Dr.

Luis Miguel Zetina Toache Cancer Consultants GT

U.E.3 89.300 muertes

EE.UU.4 32.050 muertes

Asia5 36.344 muertes

Amrica del Sur y Amrica Central5 29.606 muertes

1. Nelen

V. Recent Results Cancer Res. 2007;175:1-8. 2. Sociedad Americana del Cncer [American Cancer Society]. Global Cancer Facts & Figures 2007. Atlanta: ACS 207 3. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Eur J Cancer. 2010;46(4):765-781. 4. Sociedad Americana del Cncer [American Cancer Society]. Cancer Facts & Figures 2010. Atlanta: ACS 2010 5. Agencia Internacional para la Investigacin sobre el Cncer [International Agency for Research on Cancer] Base de datos 2002 de GLOBOCAN. 6. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. 7. Sociedad Americana del Cncer [American Cancer Society]. Hechos y figuras sobre el cncer a nivel mundial - 2da edicin. .

8. Investigacin de mercado. Kantar Health

In id n ia d C n e d P o t t c e ca e a c r e r s a a
Ma nique r e B rba a dos s G deloupe ua e Urug y ua Puerto R o o ic French G a a h uy na T rinida a d d nd B ha a a m s H i a D om inica n G a a uy na C ta R a os a ica Arg en na a C e hile C uba a Venez uela a Pa g y ra ua Ja a a m ica S urina e m B zl ra il Pa na a m B elize e Hondura s E ua c dor r C olom a bia Nica g a ra ua Peru u G ua tem la aa Mex o ic B oliv a ia E S lv dor l a a r

0 0

00 0

00 0

00 0 0

DOLOR

Cancer de Prostata (CR) Pesimismo.....

Discapacidad

Hipercalcemia

Anemia

Compresin Medular

Fracturas

Carcinoma Prostata (CRPC)

Optimismo

By ANDREW POLLACK Published: June 27, 2011

http://www.nytimes.com/pages/health/index.html

Hormono Terapia 2da lnea

MDV 3100, Cabozitinib, Alpharadin, Xgeva

VOLUMEN Y ACTIVIDAD DEL TUMOR

Terapia local URLOGO/ ONCLOGO

Privacin de andrgeno

Terapias despus del LHRHa agonista, antiandrgenos, etc.

Quimioterapia

Despus de la quimioterapia

TX

Muerte ONCLOGO RADIOTERAPEUTA MDICO

Medico medoi

NO METASTSICO

ASINTOMTICO METASTSICO

SINTOMTICO

S S B

SENSIBLE A LAS HORMONAS

RESISTENTE A LA CASTRACIN

TIEMPO
NCCN Lineamientos para la prctica clnica en oncologa. Cncer de prstata V.2.2010. Scher HI, et al. J Clin Oncol. 2008;26(7):1148-1149.

10

Los beneficios de un enfoque multidisciplinario en el tx.del mHRPC

El enfoque multidisciplinario puede servir al cuidado del paciente
Identificacin de oportunidades para una terapia apropiada en los primeros estadios de la enfermedad metstasica. Asegurar la derivacin oportuna y exitosa Alineacin de expectativas mutuas y objetivos de tratamiento
Enfermera oncolgica

En pacientes con un alto riesgo de progreso de la enfermedada

El comienzo temprano de un tratamiento de quimioterapia [de primera lnea] en pacientes [con mHRPC] resulta en una mejora significativa de la sobrevida a diferencia de aquellos pacientes en los que se retrasa el inicio del tratamiento sistmico citotxico. - Asociacin Europea de

Onclogo mdico
PACIENTE

Terapeut a

Onclog o Radio

Urlogo
9/11
1. 2.

11 GLB.CAB.11.08.09

Sternberg CN, Krainer M, Oh WK, et al. BJU Int. 2007;99(1):22-27. 2. Gomella LG, Lin J, Hoffman-Censits J, et al. J Oncol Pract. 2010;6(6): e5-e10. 3. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. Eur Urol. 2011;59(4):572-583.

El cuidado multidisciplinario del cncer de prstata

puede mejorar el resultado de la enfermedad en el paciente

Los pacientes con cncer de prstata en Estadio III/IV bajo el cuidado de un programa multidisciplinario de cuidado del cncer de prstata experimentaron resultados de sobrevida mejores, en comparacin con los datos registrados por SEER en los Estados Unidos. ESTADIO IV (T4 NO ESTADIO III (T3 NO 1,00 1,00 MO) Registro = Registro = Registro = Registro = MO) Registro NCI Registro NCI Registro NCI
0,98

Registro NCI SEER = TJ U SEER = TJ U

0,95

SEER = TJ U SEER = TJ U

0,96 0,94 0,92

0,90 0,85 0,80

ed dadli babo P i r ad ve bos i r

0,90 0,88 0,86 0,84

NCI SEER (n=1489) Prueba estadstica df P Prueba de log-rango 11,4921 0,0007 Wilcoxon 10,4687 0,0012

ed dad babo ed dadllii babor P ii r ad ve bos i e r

0,75 0,70 0,65 0,60

1 1

NCI SEER (n=298) Prueba estadstica P Prueba de log-rango 29723 1 0,0847 Wilcoxon 2,593 1 0,1073

df

0,82 0,80 0,78

Tiempo Tiempo (meses) (meses)

0,55 0,50

Tiempo Tiempo (meses) (meses)

1. Gomella LG, Lin J, Hoffman-Censits J, et al. J Oncol Pract. 2010;6(6): e5 2. Valdagni R, Albers P, Bangma C, et al. Eur J Cancer. 2011;47(1):1-7. 9/11

12 GLB.CAB.11.08.09

CP Resistente a la castracion: Progresion tumoral a pesar de nivel de Androgenos de <50ng/dl

( Pueden responder a segundas o terceras lineas de hormonoterapia)

*CP Hormono-refractorio: Tumores que ya no responden a manipulacion hormonal *CP Androgeno-independente : Tumors no dependen del seales de los receptores androgenicos (RA) para crecimiento y sobrevida
* Considerados NO Adecuados actualmente

Definidos por estudios TAX 327 y SWOG 99-16

TAX 327 Trial (n = 1106) 87 93 36 SWOG 99-16 Trial (n = 770) 90 88 36

Sintomas Clinicos % Elevacion de Nivel del PSA Metastasis Oseas Dolor Importante Lesiones de Tejidos Blandos Pulmon e Higado Ganglios Linfaticos

22 18

19 24

Adaptado de Scher HI, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1148-1159.

SI, este paciente DEBERIA recibir QT

Diseminacion Ganglionar aun sin evidencia de metastasis a hueso o visceras Enfermedad Osea sintomatica aun sin afeccion ganglionar o visceral Metastasis Visceral con o sin metasis oseas o tejidos blandos

NO, este paciente NO DEBERIA recibir QT

Tumor Localmente progresivi sin enfermedad metastatica Elevacion de PSA sin enf. Metastatica (rising PSA-castrate)

Pts con tiempos de doblaje de PSA bajos y asintomaticos, con enf. osea solamente (TX: hormonal secundario, RT paliativa y bifosfonatos[1]
Ptes asintomaticos con tiempos de doblaje de PSA bjos podria solo wath and wait

Ptes sintomaticos con tiempos de doblaje rapidos debiera recibir QT basada en docetaxel
Entrar en Estudios clinicos debiera sugerirsele a los pacientes con tiempos de doblaje altos[2] Docetaxel es apropriado para patientes sintomaticos con metastasis viscerales
1. Calabro F, et al. Eur Urol. 2007;51:17-26. 2. Mendiratta P, et al. Ref Urol. 2007;9(suppl 1):S9-S19.

1. Draw lines from prognostic variable axes to points axis 2. Add prognostic points for each variable to determine total points 3. Determine survival probability by drawing line from total points axis to survival probability axes

Reprinted with permission from Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:6396-640

1985 Cncer de Prstata

Actividad mnima ~ 4,5% Sobrevida Mediana ~ 10 meses Quimioterapia en CPHR no prolonga la sobrevida

1996 -Mitoxantrona
Eisenberger, J Clin Oncol 1985

Mejora en el control del dolor Mejor respuesta paliativa Mayor duracin de la respuesta paliativa Similar diferencia en sobrevida ~ 12 m

Tannock et al., J Clin Oncol 1996 Kantoff et al., J Clin Oncol 1999

2004 Docetaxel TAX327

 Aumento de sobrevida (HR=0,76-0,80) Mejora en el score de dolor: 35% Mejora en la Calidad de Vida: 22% Tolerabilidad aceptable

Manejo de cancer de Prostata

CP Metastatico hormone-sensible CP Metastatico castration-resistente 1era linea CP Metastatico Castration-resistante 2da linea

19 meses >50%
LHRH analogos Antiandrogenos LHRH antagonistas DOCETAXEL TAXOTERE

Necesidad Medica NO OPCIONES

Beneficio SG vrs Mitoxantrone

Mecanismos de resistencia al taxano

o existe mecanismo nico de resistencia al docetaxel identificado en pacientes1-3

n las clulas no sensibles al taxano, los dos mecanismos ms comnmente asociados con la resistencia al taxano son1-3:
Sobreexpresin de los miembros de la familia del casete de transportadores ATP (p.ej. Pglicoprotena) Alteraciones de la tubulina: el objetivo celular de los taxanos

tros mecanismos de resistencia pueden estar relacionados con la reglamentacin disfuncional de sealamiento apopttico, como la sobreexpresin HER24

Repercusiones clnicas

23

1. 2. 3. 4.

Fojo AT, Menefee M. Semin Oncol. 2005;32(6 supl. 7):S3-S8. McGrogan BT, et al. Biochim Biophys Acta. 2008;1785(2):96-132 Jordan MA, Wilson L. Nat Rev Cancer 2004, 4:253-265. Modi S, et al. Cancer Invest 2005;23:483487.

Cabazitaxel (Jevtana): Nueva generacion de Taxanos

X
Y X Docetaxel -OH

Y
O -OCCH3

Cabazitaxel -OCH3 -OCH3

Ambos extraidos de hojas del tejo Europeo Taxus baccata

99th AACR annual meeting, San Diego, April 2008 (abstract #3227)

Cabazitaxel: Una avance mayor en el tratamiento de mHRPC

Seleccionado dentro 450 analogos de docetaxel por su habilidad de sobrepasar la resistencia a taxanos Cabazitaxel
TAN potente como docetaxel contra lineas celulares y modelos tumorales Activo in vitro e in vivo contra tumores resistentes a taxanos disponibles
Galsky MD et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:677-8 Mita AC et al. Clin Cancer Res. 2009;15(2):723-730. . Bridgewater, NJ: sanofi-aventis U.S. LLC; June 2010.

Cabazitaxel1

Cabazitaxel (Jevtana): seleccionado para sobre pasar la resistencia a taxanos

Algunos pacientes que no responde a Docetaxel ( resistencia adquirida o constitucional ). Este es por varios factores o mecanismos: afinidad a gen de multiresistencia (MDR) y/o bomba de eflujo de P-glycoprotein (PgP) alterationes de sobre expresion de tubulina, Bcl-2, Aurora-A Cabazitaxel: Pobre afinidad a bomba de eflujo PgP Mayor penetracion a barrera hemato encefalica comparado con docetaxel y paclitaxel Activo in vitro e in vivo contra tumores resistantes a Docetaxel

H R

Taxane

Docetaxel y paclitaxel tiene una fuerte afinidad a la bomba de eflujo PgP Si la bomba PgP esta overexpresada esta saca a la droga fuera de la celula tumoral

Mita AC et al, Clin Cancer Res. 2009, 15, 723-730

De Bono J et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

Estudio de fase III TROPIC: 146 Sitios en 26 pases

Estudio abierto, aleatorizado
los pacientes con mHRPC que progresaron durante o luego del tratamiento con un regimen de docetaxel JEVTANA 25 mg/m2 q 3 semanas + prednisona oral 10 mg a diario durante 10 ciclos n=378
Mitoxantrona 12 mg/m2 q 3 semanas + prednisona oral 10 mg a diario durante 10 ciclos n=377

CRITERIOS DE VALORACIN PRINCIPALES: OS CRITERIOS DE VALORACIN SECUNDARIOS: La respuesta del antgeno especfico de la prstata (PSA, prostate-specific antigen), el progreso del PSA, la sobrevida libre de progreso (PFS), la tasa de respuesta general, la respuesta al dolor, el progreso del dolor, y la seguridad general

ESTRATIFICACIN: ECOG PS: 0, 1, vs 2; enfermedad medible versus no medible CRITERIOS DE INCLUSIN: Los pacientes con la enfermedad medible deben haber mejorado a travs de RECIST; de otra manera deben haber experimentado nuevas lesiones o un progreso del PSA

JS, GLB.CAB.11.08.09 et al; 28 Oudard S, Ozguroglu M, 9/11 para los investigadores TROPIC. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.

PLAN ESTADSTICO: N=720 pacientes (n=360 en cada grupo), 10 ciclos mximos de duracin del tratamiento, 511 eventos para detectar un 25% reduccin en el ndice de riesgo, 90% potencia, de dos lados

Patient characteristics
Population with a very advanced disease
MP (n=377) CBZP (n=378)

Age Median (years) 75 (%) ECOG PS (%) 0, 1 2 PSA (ng/mL) Median Measurability of disease (%) Measurable disease Disease Site (%) Bone 67.0 19.0 91.2 8.8 127.5 54.1 68.0 18.0 92.6 7.4 143.9 53.2 80.2

87.0 De Bono J et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

TROPIC trial: Pre-protocol treatments

A heavily pretreated population who progressed rapidly after first line docetaxel

MP (n=377) Total prior docetaxel dose (mg/m) Median Months from last docetaxel dose to progression Median Number of patients progressed (%) During last docetaxel treatment <3 months since last docetaxel dose 3 months since last docetaxel dose Chemotherapy (%) 1 regimen 2 regimens 3 regimens 529.2 0.70 27.6 48.0 24.0 71.1 21.0 8.0
De Bono J et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

CBZP (n=378)

576.6 0.80 30.4 41.8 27.0 68.8 24.9 6.3

Primary Endpoint: Overall Survival

30% reduction in the risk of death
MP CBZP

100

Median OS (months) Hazard ratio

12.7 0.70

15.1

Proportion of OS (%)

80

95% CI P value

0.590.83 <0.0001

60 Cabazitaxel Mitoxantrone 40

28%

20

0 0 6 12 18

17%
24 30 Time (months)

De Bono et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

TROPIC Trial: Progression-free survival

25% reduction in risk of progression
100 Median PFS (months) 80 Proportion of PFS (%) Hazard ratio 95% CI 60 P-value MP 1.4 0.75 0.650.87 0.0002 CBZP 2.8

40

PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death.
Censored MP CBZP

20

0 0 Number MP 377 at Risk CBZP 378 3 117 168 6 55 92 9 30 55 12 12 18 15 9 6 18 6 1 21 4 1

Combined median follow-up: 13.7 months Time (months)

De Bono J et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

32

TROPIC Trial: Response rate and time to progression

MP (n=377) Tumor assessment Response rate* (%) Median TTP (months) PSA assessment Response rate* (%) Median TTP (months) Pain response rate (N patients) Response rate (%) (168) 7.7 (174) 9.2 0.91 (0.69-1.19) 0.63 17.8 3.1 39.2 6.4 0.75 (0.630.90) 0.0002 0.001 4.4 5.4 14.4 8.8 0.61 (0.490.76) 0.0005 <0.0001 CBZP (n=378) Hazard ratio (95% CI) P-value

TTP: time to progression ; *50% decrease or more in PSA

De Bono J et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

33

Criterio de valoracin secundario: JEVTANA Tasa de respuesta EPP mejorada de modo significativo en oposicin a la Mitoxantrona
En el estudio clnico TROPIC, los criterios EPP y de discontinuacin fueron ampliamente definidos como CUALQUIERA de los siguientes: Progreso del dolor Progreso del PSA Muerte debida a cualquier causa Progreso radiolgico segn el criterio RECIST
100 80 60 JEVTAN A Porcentaje de EPP (meses) ndice de riesgo 2,8 0,74 MP 1,4

NDICE DE EPP (%)

40 20 0

95% Cl 0,640,86 Criterio de valoracin del Valor P <0,0001 compuesto de EPP: Progreso del PSA, progreso del dolor, progreso del tumor, sntoma de JEVTANA+ prednisona deterioro, o muerte.
mitoxantrona + prednisona (MP)

3 168 115

6 90 52

9 12 MESES 52 27 15 9

15 4 6

18 0 4

21 0 2

378 CANTIDAD JEVTANA EN RIESGO

MP

JEVTANA : 26% reduccin del riesgo de progreso (HR=0,74 [95% CI=0,64 de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; para los investigadores de TROPIC. Lancet. 2010;376(9747):1147P<0,0001) 1154.

377

34 GLB.CAB.11.08.09

9/11

Beneficio de sobrevida consistente entre grupos secundarios de pacientes

FACTOR NDICE DE PELIGRO (95% CI)

0,5

1,5

favorece mitoxantrona favorece JEVTANA

Dosis total de docetaxel: todos los pacientes Escala ECOG: 0,1 Escala ECOG: 2 Enfermedades medibles: No Enfermedades medibles: S N. de quimioterapias previas: 1 N. de quimioterapias previas: 2 Edad: <65 Edad: 65

0,70 (0,590,83) 0,68 (0,570,82) 0,81 (0,481,38) 0,72 (0,550,93) 0,68 (0,540,85) 0,67 (0,550,83) 0,75 (0,551,02) 0,81 (0,611,08) 0,62 (0,500,78)

0,5

1,5

35 GLB.CAB.11.08.09

PSA en aumento:de peligro de sobrevida favoreci a JEVTANA, an en pacientes El ndice No 0,88 (0,611,26) que progresaron durante o dentro de los 3 meses de iniciado el PSA en aumento: S tratamiento conOudard S, Ozguroglu1M, et 0,65 (0,530,80) docetaxel de Bono JS, al; para los Investigadores TROPIC. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.
9/11

Criterios de valoracin secundarios: JEVTANA ndice de respuesta al tumor mejorado de modo significativo en oposicin a la Mitoxantrona
TROPIC: ndice de respuesta del 1 tumor1

14,4 % 4,4 %
, Pacientes con respuesta del tumor (%)

La respuesta del tumor fue evaluada nicamente para pacientes con enfermedades medibles de acuerdo con RECIST.

JEVTANA+ prednisona

mitoxantrona + prednisona

Tiempo promedio de progreso del tumor: 8,8 meses con JEVTANA versus 5,4 meses con mitoxantrona (HR=0,61 [95% CI=0,490,76]; P<0,0001)
9/11

no JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; para los Investigadores TROPIC. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.

36 GLB.CAB.11.08.09

Criterios de valoracin secundarios: JEVTANA ndice de respuesta del PSA mejorado de modo significativo en comparacin con la Mitoxantrona

TROPIC: ndice de respuesta del PSA1

39,2 % 17,8 %
Pacientes con respuesta al PSA (%)
JEVTANA+ prednisona

mitoxantrona + prednisona

Se defini la respuesta del PSA como en un 50% o ms de reduccin de la concentracin en suero del PSA de 20 g/L de referencia o ms, confirmada por una medicin del PSA repetida despus de por lo menos tres semanas.

Tiempo promedio para el progreso del PSA: 6,4 meses con JEVTANA versus 3,1 meses con mitoxantrona (HR=0,75 [95% CI=0,630,90]; P=0,001)
37
de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; para los investigadores TROPIC. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154.

Most Frequent Treatment-Emergent Adverse Events*

MP (n=371) All grades (%) Any adverse event Febrile neutropenia Diarrhea Fatigue Back pain Nausea Vomiting Hematuria Abdominal pain 88 1 11 27 12 23 10 4 4 Grade 3/4 (%) 39 1 <1 3 3 <1 0 1 0 CBZP (n=371) All grades (%) 96 8 47 37 16 34 23 17 12 Grade 3/4 (%) 57 8 6 5 4 2 2 2 2

*Sorted by 2% incidence rate for grade 3 events in the cabazitaxel arm.

Low rate of grade 3-4 peripheral neuropathy (1% in each group)

De Bono et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

TROPIC Fatal events

MP (n = 371) Total deaths during study Due to progression Due to AE* (related and not related) Due to other reasons 275 (74.1%) 253 (68.2%) 7 (1.9%) 15 (4.0%) CBZP (n = 371) 227 (61.2%) 197 (53.1%) 18 (4.9%) 12 (3.2%)

*No additional neutropenic deaths were observed after IDMC meeting which recommended strict following of the protocol regarding dose delay and modifications, and treatment of neutropenia per ASCO guidelines

De Bono JS, et al. Lancet 2010;376:114754 TROPIC Clinical Study Report Cabazitaxel is approved by the FDA and EMA only

Management of AEs
Patient selection is critical Patient education is critical Chemotherapy to be given in experienced centres G-CSF as per ASCO guidelines

EAU guidelines
EAU guidelines:
Cabazitaxel should be considered as an effective second-line treatment following docetaxel (Level of evidence A)

Mottet N, et al. Eur Urol 2011;59:57283

Conclusion on Cabazitaxel study

Cabazitaxel demuestra una mejoria estadisticamente significativa en la sobrevida comparado contra mitoxantrone en pala poblacion estudiada.
15.1 meses vs 12.7 meses 28% reduccion de riezgo de muerte (HR=0.72, P <.0001) Beneficios de sobrevida en todfosd los grupos estudiados

Los Secondary endpoints sobre PFS, RR, and TTP tambien mostraron mejoria significativa Perfil de seguridad adecuado y manejable Manejo Proactive de efectos secundarios es recomendado (neutropenia/diarrhea) Cabazitaxel es el primer tratamiento que muestra mejoria en sobrevida en pacientes con mCRPC despues de falla a terapia basada en docetaxel.
42

Cabazitaxel:Futuro desarrollo
Cual es la dosis de cabazitaxel 25 o 20 mg/m2? Se deberia utilizar cabazitaxel de primera linea y seria mas efectivo que docetaxel? Es el cabazitaxel mas o menos toxico que docetaxel Se deberia utilizar cabaxitaxel en etapas tempranas de la enfermedad
43

Are the results of the Cabazitaxel and Abiraterone Studies Comparable?

Cabazitaxel study 26 Countries Control arm- Active drug PFS defined as individual progression of any criteria Nearly 2/3 had discontinued previous Docetaxel therapy due to disease progression Abiraterone Study 13 Countries Control arm- Placebo PFS- Composite endpoint
(Treatment in real life setting is unlikely to continue till PFS as defined in this study)

Not specified

< 1996

2004

2010-11
ADT/MDV310 0

Zoledroni c acid AD T Docetaxel ADT

Cabazita xel SipuleucelT Abirateron e

Denosumab/ Zoledronic acid

Docetax el Alpharadi n

Patient management: a patient-centred partnership

Partnership Urologists Oncologists

Patient Support Support

Nurses/Pharmacists