Kimia eksposur selama kehamilan dan celah mulut pada bayi baru lahir.

Abstrak Artikel ini menyajikan sebuah tinjauan literatur pada faktor risiko untuk celah mulut (bibir dan / atau langit-langit), menekankan pembahasan paparan ibu untuk endokrin. Beberapa studi telah mengidentifikasi risiko merokok dan konsumsi alkohol, penggunaan obat anticonvulsivant, dan paparan terhadap pelarut organik. Efek pelindung telah ditampilkan untuk suplementasi dengan asam folat. Seperti dengan bahan kimia lainnya, risiko yang terkait dengan paparan hormon seks masih kabur, meskipun beberapa penulis menggambarkan tingkat risiko sedang. Studi baru mengatasi hipotesis ini perlu dilakukan, sementara populasi terpapar ini pengganggu endokrin meningkat. Kata kunci Celah Langit-langit; Bibir Sumbing, Hormon; Faktor Risiko Pengenalan Cacat tabung saraf dan celah mulut antara malformasi kongenital yang paling umum pada manusia. Meskipun mereka etiologi yang berbeda, keduanya melibatkan komponen genetik dan lingkungan dalam pembangunan mereka (Finnell dkk, 1998.). Meskipun sumbing telah dilaporkan selama berabad-abad, etiologi mereka belum ditetapkan dengan jelas (Gordon & Pemalu, 1981). Faktor yang berbeda telah dijelaskan untuk menjelaskan celah tersebut, termasuk pengembangan embriologis cukup, kegagalan parsial dalam proses fusi medial hidung, dan kelainan perkembangan. Komponen genetik dianggap kunci untuk penampilan celah orofacial, menjelaskan 25-30% dari kasus yang diamati (Tolarov & Cervenka, 1998). Adapun paparan lingkungan, faktor teratogenik potensi dapat diklasifikasikan menjadi lima kategori: agen infeksius (sitomegalovirus terkait dengan atrofi serebral dan cerebral palsy; tindakan teratogenik dari virus rubella menyebabkan sindrom rubella bawaan, misalnya), radiasi pengion (dengan bukti asosiasi dengan mikrosefali, retardasi mental, dan malformasi tulang), obat halal atau terlarang (alkohol sindrom janin, gangguan neurobehavioral dan mikrosefali terkait dengan kokain, penggunaan metotreksat mengakibatkan malformasi beberapa tengkorak, wajah, tungkai, dan kolom tulang belakang), hormon (feminisasi janin laki-laki dan hipospadia), dan kekurangan gizi (cacat tabung saraf yang berhubungan dengan kekurangan asam folat; malformasi yang dihasilkan dari hypervitaminosis A), sebagaimana digambarkan oleh Ten Cate (1988) dan Moore & Persuad (1995). Artikel ini menyediakan negara-of-the-art tinjauan literatur tentang hubungan antara faktor risiko lingkungan dan pekerjaan dalam pengembangan celah orofacial, menyoroti paparan hormon dalam konteks kausalitas mereka. Pencarian Metodologi
Para MEDLINE basis data bibliografi berkonsultasi untuk periode 1970-2000, menggunakan kata-kata kunci berikut: celah mulut, faktor risiko, kontrasepsi oral, hormon seks, endokrin. Studi observasional yang dipilih yang jelas mengidentifikasi kelompok kontrol masing-masing, serta evaluasi hasil dan eksposur dengan prosedur setara untuk membandingkan dua kelompok.

Faktor risiko Merokok

Hubungan antara merokok ibu selama kehamilan dan pengembangan celah orofacial telah konsisten di seluruh penelitian yang berbeda. Ada bukti yang berkaitan merokok ibu dengan berat badan lahir rendah, kelahiran prematur, dan kematian perinatal. Namun, asosiasi dengan malformasi yang kontroversial, dan meskipun kebanyakan studi menunjukkan hubungan positif, signifikansi statistik yang tidak selalu dibuktikan (Kallen, 1997). Werler dkk. (1990) terakhir berbagai penelitian yang melibatkan ibu dari anak-anak dengan cacat bawaan, berusaha untuk mengasosiasikan paparan lingkungan dengan peristiwa kehamilan. Para stratifikasi berbagai merokok sesuai dengan jumlah rokok yang dihisap per hari yang dihasilkan estimasi risiko (odds rasio - ATAU) mendekati satu, sementara analisis multivariat mengendalikan pembaur potensial gagal untuk mengubah perkiraan tersebut. Dengan demikian, mereka menyimpulkan bahwa merokok selama kehamilan tampaknya tidak secara signifikan meningkatkan risiko pengembangan bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit (CL / P). Meskipun tidak ada hubungan statistik yang ditemukan, para penulis tidak menutup kemungkinan efek teratogenik dari merokok, sementara menunjukkan bahwa itu mungkin kecil. Sebuah studi kasus-kontrol oleh Kallen (1997) menunjukkan hubungan antara merokok dan langit-langit (CP) dari 1,29 (95% CI: 1,08-1,54), lebih besar daripada yang diamati untuk CL / P, pada urutan 1,16 (95% CI: 1,02-1,32). Wyszynski & Beaty (1996) yang dikumpulkan studi yang dilakukan dari periode tiga dekade (1966-1996) tentang hubungan antara merokok dan kelompok ini malformasi, menganalisis total 10 studi. Para standar OR untuk studi ini adalah 1,29 (95% CI: 1,18-1,42) untuk kasus-kasus CL / P dan 1,32 (95% CI: 1,09-1,60) untuk CP, dengan paparan terkonsentrasi pada trimester pertama kehamilan dan indikasi efek dosis-respon. Attributable risk untuk merokok adalah 11% untuk CL / P dan 12% untuk CP. Menurut penulis, pembaur utama untuk asosiasi ini adalah diet dan usia ibu. Lieff dkk. (1999) menganalisis dampak merokok pada malformasi, hanya mengamati kenaikan moderat dalam risiko bibir sumbing dengan langit-langit mulut sumbing (CLP) yang berhubungan dengan malformasi lain, menghubungkan asosiasi merokok untuk bentuk lain dari perubahan bawaan. Lorente dkk. (2000) diperoleh estimasi risiko 1,79 (95% CI: 1,07-3,04) untuk CL / P. Mereka mendeteksi gradien risiko ke atas dengan peningkatan dalam besarnya paparan. Namun, asosiasi ini menghilang ketika model statistik yang disesuaikan untuk konsumsi alkohol. Singkatnya, studi di atas umumnya menunjukkan hubungan yang lemah antara merokok dan terjadinya kelompok malformasi, kadang-kadang gagal mencapai signifikansi statistik. Alkohol Di antara kelainan karakteristik sindrom alkohol janin perubahan struktur kraniofasial. Kenyataan bahwa yang terakhir berasal embriologis dari sel-sel neural crest mengarah ke hipotesis bahwa alkohol memberikan sebuah efek teratogenik pada perkembangan normal dan migrasi dari sel-sel ini. Meskipun model-model eksperimental telah menunjukkan hubungan antara alkohol dan cacat lahir seperti celah orofacial, temuan ini jelas pada manusia. Munger et al. (1996) mempelajari pengaruh asupan alkohol dan terjadinya malformasi, melakukan penyelidikan kasus-kontrol berbasis populasi. Mengatur model diperoleh dengan variabel seperti pendapatan keluarga, pendidikan ibu, merokok, vitamin, usia anak, dan tahun kelahiran, mereka mengamati gradien meningkatnya risiko dengan peningkatan konsumsi dosis alkohol / bulan untuk kasus CL / P, dimana untuk tertinggi dosis dikonsumsi OR secara statistik signifikan (4,0; 95% CI: 1,1-15,1). Dalam terang temuan ini, penulis menyimpulkan bahwa ada mungkin sebenarnya hubungan yang nyata antara asupan alkohol selama kehamilan dan CLP.

Dalam sebuah studi multicenter yang dilakukan di Eropa dengan 161 kasus pasien dengan celah lisan, Lorente dkk. (2000) terdeteksi peningkatan besarnya risiko yang terkait dengan konsumsi alkohol dan terjadinya celah langit-langit (OR: 2,28; 95% CI: 1,02-5,09), menyoroti relevansi dari eksposur pada kelompok malformasi. Namun, respon dosis efek tidak ditampilkan. Singkatnya, ada beberapa studi yang secara khusus mengevaluasi hubungan potensial antara celah oral dan konsumsi alkohol ibu. Penelitian yang diuraikan di atas menunjukkan hubungan yang lebih besar dari itu untuk merokok, meskipun tidak ada respon dosis-efek jelas ( Tabel 1 ). Pekerjaan eksposur Pentingnya mempelajari efek berbahaya dari eksposur pekerjaan didasarkan pada kenyataan bahwa mereka dapat mempengaruhi sel-sel germinal orang tua sebelum pembuahan dan janin somatik sel setelah pembuahan. Mekanisme dua dapat menginduksi kematian sel atau disfungsi, mengakibatkan malformasi (Shaw & Gold, 1988). Pekerjaan ibu yang berkaitan dengan transportasi dan komunikasi secara signifikan terkait dengan celah oral (OR: 1,94, p <0,05) dalam sebuah studi oleh Hemminki dkk. (1980), yang menganalisis hubungan potensial antara pekerjaan orangtua dan ketiga kelompok malformasi (sistem saraf pusat dan otot-tulang) pada keturunan mereka. Mengacu menggunakan pelarut, Holmberg et al. (1982) menunjukkan bahwa ibu dari kasus lebih terkena grup ini heterogen dari zat dari ibu kontrol, terutama untuk alifatik dan aromatik hidrokarbon dan campuran mereka. Sebuah studi oleh Cordier dkk. (1992) difokuskan pada keturunan semua dengan cacat lahir besar terdeteksi di masa kehamilan atau perinatal (dari bulan kehamilan 7 sampai 7 hari dari kehidupan). Paparan utama dianalisa adalah pelarut, dan kelompok utama pekerja mereka yang terlibat dalam kegiatan rumah sakit. Paparan pelarut dan terjadinya celah dihasilkan OR 7,9 (90% CI: 1,8-44,9). Meskipun mereka tidak signifikan, peningkatan risiko juga diamati untuk paparan produk seperti deterjen dan desinfektan. Karena sejumlah kecil pengamatan, perkiraan ini tidak sangat tepat. Dalam hal ini kelompok yang sama zat, Laumon dkk. (1996) mempelajari paparan pelarut organik selama kehamilan, yang hubungan dengan celah orofacial terbukti tidak konsisten. Ibu ditanya tentang sejarah mereka subur dan eksposur selama dua bulan pertama kehamilan. Hubungan antara celah orofacial khas dan menggunakan pelarut tercermin dari rasio odds 1,62 (95% CI: 1,04-2,52). Namun, ketika menganalisis dengan terisolasi sub-kelompok pelarut, paparan hanya untuk pelarut halogen alifatik bermakna secara statistik (OR: 4,40; 95% CI: 1,41-16,15), hasil yang tidak berubah ketika dikelompokkan berdasarkan variabel lain. Cordier dkk. (1997) mengamati efek eksposur pekerjaan pada wanita sebelum dan selama kehamilan pada terjadinya malformasi. Paparan senyawa kimia dievaluasi satu bulan sebelum kehamilan dan selama trimester pertama. Dalam studi ini, ibu kontrol lebih sering tinggal di daerah perkotaan dan bekerja sebagai profesional liberal atau administratif. Sebuah asosiasi yang kuat yang ditemukan di antara celah orofacial dan paparan terhadap pelarut (OR: 7,9; 95% CI: 1,88-44,9), digunakan terutama dalam kering-kegiatan pembersihan. Paparan eter glikol selama trimester pertama kehamilan dikaitkan dengan terjadinya celah, dengan OR 1,97 (95% CI: 1,23,25), sedangkan untuk kasus CP itu 1,68 (95% CI: 0,7-3,76) dan untuk CL / P 2.03 (95% CI: 1,11-3,73). Asosiasi seperti itu tidak berubah ketika digolongkan berdasarkan usia ibu, daerah tempat tinggal, dan status sosial ekonomi. Glikol eter dikaitkan dengan peningkatan insiden aborsi spontan dan penurunan kesuburan dan merupakan bahan umum dalam produk banyak digunakan dalam kegiatan membersihkan domestik (Correa dkk., 1996). Bianchi dkk. (1997) komentar bahwa literatur menunjukkan hubungan antara celah oral dan paparan di antara petugas kesehatan seperti dokter dan pemeliharaan / perbaikan personel. Di bidang kesehatan, beberapa asosiasi yang ditampilkan, meskipun tidak meyakinkan, dengan

paparan gas anestesi dan kontak dengan obat-obatan sitostatik (tanpa definisi model biologis tertentu). Namun, hubungan yang kuat disebut-sebut antara bibir sumbing dan pekerjaan ibu di kulit dan industri sepatu (OR: 3,9; 99% CI: 1.5-9,8) peningkatan cukup untuk langit-langit saja (OR: 5,4; 99% CI: 1,8 -13,4). Asosiasi moderat juga ditemukan penata rambut (OR: 2,2) dan dry-cleaning pekerja (OR: 1,9). Langit-langit menunjukkan hubungan sangat tinggi dan secara statistik signifikan dengan industri kulit (OR: 5,0; 95% CI: 1,2-14,6). Industri kulit melibatkan paparan intens untuk pelarut, hidrokarbon alifatik khususnya, hidrokarbon terklorinasi, dan pelarut aromatik lainnya, meskipun umumnya tidak mungkin untuk secara tepat mengukur intensitas, tingkat, dan durasi paparan keseluruhan pekerja. Meskipun temuan ini, kekuatan penelitian adalah terbatas, dan itu tidak mungkin untuk menyingkirkan bias ocurence. Sebuah studi kasus-kontrol di Spanyol oleh Garca & Fletcher (1998) berusaha untuk mengevaluasi asosiasi dilaporkan dalam literatur antara eksposur pekerjaan dalam industri kulit dan berbagai kelompok cacat lahir dengan menerapkan kuesioner. Celah orofacial yang cacat lahir dengan asosiasi terkuat paparan ini, khususnya di jalur perakitan bekerja dengan kulit (OR: 6,18; 95% CI: 1,48-25,69), meskipun hanya 18 kasus dianalisis. Dengan demikian, studi yang berbeda dilakukan dalam kelompok populasi yang berbeda dan periode waktu yang berbeda menunjukkan hubungan antara celah-celah mulut dan paparan kelompok heterogen pelarut ( Tabel 2 ). Tindakan ini bahan kimia telah dijelaskan dalam literatur pada faktor risiko untuk penyakit lain, seperti beberapa penyakit neoplastik, termasuk non-Hodgkin limfoma, leukemia, dan tumor pankreas (Ojajarvi et al, 2000;., Rego 1998). Temuan ini cenderung untuk memastikan masuk akal biologis kemungkinan keterlibatan mereka dalam mekanisme pembelahan sel mengganggu. Lingkungan eksposur Rekan akal sehat dampak potensial terhadap kesehatan reproduksi dari paparan kontaminan di lokasi limbah berbahaya, di mana produk yang paling sering ditemukan adalah residu pelarut, pestisida, dan logam. Sejak 1940 telah terjadi peningkatan dramatis dalam penggunaan input pertanian, termasuk herbisida, insektisida, dan fungisida. Zat kimia seperti yang ditemukan di seluruh lingkungan dan diproduksi khusus untuk menjadi racun bagi organisme tertentu, sementara beberapa yang diketahui atau diduga bersifat teratogenik, mutagenik, atau karsinogenik pada binatang. Meskipun demikian, relatif sedikit perhatian telah dibayarkan kepada ratusan formulasi kimia dan efeknya pada kesehatan populasi. Dalam terang argumen ini, Gordon & Shy (1981) mengangkat hipotesis bahwa paparan bahan kimia pertanian intrauterin dalam pertanian daerah selama periode puncak penggunaan pestisida dan herbisida, terutama pada trimester pertama, dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat lahir. Studi ekologi ditampilkan keterbatasan aneh data generalisasi, tetapi menunjukkan efek independen dari paparan produk-produk untuk terjadinya celah. Studi ini tidak boleh dianggap pasti, tapi itu menaikkan sebuah hipotesis untuk penyelidikan lebih lanjut. Sumber diketahui paparan pestisida termasuk pekerjaan pertanian ibu, ibu tinggal di daerah pertanian, dan berkebun ibu. Shaw dkk. (1988) mempelajari total 215 kasus celah orofacial antara kedua kelahiran hidup dan bayi lahir mati dengan usia kehamilan lebih dari 20 minggu. Berkenaan dengan paparan berkebun, aplikasi profesional pestisida menghasilkan OR 3,8 (95% CI: 1,5-9,7) untuk terjadinya CLP berhubungan dengan malformasi lain. Untuk CLP hanya ATAU adalah 1,5 (95% CI: 0,5-4,1) untuk kegiatan yang berkaitan dengan jeruk tumbuh. Meskipun hasil menunjukkan risiko sedang meningkat pada beberapa kasus, mereka tidak menyajikan sebuah pola yang jelas asosiasi dengan paparan pestisida tertentu.

Croen dkk. (1997) menganalisis lokasi geografis (daerah risiko) dan kemungkinan hubungan dengan faktor lingkungan (kimia kontaminasi) dan gangguan bawaan. Daerah diklasifikasikan menurut berarti kontaminasi lingkungan (udara, biota, minyak, air permukaan, mata air, dan kontaminan kimia tertentu). Sebuah risiko relatif lebih dari 2.0 ditemukan untuk kasus-kasus yang berada di daerah risiko lingkungan, menunjukkan bahwa meskipun masalah metodologis yang mungkin, ada kemungkinan lebih besar untuk mengembangkan malformasi di daerahdaerah, dengan fokus khusus pada zat kimia seperti sianida (OR: 1,3; 95% CI: 0,3-5,6) dan senyawa anorganik (OR: 1,3; 95% CI: 0,5-3,4). Asosiasi diamati mungkin telah dipengaruhi oleh lain, sumber bahan kimia yang tidak terkendali seperti pekerjaan, emisi industri, pestisida, dan kontaminasi air tidak berhubungan dengan situs target limbah. Jadi, meskipun kesulitan dalam mengukur agen lingkungan beracun, studi menunjukkan bahwa pencemaran lingkungan dikaitkan dengan terjadinya malformasi. Penggunaan obat selama kehamilan dan implikasi Literatur internasional termasuk beberapa studi untuk mengidentifikasi efek teratogenik dari berbagai obat, termasuk penelitian thalidomide klasik pada 1960-an (McBride, 1961). Berkenaan dengan celah orofacial ( Tabel 3 ), hubungan yang paling luas diidentifikasi adalah antara penggunaan obat anticonvulsivant dan bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit, terutama dengan penggunaan diphenylhydantoin, fenobarbital, dan multi-obat terapi (Castilla dkk. , 1996). Berbagai penulis mengamati risiko dua kali lipat dari cacat lahir pada anak-anak dari ibu epilepsi menjalani bentuk pengobatan jangka panjang selama kehamilan (Hill et al, 1988;. Wyszynski et al, 1996.). Pada 1970-an, Saxn (1974) melaporkan terjadinya peningkatan sumbing antara anak-anak dari ibu yang menggunakan benzodiazepin, terutama diazepam. Demikian juga, Safra & Oakley (1975) melaporkan hubungan yang meningkat antara kelompok diazepam dan celah lisan dibandingkan dengan malformasi lain. Sementara itu, sebuah studi kasus-kontrol oleh Rosenberg et al. (1983) gagal untuk menguatkan temuan sebelumnya. Kontrol mereka adalah anak-anak dengan kelainan, dengan tujuan mengurangi bias potensial. Hasilnya menunjukkan bahwa penggunaan diazepam selama trimester pertama kehamilan tidak meningkatkan risiko celah mulut. Penyelidikan diperkirakan risiko relatif, mengendalikan pembaur potensial, pada urutan 1,2 (95% CI: 0,5-3,2) untuk bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit mulut sumbing dan langit-langit 2,0 untuk hanya (95% CI: 0,6-6,5), tidak statistik signifikan. Bukit dkk. (1988) mengamati peningkatan penggunaan obat-obatan mulai dari pra-konsepsi melalui trimester pertama kehamilan di kalangan ibu dari anak-anak dengan celah orofacial, meskipun tidak signifikan secara statistik. Laporan yang paling sering adalah penggunaan obat anti kejang selama periode pra-kehamilan. Sebuah studi oleh Loffredo dkk. Di Negara Bagian So Paulo (Brazil Tenggara) difokuskan pada faktor risiko yang paling berat yang terkait dengan terjadinya bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit (1994). Para penulis menemukan hubungan antara ini dan riwayat keluarga (terutama yang melibatkan langit-langit, dengan risiko relatif 2,89), riwayat epilepsi ibu (RR: 2,39), dan penggunaan obat anti-inflamasi pada bulan pertama kehamilan (RR : 2.59). Dolovich dkk. (1998) terakhir literatur yang tersedia sejak 1966, dan di antara penelitian kohort paparan janin untuk benzodiazepin tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko malformasi atau celah mulut (OR: 1,19; 95% CI: 0,34-4,15). Menganalisis studi kasus-kontrol, meskipun keparahan kelainan, sebuah asosiasi berkurang tetapi signifikan diamati, pada urutan 1,79 untuk langit-langit (95% CI: 1,13-2,82). Dalam studi ini, besarnya hubungan tidak diubah dengan

menggunakan sehat dibandingkan dengan anak-anak cacat sebagai kontrol, menunjukkan bahwa bias tidak memiliki efek yang kuat pada penentuan risiko kelebihan diamati. Czeizel & Rockenbauer (1997) melakukan studi kasus-kontrol untuk mengevaluasi potensi teratogenik penggunaan kortikosteroid, berdasarkan jenis administrasi (terisolasi atau gabungan), rute pemberian, dosis, dan periode kehamilan penggunaan, mengontrol variabel pembaur yang mungkin ( penggunaan obat lain, riwayat medis, dan usia ibu). Mempelajari hubungan dengan CLP, mereka mengamati OR 1,27 (95% CI: 0,82-1,96) untuk penggunaan oral dan 2,21 (95% CI: 1,11-4,39) untuk administrasi topikal. Mengingat inkonsistensi dari studi tentang hubungan antara kortikosteroid dan celah orofacial, Rodrguez-Pinilla & Martniez-Frias memangku (1998) dievaluasi menggunakan mereka selama kehamilan dan terjadinya malformasi. Sebuah studi kasus-kontrol dianggap sebagai variabelvariabel berikut perancu potensial selama kehamilan: merokok, hipertermia, gunakan ibu dari obat anti-epilepsi, benzodiazepin, metronidazol, dan hormon seks. Berdasarkan temuan mereka untuk terjadinya CLP (OR: 5,2; 95% CI: 1,53-17,06), penulis merekomendasikan hati-hati dalam penggunaan kortikosteroid selama kehamilan. Bukti teratogenisitas kortikosteroid pada manusia adalah terbatas dan telah menghasilkan rekomendasi tidak konsisten, terutama selama awal kehamilan. Carmichael & Shaw (1999) melakukan studi kasus-kontrol yang berasal dari penyelidikan berbasis populasi mengidentifikasi kasus bibir sumbing dan langit-langit, cacat tabung saraf, dan pengurangan tungkai. Mereka mengamati peningkatan risiko bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit (OR: 4,3; 95% CI: 1,1-17,2) dan langit-langit saja (OR: 5,3; 95% CI: 1,1-26,5) setelah penggunaan kortikosteroid. Namun, analisis multivariat menunjukkan tidak ada bukti kontrol ini eksposur dengan pembaur potensial lainnya. Ada bukti dari mengurangi risiko untuk terjadinya serangkaian malformasi (celah, cacat jantung, reduksi ekstremitas, cacat saluran kemih, dan cacat otak, antara lain) berdasarkan suplementasi vitamin sebelum kehamilan dan selama awal kehamilan (Werler et al., 1990). Werler dkk. (1990) mempelajari kasus bayi baru lahir (sampai 5 minggu usia) dan aborsi, baik dengan malformasi didefinisikan, dibandingkan dengan dua kelompok kontrol yang berbeda: satu termasuk anakanak dengan kelainan lain dan yang lain termasuk anak-anak tanpa malformasi. Ibu diwawancarai tentang penggunaan vitamin selama dua bulan sebelum periode menstruasi terakhir dan selama trimester. Ketika kasus dibandingkan non-cacat kontrol, ada penurunan yang signifikan pada risiko sumbing hanya dengan suplementasi vitamin selama bulan pertama (OR: 0,5; 95% CI: 0,2-1,4). Meskipun tidak signifikan, ada juga penurunan risiko bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit dengan suplemen vitamin setiap saat pada trimester pertama atau sebelum periode menstruasi terakhir. Menghitung kombinasi OR untuk interval waktu yang berhubungan dengan malformasi target, sekali lagi penggunaan suplemen multivitamin (minimal 2 larut dalam air dan 2 yang larut dalam lemak jenis) tampaknya menjadi faktor protektif yang signifikan secara statistik (OR: 0,4; 95 % CI: 0,2-0,8). Hasilnya tidak substansial dimodifikasi bila dibandingkan dengan kontrol cacat. Dalam studi ini, waktu tampaknya penting untuk mempelajari celah; konsisten dengan fenomena embriologis, tindakan protektif terbesar terhadap bibir sumbing terjadi selama periode peri-konsepsional dan langit-langit selama bulan bulan kedua kehamilan. Hayes et al. (1996) mempelajari efek perlindungan dari peri-konsepsional penggunaan suplemen asam folat dikutip dalam literatur. Analisis data yang dihasilkan rasio odds 1,1 (95% CI: 0,8-1,7) untuk celah orofacial, sedangkan untuk langit-langit sumbing adalah 0,9 risiko (95% CI: 0,5-1,6) dan untuk bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit mulut sumbing yang risiko adalah 1,3 (95% CI: 0,8-2,1).

Literatur sehingga memberikan bukti bahwa suplemen vitamin yang mengandung asam folat selama pra-konsepsi dapat mengurangi risiko malformasi tersebut. Namun, fenomena ini belum diamati pada semua populasi, menunjukkan adanya regulasi genetik dalam fenomena ini (Finnell et al., 1998). Berbagai bidang penelitian eksperimental menunjukkan masuk akal biologis dari penggunaan asam folat dalam mengurangi terjadinya celah orofacial. Bukti pertama adalah dari studi hewan dengan pengurangan ini malformasi dalam tandu disampaikan kepada asam folat kaya diet (Jordan et al, 1977;.. Nelson et al, 1960, apud Finnell, 1998). Yang kedua berhubungan dengan perempuan dengan gangguan penyakit apopleksia menggunakan obat anticonvulsivant, antagonis dikenal asam folat, yang berada pada peningkatan risiko melahirkan anak dengan cacat lahir (Dansky & Finnell, 1991;. Shaw et al, 1995). Mengingat kemungkinan bahwa janin kekurangan baik dalam transportasi dan metabolisme asam folat tempat janin pada peningkatan risiko untuk malformasi ini, dan bahwa suplemen asam folat ibu tidak efektif dalam semua individu, adalah penting untuk mengidentifikasikan gen kandidat potensial untuk mengatur proses ini (Finnell dkk., 1998). Werler dkk. (1999) menyoroti bahwa itu tidak jelas yang kombinasi nutrisi atau zat gizi tertentu yang terkait dengan pengurangan risiko untuk malformasi lain, karena suplemen vitamin banyak termasuk 7 dari 8 vitamin yang larut air dan 3 vitamin larut lemak, di samping di setidaknya 4 mineral atau elemen. Bukti hubungan antara hormon oral dan celah orofacial Karena peran penting hormon dalam diferensiasi dari berbagai jaringan, perkembangan embriologi sangat rentan terhadap fluktuasi dalam periode administrasi atau intensitas paparan bahan kimia dengan aktivitas hormon atau hormon seperti (Barlow et al., 1999). Pada tahun 1960, Peterson (1969) mempelajari kasus kelahiran hidup dan mendeteksi hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral selama kehamilan dan berbagai malformasi, dengan risiko relatif 1.91 (95% CI: 0,25-14,46). Studi klasik menyoroti hubungan antara dietilstilbestrol (DES), suatu senyawa non-steroid sintetik dengan aktifitas estrogen banyak digunakan di tahun 1970-an, dan penelitian jenis tumor langka di bagian vagina pada remaja yang ibunya telah terkena DES selama kehamilan, lebih sering dengan didiagnosa adenosis vagina dan serviks pseudopolyps (Herbst et al, 1971;. Newbold, 1995;. Senekjian et al, 1988). Namun, ada keraguan mengenai kapasitas teratogenik bentuk yang lebih khas dari penggunaan hormon, seperti progesteron dan kontrasepsi, khususnya dalam kaitannya dengan non-genital lesi kongenital (Castilla, dkk., 1996). Nora dkk. (1978) Keterkaitan terapi hormon selama kehamilan untuk mengobati aborsi memiliki resiko yaitu peningkatan frekuensi malformasi. Studi mereka menunjukkan hubungan yang kuat (RR: 8.41; p <0,001) dengan kelompok kelainan yang dikenal sebagai VACTERL (kelainan tulang belakang, atresia anus, kelainan jantung, fistula trakeo dan / atau atresia esofagus, agenesis ginjal dan displasia, dan cacat anggota tubuh) . Bukti hubungan yang kuat diperoleh untuk kasus malformasi jantung kongenital (RR: 5.38; p <0,01). Peningkatan frekuensi cacat tabung saraf menggabungkan kedua penggunaan kontrasepsi oral dan bentuk lain dari paparan hormon (yang berhubungan dengan pengobatan yang terancam, kegagalan aborsi hormon, antipengobatan kanker, dan tes kehamilan, antara lain) telah dijelaskan (Greenberg et al. , 1977; Janerich et al, 1980;. Nora et al, 1978).. Di sisi lain, Shardein (1980) berpendapat bahwa ada serangkaian keterbatasan studi yang dipublikasikan pada efek teratogenik oral (OC) menggunakan kontrasepsi, dan bahwa tidak ada pembenaran untuk konsep yang berlaku pada induksi non-genital malformasi kongenital dengan penggunaan OC. Sama hal nya juga tidak berlaku untuk kasus malformasi sistem saraf pusat.

Menurut penulis, efek resiko tampaknya tidak spesifik, dan dalam kasus celah orofacial asosiasi adalah kontroversial. Dalam kaitannya dengan cacat tabung saraf, Kricker dkk. (1986) mengamati sebuah asosiasi dari 30,2 di hadapan sejarah penggunaan OC, kemungkinan berhubungan dengan bias mengingat. Sebuah penelitian meta-analisis yang dilakukan oleh Bracken (1990) berusaha untuk memperkirakan risiko cacat bawaan terkait dengan paparan awal OC selama kehamilan. Namun sekali lagi, hasil penelitian menunjukkan kurangnya hubungan antara penggunaan OC dan cacat lahir (OR: 0,99 untuk semua malformasi, 1,06 untuk cacat jantung bawaan, dan 1,04 untuk cacat anggota badan). Penelitian meta-analisis lainnya oleh Raman-Wilms dkk. (1995) menggabungkan penelitian untuk menguji hubungan antara penggunaan OC dengan malformasi kongenital kelamin. Setelah menemukan sebuah OR 1,09 (95% CI: 0,90-1,32) untuk penggunaan hormon pada umumnya dan kelompok ini malformasi dan lebih khusus OR 0,98 (95% CI: 0,243,94) untuk penggunaan OC, mereka menyimpulkan bahwa ada itu tidak ada hubungan. Martnez-Frias memangku dkk. (1998) melakukan studi kasus-kontrol dengan menggunakan bayi sehat cocok untuk usia dan sakit kelahiran sebagai kontrol. Paparan hormon seks didefinisikan sebagai terjadi pada trimester pertama kehamilan. Mempelajari set kelainan dipilih, OC dan menggunakan gabungan estrogen, termasuk progestogen, terbukti secara signifikan meningkatkan risiko cacat lahir. Dalam kasus bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit, paparan pralahir untuk progestogen dan kombinasi lainnya tidak termasuk estrogen menghasilkan OR 5,11 (95% CI: 1,50-17,37). Namun, ketika risiko ini dikontrol untuk pembaur mungkin (perdarahan vagina, malformasi pada tingkat pertama kerabat, riwayat aborsi), asosiasi menurun besarnya (OR: 1,27; 95% CI: 0,76-2,13). Jadi, temuan studi ini tidak mendukung efek teratogenik paparan hormon, menunjukkan bahwa jika ada risiko untuk non-genital cacat bawaan itu kecil. Hemminki dkk. (1999) meneliti hubungan antara hormon seks perempuan dan terjadinya tumor estrogen-tergantung pada ibu dan anak, serta malformasi kelamin. Mereka tidak menunjukkan efek risiko neoplasia (baik pada ibu atau anak-anak), tetapi mereka mengidentifikasi efek sedikit risiko untuk terjadinya malformasi. Penelitian ini dengan demikian mendukung hipotesis bahwa terapi hormon menggunakan estrogen atau progesteron selama trimester pertama kehamilan mungkin berhubungan dengan hasil ini. James (2000) komentar bahwa hormon konsentrasi tinggi pada saat konsepsi sebagian dapat menentukan jenis kelamin keturunan tersebut. Penulis dianalisis sehingga rasio jenis kelamin saudara kandung sehat pasien dengan CLP, mencatat kecenderungan rasio seks yang lebih tinggi di antara saudara kandung dari individu dengan CLP dibandingkan dengan saudara kandung dari individu dengan bibir sumbing saja. Penulis selanjutnya menyimpulkan secara tidak langsung bahwa pengaruh ketidakseimbangan hormon ibu mungkin didemonstrasikan dalam terjadinya kelainan ini, serta penentuan jenis kelamin keturunan dari kehamilan lainnya. Interaksi faktor genetik dan lingkungan dalam penyebab bibir sumbing dengan langit-langit mulut sumbing Hal ini diketahui bahwa heterogenitas etiologi adalah komponen terbesar dalam kelompok ini cacat lahir (Wyszynski dkk., 1996). Studi genetik dan epidemiologi telah gagal untuk menunjukkan mekanisme genetik tunggal dalam terjadinya CLP, bahkan ketika menunjukkan pengelompokan keluarga berat. Analisis segregasi memberikan bukti konsisten untuk adanya pola genetik kendali tunggal, multi-faktorial warisan, atau kedua mekanisme yang terlibat dalam pengembangan ini malformasi (Maestri et al., 1997). Meskipun keraguan ini, studi menunjukkan

bahwa faktor lingkungan dapat memodifikasi mekanisme genetik menentukan terjadinya CL / P dalam populasi (Romitti et al., 1999). Pada tahun 1989, laporan pertama muncul pada hubungan antara peningkatan frekuensi CL / P dan terjadinya variasi genetik dalam lokus untuk mengubah faktor pertumbuhan alfa dan beta (TGF / TGF) (Ardinger dkk, 1989;. Maestri, et al, 1997;. Shiang et al, 1993).. Analisis genetik dan studi jaringan tertentu ekspresi mendukung teori bahwa varian alel tertentu pada gen TGF berpartisipasi aktif dalam mekanisme pembangunan kraniofasial (Shiang dkk., 1993). Jara dkk. (1995), menganalisis segmen ras campuran dari penduduk Chili, mengidentifikasi hubungan TGF dan CL / P (p <0,014). Namun, penelitian ini tidak mendukung hipotesis bahwa TGF gen kausal utama untuk ini malformasi. Hal ini dapat dianggap sebagai gen yang terlibat dalam, atau yang berinteraksi dengan, gen dalam ekspresi fenotipe ini. Gen lain yang terlibat dalam morfogenesis juga telah dipelajari secara luas, seperti asam retinoat reseptor alfa (Rara) (Chenevix-Palung dkk., 1992), proto onkogen-BCL3 (sel-B leukemia/lymphoma-3) (Stein et al. 1995), dan Msh (Drophila) homolog homeoboks 1 (MSX1) (Lidral dkk., 1997). Di sisi lain, menurut Maestri et al. (1997), CLP merupakan ekspresi dari pola warisan yang tidak pasti, dengan penetrasi yang tidak lengkap dan heterogenitas genetik, baik di dalam dan di antara populasi. Romitti dkk. (1999) menyoroti bahwa kedua CP dan CL / P fenotipe dapat hasil dari efek gabungan dari genotipe individu dan paparan lingkungan ibu. Hwang et al. (1995) menunjukkan bahwa hubungan antara variasi genetik dari langit-langit mulut sumbing TGF dihasilkan dari interaksi antara genotipe merokok ibu dan anak, dalam kasus-kasus baik dengan dan tanpa sejarah keluarga celah orofacial. OR untuk interaksi ini adalah 6,16 (95% CI: 1,09-43,7) bagi ibu yang merokok hingga 10 batang per hari dan 8,69 (95% CI: 1,57-47,8) bagi ibu yang merokok lebih dari 10 batang per hari. Ini gradien dosis-respons secara statistik tidak signifikan. Sebuah berbasis populasi studi kasus-kontrol oleh Shaw dkk. (1996) menghasilkan bukti lebih lanjut bahwa celah orofacial hasil dari interaksi antara genotipe (terutama ekspresi ) dan faktor eksogen (paparan ibu untuk asap rokok dari sumber yang berbeda). Kehadiran jarang TGF alel dalam genotipe anak yang terkena jauh meningkatkan kekuatan asosiasi antara merokok ibu lebih dari 20 batang per hari dan ekspresi CL / P atau fenotipe CP terisolasi (OR: 6,1; 95% CI: 1,1-36,6 untuk CL / P dan OR: 9; 95% CI: 1,4-61,9 untuk CP). Sebuah studi kasus-kontrol oleh Beaty et al. (1997) difokuskan pada efek dari merokok ibu dan terjadinya polimorfik penanda TGF dalam kasus non-sindromik celah orofacial. Penelitian ini tidak menunjukkan interaksi antara dua, satu alasan mungkin telah menjadi ukuran sampel yang kecil membatasi kekuatan statistik untuk mendeteksi interaksi genetik dan lingkungan. Romitti dkk. (1999) mengevaluasi efek dari interaksi antara dua bentuk paparan lingkungan (merokok dan konsumsi alkohol) selama kehamilan dan manifestasi dari variasi genetik dalam gen modulator morfogenesis wajah. Hanya ibu merokok lebih dari 10 batang per hari menunjukkan peningkatan yang signifikan pada risiko mengembangkan CP dalam kasus mengekspresikan alel varian dari TGFb3 atau MSX1 (OR: 2,8; 95% CI: 1,1-6,9). Sedangkan untuk alkohol, sekali lagi kehadiran MSX1 variasi ditandai hubungan statistik yang signifikan antara CLP dan konsumsi minimal 4 dosis / bulan (OR: 5,8; 95% CI: 1,5-27,7). Berdasarkan hasil tersebut, inkonsistensi sesekali dalam temuan studi epidemiologi dan genetik dapat dikaitkan dengan komposisi etnis yang heterogen, karakteristik klinis, dan / atau paparan lingkungan dalam populasi target (Mitchell, 1996). Diskusi

Dari agen kimia dievaluasi dan dibahas di atas dalam tinjauan ini, banyak yang sudah diketahui faktor risiko untuk kanker. Merokok dan alkohol sangat terkait dengan neoplasma di situs berbagai anatomi (mulut, kerongkongan, laring), pestisida dan insektisida, dan senyawa kimia lainnya seperti pelarut organik, yang terkait dengan limfoma non-Hodgkin (Rego, 1998) dan tumor pankreas (Ojajarvi et al, 2000).. Pengamatan ini menunjukkan masuk akal biologis yang berasal dari fakta bahwa toksisitas selular agen kimia mencerminkan gradien waktu dengan efek yang mungkin dalam jangka pendek (diwakili oleh hilangnya janin), jangka menengah (terjadinya malformasi), dan jangka panjang (deteksi kanker ). Jadi, malformasi kongenital dapat merupakan acara sentinel untuk toksisitas zat tertentu yang berkaitan dengan perkembangan kanker. Ada kurangnya kesepakatan dalam literatur untuk hubungan antara paparan hormon dan CLP. Pada awal 1990-an, penelitian gagal menunjukkan hubungan antara terapi hormon dan hipospadia, terlepas dari waktu penggunaan atau waktu antara kesimpulan dari pengobatan dan kehamilan masing-masing. Selain itu, penurunan kesuburan dianggap sebagai perancu potensial dalam hubungan antara agonis hormon dan malformasi genital (Kallen dkk., 1991a, 1991b). Sebuah pertanyaan penting dalam penelitian mengidentifikasi kelainan akhir kehamilan atau pada saat kelahiran adalah bahwa mereka benar-benar berurusan dengan "selamat" dari kelompok keturunan cacat, sehingga termasuk lebih menonjol daripada kasus insiden (Cordier dkk, 1992.). Teratogen yang dicurigai atau dikenal dapat meningkatkan kemungkinan tidak hanya dari cacat lahir tapi juga aborsi spontan. Namun, Drushel dkk. (1996) mengamati mortalitas bahwa pada tahun pertama kehidupan antara bayi dengan CLP tidak berhubungan dengan malformasi lain adalah sama dengan anak-anak tanpa cacat lahir, berpotensi mengurangi terjadinya bias seleksi. Isu metodologi lain dalam bidang penelitian melibatkan perkiraan prevalensi malformasi kongenital, tunduk pada pengaruh variasi sumber data, serta waktu dari lahir sampai deteksi dan diagnosis cacat. Unsur-unsur tersebut dapat memperkenalkan kesalahan dalam perkiraan ini dan dengan demikian membahayakan sensitivitas studi berurusan dengan ibu (dan / atau ayah) paparan dan asosiasi dengan peristiwa target. Akurasi dari respon antara kasus dan kontrol adalah sumber kesalahan sistematis. Sebuah keraguan sering muncul dalam studi observasional adalah apakah tanggapan oleh ibu dari anakanak cacat lebih akurat daripada ibu non-cacat anak-anak. Recall bias muncul secara khusus dikaitkan dengan paparan (Werler dkk., 1989). Dengan demikian, ibu dari anak-anak dengan cacat yang serius cenderung untuk menampilkan mengingat baik daripada yang lain. Bias mengingat biasanya mempengaruhi rekaman paparan pada khususnya. Jadi, penggunaan obatobatan yang mungkin memainkan beberapa peran teratogenik dikenal publik mungkin lebih sering ditolak daripada "tidak berbahaya" obat. Menurut penulis, penggunaan kontrol dengan beberapa jenis malformasi tidak berhubungan dengan pajanan yang diteliti berkurang risiko tersebut. Penulis seperti Werler dkk. (1989) dan Lieff dkk. (1999) mendukung perbandingan kasus malformasi dipilih dengan kontrol cacat. Mengevaluasi empat metode untuk seleksi kontrol, Lieff dkk. (1999) menemukan bahwa pilihan terbaik adalah penggunaan kontrol dengan malformasi lain dari yang diteliti. Di sisi lain, penggunaan kelompok kontrol tersebut dalam studi hubungan dapat menghasilkan hasil yang dipertanyakan, menurut Hill dkk. (1988) dan Prieto & Martnez-Frias memangku (1999). Penggunaan kontrol tidak sehat bisa berguna untuk mengukur kekhususan hubungan antara paparan dan cacat tertentu, tetapi tidak akan memungkinkan untuk memperkirakan rasio risiko per se (Prieto & Martnez-Frias, 1999). Beberapa studi menunjukkan kurangnya kekuatan statistik untuk menentukan terjadinya hasil tertentu, diwakili oleh asosiasi berulang ukuran dikurangi dengan teratogen manusia dicurigai. Khoury et al. (1992) meringkas komentar di atas ketika mereka menyimpulkan bahwa hubungan yang lemah mungkin dipengaruhi oleh lima faktor: pembaur potensial yang belum dievaluasi,

kesalahan klasifikasi eksposur, heterogenitas etiologi cacat lahir, efek dari interaksi biologis, dan kelangsungan hidup diferensial pralahir. Dengan demikian, beberapa faktor beragam milik rantai kausal bisa mencairkan efek dari asosiasi, sehingga langkah-langkah kecil. Faktor-faktor tersebut dapat mencakup bias seleksi dan ingat dibahas sebelumnya; agen kausal yang berbeda seperti kelainan kromosom, kelainan genetik, dan eksposur teratogenik bertindak secara bersamaan; interaksi lingkungan dan genetik, dan tindakan zat teratogenik menyebabkan kematian sebagian embrio yang terkena . Kesimpulan Berdasarkan studi terakhir di atas, kita dapat menyimpulkan bahwa bahan kimia berbagai faktor lingkungan berkontribusi terhadap terjadinya celah orofacial, meskipun mekanisme ini tidak cukup dijelaskan untuk semua eksposur yang dicurigai dan mungkin berpartisipasi dalam sebuah fenomena interaksi dengan beberapa gen yang sudah diidentifikasi. Jadi, merokok dan konsumsi alkohol terutama tampaknya berhubungan dengan kelainan, meskipun tindakan biasanya diperoleh kecil. Demikian juga, eksposur pekerjaan atau dalam negeri untuk pelarut organik menunjukkan indeks biologis masuk akal. Secara khusus, penelitian yang berbeda telah menggambarkan mekanisme yang terlibat dalam penggunaan terus menerus agen anticonvulsive, serta efek perlindungan asam folat. Adapun hormon seks, beberapa studi yang dilakukan sejauh ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan, meskipun tren ini adalah untuk mempertimbangkan eksposur risiko. Studi tentang efek paparan lingkungan dan kerja dan terjadinya cacat bawaan telah memperoleh pentingnya dengan meningkatkan proporsi wanita usia subur-dalam angkatan kerja. Dengan demikian, pemantauan eksposur mereka dan hasil dari kehamilan mereka mungkin merupakan kesempatan unik untuk mengidentifikasi eksposur berbahaya bagi ibu dan keturunan mereka, dan dapat menyebabkan langkah-langkah pencegahan di masa depan. Garis penting dari penyelidikan terkait dengan pertumbuhan populasi terkena endokrin (seperti hormon oral) dan malformasi mungkin pada individu terpapar zat tersebut selama hidup intrauterin. Dalam rangka untuk mengumpulkan bukti tentang keamanan penggunaannya, selain pra-uji klinis, studi epidemiologi hati-hati harus terus dikembangkan, mengurangi persentase penyebab lingkungan yang tidak diketahui terkait dengan hasil tersebut. Ucapan Terima Kasih Kami ingin mengakui kolaborasi berharga dari Profesor Eduardo E. Castilla (Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformaes Congnitas, Departamento de Gentica, Fundao Oswaldo Cruz).