Tabel 5-1. Pengaruh pH terhadap konsentrasi relatif Asam Salisilat.

OBAT SUASANA LAMBUNG (PH 1,2) PLASMA (ph 7.4)

RCOOH RCOOKonsentrasi obat total

1.000 0.0158 1.0158

1 25100 25101

..alasan, asam-asam lemah (seperti asam salisilat) akan banyak diabsorpsi dari lambung (pH 1,2), dimana basa lemah (seperti kuinidin) akan diabsorpsi sedikit dari lambung. Faktor lain yang dapat mempengaruhi konsentrasi obat pada kedua sisi membran adalah kemampuan partikel obat pada komponen jaringan yang dapat mencegah obat kembali lagi dari membran sel.

Sebagai contoh, suatu obat dapat terikat pada plasma atau jaringan protein. Ikatan obat-protein ini telah ditunjukkan oleh dicumarol, beberapa sulfonamida dan obat lainnya. Namun beberapa obat seperti chlordane, insektisida larut lemak, dapat larut dalam jaringan adiposa (lemak). Obat seperti tetrasiklin dapat membentuk kompleks dengan Calsium pada tulang dan gigi.

Akhirnya, sebuah obat dapat terakumulasi pada jaringan untuk didistribusikan secara spesifik atau proses transport aktif. Proses tersebut telah ditunjukkan oleh iodida dalam jaringan tiroid, potasium pada cairan intestinal, dan pada cholamin dalam sisis penyimpanan adenergik.

Media Pembawa Transport

Secara teoritis, obat-obat lipofilik dapat menembus sel atau melaluinya. Jika suatu obat memiliki Bobot Molekul rendah dan lipofilik, membran lemak tidak dapat menjadi sarana untuk proses difusi obat dan absorpsi.

Di dalam usus, molekul yang lebih kecil dari 500 MW dapat diabsorpsi oleh sistem absorpsi paraselular. Sejumlah media pembawa spesifik sistem transport berada di dalam tubuh, terutama di dalam usus untuk absorbsi ion dan pengambilan nutrisi oleh tubuh.

Transport Aktif
Adalah proses transportasi obat dengan bantuan pembawa, dimana proses ini sangat penting pada proses absorpsi di gastrointestinal dan sekresi ginjal dari beberapa obat dan metabolisme.

Beberapa obat yang tidak larut dalam lemak yang menyerupai metabolit fisiologis alami (seperti 5-fluorourasil) dapat diabsorpsi dari saluran pencernaan melalui proses ini. Karakteristik transport aktif adalah transportasi obat yang melawan suatu gradien konsentrasi, dari konsentrasi obat yang rendah menuju konsentrasi yang tinggi. Oleh karena itu, sistem ini memerlukan suatu asupan energi.

Selanjutnya transport aktif ini merupakan proses yang spesifik untuk menghasilkan suatu pembawa yang berikatan dengan obat untuk membentuk kompleks obat pembawa yang membawa obat dari satu sisi membran menembus sisi lainnya, untuk kemudian terdisosiasi (gambar 5-5).

Molekul pembawa memiliki selektifitas yang tinggi terhadap molekul obat. Jika struktur obat menyerupai substrat alami yang ditransportasi secara aktif, maka akan mengalami transportasi dengan mekanisme pembawa yang sama. Obatobat dengan struktur yang sama, dapat berkompetisi pada sisi adsorpsi pada pembawa.

Obat-obat dengan struktur yang sama, dapat berkompetisi pada sisi adsorpsi suatu pembawa. Karena hanya satu bagian dari pembawa yang tersedia, seluruh sisi ikatan pada pembawa dapat menjadi jenuh jika konsentrasi obat sangat tinggi. Suatu perbandingan antara nilai absorpsi dan konsentrasi obat pada saat diabsorpsi dapat ditunjukkan pada gambar 5-6.

Difusi Terfasilitasi
Adalah suatu media pembawa pada sistem transpor yang berbeda dari transpor aktif. Perpindahan obat berhubungan dengan suatu gradien konsentrasi (dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah).Oleh karena itu, sistem ini tidak memerlukan energi.

Akan tetapi sistem dapat menjadi jenuh dan selektif terhadap struktur obat serta menunjukkan kompetisi kinetik untuk obat obat dengan struktur yang sama. Dalam penyerapan obat, difusi terfasilitasi memegang peranan yang sangat kecil.

Transportasi Media Pembawa Intestinal

Media pembawa atau Transporter berada dalam bulu bulu intestinal dan membran basolateral untuk penyerapan ion-ion spesifik dan nutrisi penting bagi tubuh (Tsuji and Tamal, 1996). Obat obat yang diserap oleh sistem ini harus mempunyai struktur yang sama dengan substrat alami.

Contoh transporter :
Protein transmembran (P-glycoprotein (p-gp). Fungsinya untuk mengurangi permeabilitas sel epitel intestinal dari lumen menuju darah pada berbagai obat-obat lipofilik atau sitotoksik. Intestin (Tsuji dan Tamal, 1996). -> Cephaosporins ,yang diberikan secara oral lalu diserap melalui transporter asam amino. -> Cefazolin , yaitu suatu sefalosporin yang hanya untuk pemberian secara parenteral. Tidak tersedia dalam bentuk oral karena tidak dapat diserap hingga suatu derajat yang signifikan melalui mekanisme ini.

Gambar 5-6
Perbandingan jumlah absorpsi obat dari suatu obat yang diabsorpsi secara difusi pasif (garis A) dan suatu obat yang diabsorpsi dengan sistem media pembawa (garis B).

Nilai absorpsi kuat

A B

Konsentrasi obat

TABEL 5.2. Transporter intestinal dan contoh-contoh obat yang ditranspor.

Transporter
Transporter Asam Amino
-Gabapentin

Contoh
- Metildopa - L-dopa - D-sikloserin - Baclofen

Transporter Oligopeptida

Sefadroksil Sefiksim Sefaleksin Lisinopril

-Sefadrin - Seftibuten - Kaptofil -Inhibitor trombin

Transporter fosfat

- Fostomisin -Foscarnet - S3744

Transporter Asam Empedu

Transporter glukosa Eflux P-glikoprotein

- P-nitrofenil--o-glukopiranisid - Etoposide - Sikolosforin A -Virblastin - Asam salisilat - Pravastatin - Asam benzoat

Transporter asam monokarboksil

1. Transport Vesikular.
Adalah sebuah proses penelanan partikel atau proses penghilangan material oleh sel. Contoh (berdasarkan jenis material) :
Pinocytosis Adalah proses penghilangan partikel yang kecil atau fluida. Phagocytosis Adalah proses penghilangan partikel yang lebih besar atau makromolekul, umumnya dilakukan oleh makrofag.

Selama Pinositosis atau Fagositosis, membran sel mengalir kembali mengelilingi material dan selanjutnya menghilangkan material bersangkutan.

Endositosis dan Eksositosis adalah proses perpindahan makromolekul ke dalam maupun ke kuar sel.

Kemudian, membran sel mengandung bentuk-bentuk material seperti vesikel atau vakuola diluar inti sel. Transpor Vesikular (Exocytosis) adalah proses pengusulan untuk absorpsi oral dari vaksin polio Sabin dan beberapa macam protein besar.

Hal. 108 (lanjutan)

Contoh dari proses exocytosis adalah : Transportasi protein, misalnya insulin. Proses yang terjadi : Insulin bergerak dari sel penghasilnya yaitu di pankreas menuju ruang ekstraselular, untuk kemudian dikeluarkan dari dalam sel melewati membran plasma.

2. Pori-pori Transpor.
Selama terdapat pori-pori sel, maka semua ukuran molekul baik molekul yang berukuran kecil sekalipun (cth : urea, air, gula), akan dapat melewati membran sel untuk mengalami transportasi. Salah satu tipe protein adalah protein transpor, yang dapat membentuk saluran terbuka dan melintasi membran lemak dari sel (gambar 5-1).

Hal.108 (lanjutan)

Saluran terbuka tersebut dapat dilewati molekulmolekul yang berkuran kecil, seperti molekul obat secara difusi yang lebih cepat daripada bagian lain.

3. Pembentukan Sepasang Ion.

Obat-obat yang bersifat elektrolit kuat, dapat terionisasi dengan cepat. Cth : Senyawa Nitrogen Kuartener (dengan rentang pKa tinggi dan kecilnya penyerapan membran).

Ketika obat yang telah mengalami ionisasi lalu berhubungan dengan muatan ion yang berlawanan,maka sepasang ion akan terbentuk (bermuatan netral). Kompleks ini lebih cepat berdifusi melewati membran. Cth : Propanolol Asam Oleat Kinin Heksilsalisilat (Nienbert, 1989)

RUTE ADMINISTRASI OBAT

Obat dapat diberikan secara parenteral, enteral, inhalasi, transdermal (perkutan), dan rute intranasal untuk aksi sistemik. Setiap rute pemberian obat memiliki keuntungan dan kerugiannya masingmasing. Beberapa karakteristik dari ruterute pemberian obat yang umum dapat dilihat pada Tabel 5.3.

Banyak obat-obat yang tidak dapat diabsorpsi secara oral karena ketidakstabilan di dalam saluran pencernaan atau keteruraiannya oleh enzim di dalam usus halus. Sebagai contoh, eritropoetin, dan hormon pertumbuhan manusia (somatropin), yang teradministrasi secara intramuskular, dan insulin yang dapat teradministrasi secara subkutan atau I.M.

Proses absorpsi obat setelah pemberian melalui injeksi subkutan, lebih lambat dibandingkan pemberian melalui injeksi i.v. Ketersediaan dan permulaan dari administrasi obat melalui rute parenteral, dapat dipengaruhi oleh aliran darah menuju tempat administrasi dan faktorfaktor penyakit.

Ketersediaan hayati dari produk-produk ini akan dibahas dalam Bagian 10. Produk-produk bioteknologi seringkali terlalu kurang stabil untuk dapat diabsorpsi secara oral. Berikut adalah Tabel 5.3 yaitu Tabel dari Rute-rute Umum dari Administrasi Obat.

RUTE
RUTE PARENTERAL Bolus Intravena (IV)

KETERSEDIAAN HAYATI
100% efek sistemik. Kecepatan absorpsi tergantung instantaneous.

KEUNTUNGAN

KERUGIAN

Diberikan bila efek yang diinginkan cepat.

Kemungkinan terjadi efek yang berlawan an. Kemungkinan anafilaksis.

Infus Intravena (inf.IV)

100% efek sistemik. Kecepatan absorpsi dikontrol pompa infus.

Tingkat plasma obat benar-benar terkontrol. Bisa dalam volume besar. Dapat digunakan bersama-sama dengan obat larut lemak rendah, atau peng-iritasi.

Butuh keahlian dalam pemasangan alat. Kerusakan jaringan pada tempat pemasangan injeksi, nekrosis, abses steril.

Injeksi Intramuskular (IM)

Daya absorpsi cepat. Daya absorpsi lambat dari larutan bukan cairan minyak.

Lebih mudah diinjeksikan daripada injeksi IV. Dapat diberikan dalam volume besar.

Bila digunakan dengan obat peng-iritasi, memberikan efek sakit. Perbedaan kecepatan absorpsi tergantung pada otot dan aliran darah.

Injeksi Subkutan (SC)

Daya

absorpsi cepat. Daya absorpsi lambat dari formulasi repositori

Secara umum, digunakan untuk injeksi insulin.

Kecepatan absorpsi tergantung pada aliran darah dan volume injeksi.

RUTE ENTERAL Bukal atau Sublingual (SL)

Cepat diabsorpsi dari obat larut lemak.

Tidak ada reaksi lintas pertama di hati

dapat tidak sengaja tertelan. Tidak untuk obat dengan dosis tinggi. Beberapa obat dapat menyebabkan absorspi erasi, tidak stabil di dalam saluran pencernaan, atau termetabolisme oleh hati menuju absorpsi sistemik. Absorpsi mungkin tidak sampai pada tempatnya. Suppositoria dapat berpindah posisi. Beberapa pasien merasa kurang nyaman dengan rute ini..

Oral (PO)

Daya absorpsi obat bervariasi. Pada umumnya, daya aborpsi lebih lambat dibandingkan dengan bolus IV atau injeksi IM.

Rute paling aman dan termudah bagi administrasi obat dengan lepas cepat dan lepas termodifikasi.

Rektal (PR)

Absorpsi bervariasi melalui pemberian suppositoria. Kemampuan absorpsinya lebih dapat dipercaya mewat pemberian enema (larutan)

Sangat berguna bila pasien mengalami kesulitan menelan secara medis. Digunakan untuk efek lokal dan sistemik.

RUTE-RUTE LAIN Transdermal

Absorpsi lambat dan kecepatan absorpsinya bervariasi. Absorpsi meningkat dengan pemakaian tertutup.

Penggunaan rute transdermal dengan patch sangat mudah digunakan. Digunakan untuk obat larut lemak dengan dosis rendah.

Beberapa iritasi yang disebabkan patch. Kekuatan permeabilitas kulit tergantung pada kondisi, anatomi kulit, umur, dan jenis kelamin. Tipe krim atau berbasis minyak mempengaruhi pelepasan dan absorpsi obat.

Inhalasi

Cepat diabsorpsi. Dosis total yang diabsorpsi bervariasi.

Dapat digunakan untuk efek lokal dan sistemik.

Ukuran partikel dari obat dapat ditentukan letaknya di dalam saluran pernapasan. Dapat menstimulasi reflek batuk. Beberapa obat mungkin dapat ikut tertelan.