La importancia de estar bien ubicado y tener las conexiones correctas.

Pasko Rakie. Escuela de medicina Universidad de Yale Grandes Temas de la medicina en el siglo XXI Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York Vol 882

''Que es aquello tan especial que tiene el cerebro y que lo hace diferente a todos los otros rganos?...

... Yo dira que es una estructura en la que la posicin de sus conexiones con otras clulas cerebrales juega un rol absolutamente critico en la ddeterminacin de sus funciones.''
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PUNTOS DE PARTIDA I
No son suficientes las estructuras clsicamente ligadas al miedo y el estrs (amigdala, locus coeruleus, hipotlamo ) para explicar la psicobiologa de la ansiedad. La participacin del hipocampo ( sistema septohipocampico ) en la ansiedad normal y patolgica es fundamental.

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PUNTOS DE PARTIDA II

El hipocampo participa en otros procesos (memoria, anlisis espacial) adems de la ansiedad

La ansiedad, y especialmente los trastornos de ansiedad, dependen de otras estructuras, adems del hipocampo (cotezas orbitofrontal ,parietal posterior)
Una farmacoterapia racional debe tener en cuenta la compleja psicobiologa de los trastornos ansiosos

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PUNTOS DE PARTIDA III

Los trastornos ansiosos tienen una fisiopatologa compleja que incluye disfunciones en las redes neuronales que sustentan, por lo menos, las siguientes funciones:
Emocin Motivacin Memoria Percepcin del espacio exterior Funciones ejecutivas Anlisis prospectivo de la conducta Abstracciones cognitivas y lenguaje Integracin (de la conciencia, la identidad y la memoria) Motoras

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RED DEL MIEDO

Interconexin de distintas estructuras que desempean un papel fundamental en la patognesis de los Trastornos de Ansiedad.

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ANSIEDAD

Conflicto:
Necesidad de enfrentar y superar situaciones peligrosas o amenazantes. Anlisis de seales difusas. Imposibilidad de control. Incertidumbre. Impredictibilidad.
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ANSIEDAD
Efectos no condicionados.
Activacin a largo plazo.

Respuestas comportamentales muy variadas.

Componentes cognitivos predominantes (anticipacin, preocupacin).

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PROCESAMIENTO DEL PELIGRO, CONDUCTA Y SUSTRATO NEURAL ( GRAY 1997 MODIFICADO )

Nivel de Procesamiento Comportamiento Sustrato neural

Peligro cierto inmediato

Lucha, Huida, Freezing

S.G. Periacueductal Hipotlamo medial Amgdala Hipotlamo medial Amgdala

Peligro cierto mediato

Escape directo

Peligro potencial (sin conflicto)

Peligro potencial (con conflicto)

Evitacin activa
Evaluacin del riesgo Inhibicin conductual

Amgdala Conexiones corticales

Septum/hipocampo/C.pap ez Amgdala extendida N.L. estra terminal N.Accumbens (corona) Corteza prefrontal

Ansiedad
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EFERENCIAS DE LA AMGDALA .DAVIES (MODIFICADO)

Hipotlamo lateral N.Motor dorsal del vago N.ambiguo N.parabronquial Activacin simptica Activacin parasimptica Cambios respiratorios Activacin DA, NA y colinrgica Aumento reflejos Cambios conductales Taquicardia. HTA, palidez, rpg, etc. Miccin, defecacin, lceras, bradicardia Esfuerzo respiratorio, hiperventilacin Activacin conductal y EEG, hipervigilancia Aumento alerta Freezing, conflictos, respuestas emocionales, interaccin social Expresiones faciales de miedo Liberacin de corticoides Respuesta al estrs

Amgdala

Area tegmental vental Locus ceruleus N.Tegmental dorsolateral N. Reticular pontino caudal Sustancia gris central

Trigmino N.Motor del facial N. Paraventicular del hipotlamo

Boca abierta Temblor mandibular Liberacin de ACTH AC 2010

Amgdala

Regiones cotricales Corteza orbitofrontal

Habilita al individuo a indicar conductas adaptativas basada en la naturaleza de la amenaza
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COMPLEJO NUCLEAR AMIGDALINO

Parte del sist. limbico mas relacionado con la coordinacin entre las distintas reas encargadas de la expresin y experiencia emocional.

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QUE ES LO QUE SUCEDE EN LA ANSIEDAD?

Hay un procesamiento patolgico de datos sensoriales y la respuesta inadecuada de los rganos Diana.

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LA RESPUESTA INADECUADA DE LA AMIGDALA

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Una farmacoterapia racional debe tener en cuenta la compleja psicobiolgica de los Trastornos de Ansiedad.

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ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS

Antes de la aparicin de las benzodiacepinas alrededor de 1960 se utilizaron, para el tratamiento del insomnio y la ansiedad, drogas como los bromuros, el paraldehdo, el hidrato de cloral y los barbitricos. Pero a partir de la introduccin de las benzodiacepinas, el uso de los antiguos compuestos fue disminuyendo.
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BENZODIACEPINAS
Las benzodiazepinas son un grupo de drogas estrechamente relacionadas entre si y que reciben esta denominacin porque estn compuestas por un anillo de benceno unido a un anillo diazepnico. La primera que se sintetiz fue el clordiazepxido. Casi todas las benzodiazepinas tienen perfiles farmacolgicos similares y dependiendo de la dosis (a medida que esta aumenta) sern ansiolticas, sedantes o hipnticas; son tambin relajantes musculares y anticonvulsivantes.
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BENZODIACEPINAS

Ejercen su efecto ansioltico aumentando la actividad del receptor TIPO A del GABA (Acido Gama Amino Butrico) principales NT inhibitorio del SNC.

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Complejo GABA BDZ

5 sub-unidades dispuestas alrededor del canal cloro central

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 Accin Antiepilptica tallo cerebral neuronas corticales Relajacin Muscular medula espinal Efecto Hipntico formacin reticular

Efectos Adversos amnesia-hipocampo ataxia cerebelo

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FARMACOCINTICA

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VA ORAL (VO):
Las benzodiacepinas son molculas muy liposolubles, que atraviesan con facilidad las membranas biolgicas, y por lo tanto tienen una buena absorcin por VO cuando se las administra con el estomago vaco (la presencia de alimentos retarda pero no disminuye la absorcin).
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VA SUBLINGUAL (VS): Algunas benzodiacepinas (en nuestro pas el Lorazepam y el Alprazolam) se encuentran disponibles en comprimidos para administracin SL.

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VA INTRAMUSCULAR (IM):
En general las benzodiacepinas no tienen mejor biodisponibilidad cuando se las administra por va IM (en zona gltea) que por VO, excepto el Lorazepam y el Midazolam. Por este motivo, para la emergencia psiquiatra se utiliza el Lorazepam por va IM (el Midazolam tiene T muy corta). Estas benzodiacepinas, y quizs tambin el Diazepam, pueden tener buena disponibilidad cuando la inyeccin se realiza en msculos mas irrigados, como el deltoides.
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VA INTRAVENOSA (IV):
Esta va se utiliza para la sedacin prequirrgica y para el tratamiento de las convulsiones, y en psiquiatra solo en situaciones de extrema urgencia

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DISTRIBUCIN
Las benzodiacepinas tienen una alta unin a protenas plasmticas (85 a 100%), lo cual dificulta su extraccin por dilisis o diuresis forzada en la intoxicacin. En general atraviesan rpidamente la BHE, y alcanzan en el LCR una concentracin mayor que en el plasma. Debido a su alta liposolubilidad se acumulan en tejido adiposo, pasan a la leche materna y atraviesan la placenta (en el feto la unin a protenas es menor que en la madre, por lo cual hay mayor concentracin de droga libre). Su volumen de distribucin es alto.
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METABOLISMO
GRUPO
Ceto BZ

DROGA
Diazepam Clordiazepxido Clorazetato dipotsico Flurazepam

VIA PRINCIPAL

METABOLITOS

T1/2

Oxidacin

Activos

Larga (>30 hs)

Nitro BZ

Nitrazepam Flunitrazepam Clonazepam Reduccin Activos Intermedia (15-30 hs)

Hidroxi BZ

Lorazepam

Oxazepam
Bromazepam Triazolo BZ Triazolam Alprazolam

Conjugacin

Inactivos

Corta
(8-15 hs)

Ultracorta Oxidacin Activos (4-8 hs)

Imidazolo BZ

Midazolam

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EXCRECIN Se realiza principalmente por va renal.

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COMIENZO DE ACCIN DE LAS BENZODIACEPINAS

Valores aproximados: rapido:0,5-1 hs Lento: >3 hs Intermedio: 1-3 hs VO: Va oral

Droga
Alprazolam Clordiazepxido Clonazepam Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolam Prazepam Oxazepam Triazolam

Comienzo accin (VO)

AC 2010 Intermedio Intermedio Intermedio Rpido Intermedio Rpido Intermedio Rpido Intermedio Intermedio Intermedio Lento Lento Rpido - Intermedio

DOSIS EQUIVALENTES DE LAS BENZODIACEPINAS

Droga
Alprazolam Bromazepam Clobazan Clonazepam Clorazetato Clordiazepxido Diazepam Estazolam Flurazepam Ketazolam Loprazolam Lormetazepam Nitrazepam Oxazepam Prazepam

Dosis equivalente (mg)

0,5 3 10 0,25 7,5 10 10 1a2 15 7,5 0,5 a 1 1 0,5 a 1 2,5 a 5 15 10
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EFECTOS ADVERSOS
1. Sedacin excesiva y alteracin del rendimiento. 2. Alteraciones de la memoria. 3. Reacciones paradojales. 4. Relajacin muscular. 5. Depresin respiratoria. 6. Depresin. 7. Otros.
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CONTRAINDICACIONES
1. Absolutas: miastenia gravis, apnea del sueo e hipersensibilidad. 2. Relativas: enfermedad pulmonar obstructiva crnica, antecedentes de adiccin a drogas, enfermedad heptica.

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FORMA DE USO
Haber realizado un diagnostico que avale la indicacin de estas drogas. Utilizar, si esta indicado, las terapias no farmacolgicas adecuadas. Tener presentes las contraindicaciones y las interacciones. Advertir al paciente sobre la posible sedacin inicial y el riesgo de conducir vehculos o manejar maquinaria peligrosa. Ingerirlas con el estomago vaco Monitorear el abuso Luego de transcurrido el tiempo inicialmente planteado, intentar retirar muy lentamente la droga para determinar AC si es necesario continuar. 2010

Con respecto a su uso como hipntico, se pueden hacer las siguientes consideraciones: todas las benzodiacepinas pueden tener efecto hipntico si se las utiliza en las dosis adecuadas, pero algunas de ellas se comercializan solo como hipnticos (Midazolam, Loprazolam, Flunitrazepam, Flurazepam y Estazolam); para ellas la nica presentacin es en dosis hipnticas, y se utilizan en una posologa que variar, de acuerdo al paciente, desde comprimido hasta 2 comprimidos por noche. Para el resto de las benzodiacepinas ser necesario utilizar una benzodiacepina como hipntico, la eleccin de la droga se har en base al tipo de insomnio, y en base a la potencia y a la T de la benzodiacepina, ya que en el caso de ser utilizadas como hipnticos de manera repetida, las benzodiacepinas presentaran ventajas y desventajas en cuanto a su T.
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SITUACIONES ESPECIALES
Embarazo y lactancia Ancianos Nios Enfermedad Heptica Enfermedad Renal

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TOLERANCIA DEPENDENCIA FSICA Y SX DE DISCONTINUACIN

No todos los pacientes desarrollan tolerancia. Si hay tolerancia peligro que el paciente aumente la dosis por su cuenta. Que sucede con la discontinuidad en forma brusca?.
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A) Recurrencia de Sx originales son lentos en relacin a la eliminacin de la droga. No disminuye con el tiempo para revertirlos reiniciar tratamiento

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B) Rebote: reaparicin de Sx originales con mayor intensidad. Se presentan rpidamente luego de la discontinuacin. 2 tipos de rebote: I) insomnio de rebote II) rebote nterdosis (forma XR) - cambio de ansioltico (al Clonazepam)
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ABSTINENCIA
A diferencia de la Recurrencia y El Rebote, el Sndrome de Abstinencia consiste en:

Insomnio Ansiedad Irritabilidad Nauseas Cefaleas Alt. Cualitativas sensopercepcin (Sx cenestsicos, pticos, acsticos olfatorios) S. Confucional Despersonalizacin Psicosis Paranoide Convulsiones
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El momento de aparicin esta en relacin con el tipo de BZD. Ej. En el BZD T corto 1 a 2 das y hasta 10 das con BZD T largo. Desaparece a lo largo de 1 a 3 semanas.

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CMO SE RETIRA UNA BZD?

Se retira 25% de dosis (4ta semana toda la medicacin) se puede estirar el plazo a 6 u 8 semanas.

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SE PUEDE CAMBIAR ALPRAZOLAM POR CLONAZEPAM?

Dosis Clonazepam (0,25mg) es la mitad que la de Alprazolam (0,50), comprimido de 0,5 de Clonazepam 2 veces al da (mientras este se acumula (1 semana), el paciente puede seguir tomando Alprazolam en las dosis establecidas, hasta evaluar el cuadro clnico y suprimir Alprazolam. Si los cambios no funcionan se indica reemplazar por Diazepam otra alternativa Propanolol.

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Intoxicacin aguda peligroso en combinacin con Etanol. Flumazenil IV (LAN EXAT)

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CICLOPIRROLONAS
ZOPICLONA La zopiclona se une al receptor para benzodiacepinas sin discriminar entre subtipos del mismo. En los animales de laboratorio se observo efecto sedante, hipntico, ansioltico, anticonvulsivante y relajante muscular, pero en el hombre su uso se centra en sus propiedades hipnticas.
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IMIDAZOBENZOPIRIDINAS
ZOLPIDEM El zolpidem se une selectivamente a los receptores del tipo BZ1, poseyendo baja afinidad por los otros tipos de receptores benzodiacepinicos. Tiene propiedades hipnticas, estando desprovisto de efecto ansioltico, relajante muscular y anticonvulsivante.
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PIRAZOLOPIRIMIDINAS
ZALEPLON (MECANISMOS DE ACCIN) Parece ser similar al del Zolpidem, ya que interacta con los receptores BZ1 generando un efecto hipntico. En comparacin con las benzodiacepinas tampoco tiene efecto ansioltico, relajante muscular ni anticonvulsivante.
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Nunca se ha establecido satisfactoriamente en los trastornos psiquitricos. Han sido propuestos varios: Un efecto central especifico sobre los receptores . Un efecto central especifico sobre otros recetores. Un efecto central inespecfico debido al efecto estabilizador de membrana. Un efecto perifrico mediado por receptores . Este efecto induce cambios en la actividad autonmica, lo cual, a travs de mecanismos de retroalimentacin humoral o a travs de aferentes neuronales, afecta la actividad de las neuronas del locus coeruleus y, a partir de all, puede influir sobre el estado emocional y conductual. El bloqueo perifrico podra llegar a ser el principal mecanismo involucrado en el efecto ansioltico AC 2010 de los bloqueantes.

BETABLOQUEANTES MECANISMOS DE ACCIN

AGONISTAS 2 CLONIDINA
MECANISMO DE ACCIN:
Es un agonista de los receptores 2 centrales, tanto pre como postsinpticos (a dosis altas). Dado que estos sitios de unin funcionan bsicamente como autoreceptores que generan una retroalimentacin negativa, el efecto fundamental de la Clonidina es la disminucin de la actividad de las neuronas noradrenrgicas centrales. Tambin disminuye la liberacin de 5-HT. Hay evidencia creciente de que existe una heterogeneidad de receptores 2, y que los subtipos tienen distinta distribucin en el cerebro.
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ANTIALRGICOS

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MELATONINA

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