Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Mekanisme Absorpsi 1. Difusi Pasif Zat aktif dapat melarut dalam konstituen membraner pelaluan terjadi menurut suatu gradient atau perbedaan (konsentrasi atau elektrokimia-potensial kimia), tanpa menggunakan energi atau kekuatan sampai di suatu keadaan kesetimbangan di kedua sisi membrane. Obat harus larut dalam air dari pada tempat absorpsi melewati membrane semi permeable, obat tidak terionisir dan bukan metabolit (=obat tidak berubah ) ion tidak larut dalam lipid sehingga tidak dapat menembus membran. Gaya pendorong (driving force) untuk perpindahan solute kompartemen luar ke kompartemen dalam ialah gradient konsentrasi yaitu perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran. Difusi pasif ditekankan pada: Proses difusi zat melalui membrane lipid, lalu masuk lagi ke fase cairan air. 2. Transfer konvectif Suatu mekanisme positif, berkenaan dengan pelaluan zat melewati pori-pori membrane yang terjadi disebabkan gradient tekanan hidrostatik atau osmotic. Obat larut dalam medium air pada tempat absorpsi, bergerak melalui pori bersama pelarutnya. Untuk semua substansi ukuran kecil BM < 150, larut di dalam air melalui kanal-kanal membrane berukuran 4-7 Ao. Dalam hal absorpsi disebut juga absorpsi konvektif 3. Transpor aktif Suatu cara pelaluan yang sangat berbeda dengan difusi pasif, diperlukan suatu carrier/ transporter/ pengemban. Obat harus larut pada tempat absorpsi. Tiap obat memerlukan carrier spesifik. Sebelum diabsorpsi obat berikatan dengan carrier mengikuti teori pengikatan obatreseptor.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Carrier : suatu konstituen membrane, enzim atau setidak-tidaknya sebagai substansi proteik, mampu membentuk kompleks dengan zat aktif di permukaan membrane dan lalu memindahkannya dan di lepaskan disisi yang lain. Selanjutnya carrier kembali ke tempat semula. Transport aktif dengan carrier ini memerlukan energi dan ini di peroleh dari hasil hidrolisa ATP di bawah pengaruh ATP ase. 1 ATP ADP + Energi Dalam hal ini setiap substansi yang menghalangi atau mencegah reaksi pembentukan energi ini akan berlawanan dengan transport aktif. Misal obat yang mempengaruhi metabolisme sel seperti CN-, F, ion iodium acetate menghambat transport aktif dengan cara non kompetitif Cara ini melawan gradient konsentrasi dalam hal ini ion-ion melawan potensial elektrokimia membran. Bila jumlah obat lebih besar dari pada carrien akan terjadi kejenuhan. Obat + carrier kompleks Obat-Carrier bergerak melintasi membrane menggunakan energi ATP di bagian dalam membrane obat dilepas, carrier kembali ke permukaan luar membran. 4. Transport Fasilitatif Transport fasilitatif disebut juga difusi dipermudah. Pada dasarnya sama dengan transport aktif, perbedaannya tidak melawan gradient konsentrasi. Difusi dengan pertolongan carrier akan tetapi tidak membutuhkan energi luar dan berjalan sesuai engan gradient konsentrasi Contoh klasik vitamin B12, dimana vitamin B12 membentuk kompleks dengan factor intrinsik yang di produksi lambung, kemudian bergabung dengan carrier membran. 5. Ion-Pair ( Tranfer Pasangan Ion) Obat-obat yang terionisasi kuat pada pH fisiologis tidak dapat dijelaskan cara absorpsi lain. Ex : senyawa ammonium quarterner, senyawa asam sulfonat.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Ammonium quarterner, asam sulfonat (bermuatan positif) + substansi endogen GIT (=kation organic seperti mucin) membentuk kompleks pasangan ion netral ( dapat menembus membrane) kemudian diabsorpsi secara difusi pasif disosiasi. Karena kompleks tersebut larut dalam air dan lipoid. 6. Pinositosis Suatu proses yang memungkinkan pelaluan molekul-molekul besar melewati membrane, dikarenakan kemampuan membrane membalut mereka dengan membentuk sejenis vesicula (badan dibalut) yang menembus membran. Suatu obat mungkin di absorpsi lebih dari satu mekanisme, seperti : Vitamin B12 : transport fasilitatif + difusi pasif Glikosida Jantung : transport aktif dan sebagian difusi pasif Molekul kecil : difusi pasif dan transport konvektif.

Absorpsi tergantung juga pada tersedianya mekanisme transport di tempat kontak obat. Bermacam-macam mekanisme transport tersedia di organ-organ dan jaringan-jaringan: Dalam rongga mulut : difusi pasif + transport konvektif. Dalam lambung : difusi pasif + transport konvektif dan mungkin transport aktif Dalam usus kecil : Difusi pasif + transport konvektif + transport aktif + transport fasilitatif + ion pair + pinositosis. Dalam usus besar dan rectum : difusi pasif + transport konvectif + pinositosis Pada kulit : difusi pasif + transport konvektif. Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Absorpsi Obat, antara lain : a. Biologis/ Hayati 1. Kecepatan pengosongan lambung Kecepatan pengosongan lambung besar penurunan proses absorpsi obat-obat yang bersifat asam. Kecepatan pengosongan lambung kecil peningkatan proses absorpsi obat-obat yang bersifat basa.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

2. 3.

Motilitas usus pH medium

Jika terjadi motilitas usus yang besar (ex : diare), obat sulit diabsorpsi. Lambung : asam untuk obat-obat yang bersifat asam Usus : basa untuk obat-obat yang bersifat basa. 4. Jumlah pembuluh darah setempat Intra muskular dengan sub kutan Intra muscular absorpsinya lebih cepat, karena jumlah pembuluh darah di otot lebih banyak dari pada di kulit. b. Hakiki/ Obat Polaritas koefisien partisi Semakin non polar semakin mudah diabsorpsi c. Makanan Paracetamol terganggu absorpsinya dengan adanya makanan dalam lambung, maka dapat diberikan 1 jam setelah makan. d. Obat lain Karbon aktif dapat menyerap obat lain. e. Cara pemberian Per oral dan intra vena berbeda absorpsinya. Beberapa Faktor Fisiologi Biologi Yang Berpengaruh Pada absorpsi Gastro Intestinal a. pH di lumen gastro intestinal Keasaman cairan gastro intestinal yang berbea-beda di lambung (pH 1-2) duodenum (pH 4-6) sifat-sifat dan kecepatan berbeda dalam absorpsi suatu obat. Menurut teori umum absorpsi : obat-obat golongan asam lemah organic lebih baik di absorpsi di dalam lambung dari pada di intestinum karena fraksi non ionic dari zatnya yang larut dalam lipid lebih besar dari pada kalau berada di dalam usus yang pHnya lebih tinggi. Absorpsi basa-basa lemah seperti antihistamin dan anti depressant lebih berarti atau mudah di dalam usus halus karena lebih berada dalam bentuk non ionic daripada bentuk ionik.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Sebaliknya sifat asam cairan lambung bertendensi melambatkan atau mencegah absorpsi obat bersifat basa lemah. Penyakit dapat mempengaruhi pH cairan lambung. Lemak-lemak dan asam-asam lemak telah diketahui menghambat sekresi Obat-obat anti spasmodic seperti atropine, dan anti histamine H2 bloker

lambung seperti cimetidin dan ranitidin pengurangan sekresi asam lambung b. Motilitas gastro intestinal dan waktu pengosongan lambung Lama kediaman (residence time) obat di dalam lambung juga menentukan absorpsi obat dari lambung masuk ke dalam darah. Faktor-faktor tertentu dapat mempengaruhi pengosongan lambung akan dapat berpengaruh terhadap lama kediaman obat di suatu segmen absorpsi. Pengosongan lambung diperlama oleh lemak dan asam-asam lemak dan makanan,depresi mental, penyakit-penyakit seperti gastro enteritis, tukak lambung (gastric ulcer) dll. Pemakaian obat-obat juga dapat mempengaruhi absorpsi obat lainnya, baik dengan cara mengurangi motilitas (misal obat-obat yang memblokir reseptor-reeptor muskarinik) atau dengan cara meningkatkan motilitas (misalnya metoklopropamid, suatu obat yang mempercepat pengosongan lambung). c. Aliran darah (blood flow) dalam intestine. Debit darah yang masuk ke dalam jaringan usus dapat berperan sebagai kecepatan pembatas (rate limited) dalam absorpsi obat Dalam absorpsi gastro intestinal atau in vivo sebagai proses yang nyata untuk proses penetrasi zat terlarut lewat barrier itu sendiri. Maka ditentukan oleh 2 langkah utama, Yaitu : Permeabilitas membrane GI terhadap obat, dan Perfusi atau kecepatan aliran darah didalam barrier GI membawa zat terdifus ke hati Aliran darah normal disini 900ml/menit

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Efek- Efek Makanan Atas Absorpsi Secara umum absorpsi obat lebih disukai atau berhasil dalam kondisi lambung kosong. Kadang-kadang tak bisa diberikan dalam kondisi demikian karena obat dapat mengiritasi lambung. Ex : Asetosal ( dapat menyebabkan iritasi karena bersifat asam). Kecepatan absorpsi kebanyakan obat akan berkurang bila diberikan bersama makanan. Ex : Digoksin, Paracetamol, Phenobarbital (obat sukar larut) Pemakaian antibiotika setelah makan seringkali penurunan bioavailabilitasnya maka harus diberikan sebelum makan. Ex : Tetraciklin, Penisilin, Rifampisin, Erytromycin strearat Absorpsi griseofulvin meningkat bila makanan mengandung lemak Pengaruh Faktor-Faktor Fisika Kimia Atas Absorpsi GI Misal : Antibiotik penisilin Penisilin oral bisa diformulasikan sebagai asam bebas yang bersifat sukar larut, atau dalam bentuk garam yang mudah larut. Jika penisilin dalam bentuk garam kalium diberikan, maka obat tersebut akan mengendap sbg asam bebas setelah mencapai lambung, dimana pH nya rendah, membentuk suatu suspensi dengan partikel-partikel halus dan diabsorpsi dengan cepat. Tetapi bila diberikan dalam bentuk asam, maka penisilin bentuk asam ini sukar larut dalam lambung dan absorpsinya jauh lebih lambat, sebab partikel-partikel yng terbentuk adalah besar. Antibiotik Tetrasiklin Tetrasiklin mengikat ion-ion Ca dengan kuat, dan makanan yang kaya kalsium (terutama susu) dapat mencegah absorpsi tetrasiklin Pemberian paraffin cair sebagai pencahar akan menghambat absorpsi obat-obat yang bersifat lipofilik seperti vitamin K.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

DISTRIBUSI Distribusi obat : perpindahan obat dari sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam tubuh (cairan dan jaringan) Setelah obat masuk ke dalam sirkulasi darah (sesudah absorpsi), obat tersebut akan dibawa ke seluruh tubuh oleh aliran darah dan kontak dengan jaringan-jaringan tubuh di mana distribusi terjadi. Cairan tubuh total berkisar antara 50-70% dari berat badan. Cairan tubuh dapat dibagi menjadi : 1. Cairan ekstraseluler yang terdiri atas plasma darah (kira-kira 4,5% dari berat badan), cairan interstisial(16%) dan limfe (1-2%). 2. Cairan intraseluler (30-40% dari berat badan) merupakan jumlah cairan dalam seluruh sel-sel tubuh. 3. Cairan transeluler (2,5%) yang meliputi cairan serebrospinalis, intraokuler, peritoneal, pleura, sinovial dan sekresi alat cerna. Untuk dapat masuk ke dalam salah satu cairan tubuh ini suatu obat harus melewati sel-sel epitel, atau dengan kata lain obat harus bisa masuk ke dalam sel-sel. Parameter yang menyatakan luasnya distribusi obat. Vd = volume distribusi Adalah volume cairan tubuh yang pada akhirnya obat terdistribusi Vd = Jumlah obat dalam tubuh Jumlah obat dalam darah Volume distribusi merupakan parameter penting dalam farmakokinetik. Salah satu kegunaannya ialah untuk menentukan dosis obat yang diperlukan untuk memperoleh kadar obat dalam darah yang dikehendaki. Obat-obat dengan Vd kecil akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih tinggi, sedangkan untuk obat dengan Vd besar akan menghasilkan kadar dalam darah yang lebih rendah.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Sifat Vd 1. Vd obat bersifat individual Walaupun obatnya sama, tetapi volume distribusi orang per orang tidak sama, karena berat badan tidak sama (volume cairan tubuh tidak sama). 2. Vd obat pada umumnya bukan volume sebenarnya dari cairan atau ruangan yang ditempati oleh obat. Obat tidak hanya terdapat di dalam darah, maka Vd obat bukan merupakan volume sebenarnya dari cairan yang ditempati oleh obat. Jika obat hanya terdistribusi dalam darah, maka Vd = volume darah Di dalam tubuh terdapat material hayati atau biologi yang dapat mengikat Protein terdapat dalam jaringan dan plasma.

( volume plasma) obat, antara lain : protein. Protein plasma yang berperan penting dalam mengikat obat Albumin. Albumin merupakan protein sederhana protein yang hanya terdiri asam amino ( Protein kompleks bukan hanya terdiri dari asam amino tapi juga senyawa-senyawa lain selain asam amino, seperti: lipoprotein, glikoprotein, hemoglobin). Albumin banyak terdapat di dalam plasma (albumin merupakan proporsi terbesar dari protein plasma). Perikatan obat bersifat reversible (dapat balik) dan tidak spesifik ( satu tempat perikatan dapat dipakai oleh lebih dari satu jenis obat) Berdasarkan sifat tersebut, maka menunjukkan bahwa obat yang telah terikat oleh albumin dapat terdesak (pendesakkan =displacement) oleh obat lain yang terikat pada tempat yang sama, tetapi memiliki afinitas yang lebih besar kecenderungan obat untuk membentuk senyawa). Faktor-faktor yang mempengaruhi pengikatan obat : 1. Tergantung pada kadar obat 2. Tergantung pada kadar protein 3. Tergantung pada afinitas obat terhadap protein. 4. Tergantung pada jumlah tempat pengikatan. (afinitas =

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Albumin termasuk makromolekul

maka satu molekul protein

mengikat lebih Obat termasuk mikromolekul dari satu molekul obat. Pengikatan obat oleh protein plasma membantu :

1. Absorpsi obat terutama yang terionisasi kuat di dalam saluran cerna 2. Distribusi obat 3. Pengangkutan obat atau senyawa endogen yang tidak larut dalam air. Protein dalam air berupa koloid tidak mengendap Protein akan mengikat mengikat obat, sehingga walaupun obat tidak larut air, tetapi obat akan terbawa oleh protein. Ex : Hormon kortikosteroid didukung oleh protein, maka dapat berada dalam darah. Kortikosteroid tidak larut air.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

BIOTRANSFORMASI Biotransformasi : perubahan obat menjadi senyawa lain (metabolit) Drug Metabolit Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Kadar obat mengalami biotransformasi, maka kadar obat menurun. Biotransformasi pada umumnya terjadi dalam hati (dalam hati terdapat enzim Biotransformasi yang terjadi selama proses absorpsi efek lintas pertama Efek lintas pertama mengurangi bioavailabilitas (BA, ketersediaan biologi

yang dapat menjalankan biotransformasi) (First Pass Effect) yaitu persentase obat yang secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan kerjanya). Untuk obat yang mengalami First pass Effect obat diberikan secara intra muscular, menuju jantung ke seluruh tubuh hati biotransformasi. Reaksi-Reaksi Biotransformasi 1. Reaksi Fase I ( Reaksi Non Sintetik ) a. Oksidasi : alcohol, alehida, asam dan zat hidratarang dioksidasi menjadi CO2 dan air. System enzim oksidatif terpenting di dalam hati adalah cytochrom P 450, yang bertanggung jawab atas benyaknya reaksi perombakan oksidatif. b. c. Reduksi : misalnya, klorhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vitamin c Hidrolisa: molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua menjadi dehidroascorbat. bagian, misalnya penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase (maltese, dll) dan asam karbonamida oleh amidase. 2. Reaksi Fase II ( Reaksi Sintetik/Reaksi Konjugasi )

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

Molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat di dalam tubuh sambil mengeluarkan air. (asetilasi, sulfatasi, glukuronidasi, metilasi) Ex : senyawa endogen kolekalsiferol vitamin D3 Sifat Metabolit 1. Sifat metabolit pada umumnya lebih polar daripada senyawa induknya atau senyawa asalnya, sehingga lebih mudah diekskresi atau lebih mudah dikeluarkan bersama urine. 2. Pada umumnya aktifitas farmakologinya lebih lemah dari pada senyawa asalnya. Metabolit Obat yang aktif Secara farmakologis Terdapat juga obat-obat yang baru mempunyai efek farmakologis setelah obat tersebut mengalami metabolisme di hepar. Ex : Azatioprin di dalam tubuh akan dimetabolisme oleh hepar menjadi merkaptopurin yang aktif sebagai obat sitostatika. Obat- obat yang aktif setelah di metabolisme oleh hepar disebut Prodrug. Ada juga obat-obat yang metabolitnya mempunyai efek farmakologis yang

sama dengan obat asal. Ex : Fenasetin akan di metabolisme dalam hepar menjadi paracetamol yang samasama mempunyai efek analgesik.

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.

EKSKRESI Ekskresi pengeluaran obat dari tubuh Dikeluarkan melalui system organ organ yg terpenting dalam system ekskresi (ginjal) Obat dapat dikeluarkan melalui: urine, cairan empedu (ekskresi melalui hati), air ludah, paru-paru (berupa gas udara ekspirasi) Ginjal Dalam ginjal terdapat bagian penting nefron Nefron terdiri dari glomeroluskapsula bowmantubulus proksimaltubulus distal. Ada 3 kejadian utama dalam proses ekskresi 1. Filtrat Glomeruler Dalam proses filtrasi ini kira-kira 25% output jantung atau 1,1 liter darah/menit pergi ke ginjal, dari jumlah ini hanya kira-kira 10% yang disaring di glomeruli kecepatan plasma ini adalah 120 ml/menit untuk orang normal dan kecepatan ini di sebut kecepatan filtrasi glomerular. Filtrat di tampung di glomerula. 2. Sekresi Aktif Tubuler Terjadi dibagian proksimal dari tubula renal yang dilakukan oleh setidak-tidaknya 2 macam mekanisme transport spesifik untuk menggerakkan zat-zat dari plasma ke cairan tubuler masingmasing mekanisme adalah untuk anion-anion organik seperti para amino hipurat, fenol merah dan untuk kation-kation organic seperti ion tetra metil ammonium. 3. Reabsorpsi Tubuler Aliran air di dalam tubuhlah akan terjadi proses penyerapan molekul-molekul air oleh epithelium tubula yang selanjutnya diangkut kembali ke dalam darah. Karena proses penyerapan air ini maka kadar bahan obat di dalam filtrat yang berada di bagian distal akan menjadi lebih tinggi dari pada di dalam plasma darah. Dengan adanya perbedaan konsentrasi akan terjadi difusi obat ke plasma darah dan ini berlaku untuk obat aktif yang bersifat mudah larut di dalam pelarut non polar, lemak atau lipid. Proses difusi ini juga tergantung pada pH urin di dalam filtrat. Keberadaan obat di dalam urin adalah hasil dari proses: Filtrasi glomeruler di tambah (+) Filtrasi sekresi (aktif) di kurangi () reabsorpsi (pasif)

Farmakologi Sosial_RINA YUNIARTI, S.Farm, Apt.