de los alimentos

Tratamiento de pacientes con DM2 con dos aplicaciones de Humalog y Humulin N

Humulin N Humalog Glucemia

10

11

12

1 13 4

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

Tiempo (horas)

Ventajas de anlogos de accin corta vs. Insulina regular.

Lispro, Aspart, Glulisina. Poseen un efecto mas fisiolgico. Mejoran el control glucmico en Dm 1. Absorcin por va sc. Es mas predecible. Reducen la hiperglucemia postprandial. El riesgo de hipoglucemia postprandial, nocturno y en ejercicio es menor. Permiten mas flexibilidad por su aplicacin casi inmediata con alimentos.

Ventajas de Anlogos de accin corta vs. Insulina Regular.

Alcanzan dos veces mas rpido, niveles pico, que la insulina regular, la vida media es en promedio 2-4 hrs menor. En el DM2 son parte central del manejo de las excursiones postprandiales y optimizan el control en pacientes que no alcanzan metas razonables.

Desventajas:

Se desconoce el riesgo de teratogenicidad a largo plazo. Tienen un costo mayor. Requieren por lo menos dos dosis al da. En caso de falla en bombas de infusin, existe mayor riesgo de cetoacidosis. Aunque hasta el momento su perfil de seguridad es alto, falta la prueba del tiempo.