Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Definisi

TB pada Anak Penyakit yang bersifat sistemik, yang dapat bermanifestasi pada berbagai organ, terutama paru. Sifat sistemik ini disebabkan oleh penyebaran hematogen dan limfogen setelah terjadi infeksi Mycobacterium tuberculosis. Seorang anak dikatakan terpapar TB jika anak memiliki kontak yang signifikan dengan orang dewasa atau remaja yang terinfeksi TB, pada tahap ini test tuberkulin negatif, rontgen toraks negatif. Di Indonesia, TB merupakan masalah utama kesehatan masyarakat. Jumlah pasien TB di Indonesia merupakan ke-3 terbanyak di dunia setelah India dan Cina dengan jumlah pasien sekitar 10% dari total jumlah pasien TB didunia. Diperkirakan pada tahun 2004, setiap tahun ada 539.000 kasus baru dan kematian 101.000 orang. Insidensi kasus TB BTA positif sekitar 110 per 100.000 penduduk. Akhir tahun 1990-an, World Health Organization memperkirakan bahwa sepertiga penduduk dunia (2 miliar orang) telah terinfeksi oleh M. tuberculosis, dengan angka tertinggi di Afrika, Asia dan Amerika Latin. Menurut perkiraan WHO pada tahun 1999, - Jumlah kasus TB baru di Indonesia adalah 583.000 orang per tahun dan menyebabkan kematian sekitar 140.000 orang per tahun. - Jumlah seluruh kasus TB anak dari 7 Rumah Sakit Pusat Pendidikan di Indonesia selama 5 tahun (19982002) adalah 1086 penyandang TB. - Kelompok usia terbanyak adalah 12-60 bulan (42,9%), sedangkan untuk bayi <12 bulan didapatkan 16,5%. Faktor risiko terjadinya infeksi TB antara lain : Anak yang terpajan dengan orang dewasa dengan TB aktif (kontak TB positif), Daerah endemis, Sosio Ekonomi, Pengobatan tuberkulosis tidak terlepas dari masalah sosio ekonomi, karena pengobatan TB memerlukan pengobatan dalam jangka waktu yang cukup lama, maka memerlukan biaya yang cukup besar Lingkungan yang tidak sehat dan tempat penampungan umum (panti asuhan, penjara atau panti perawatan lain), yang banyak terdapat pasien TB dewasa aktif.

Epidemiologi

Faktor Resiko

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Faktor-faktor yang dapat menyebabkan berkembangnya infeksi TB menjadi sakit TB : Usia, Infeksi baru yang ditandai dengan adanya konversi uji tuberkulin (dari negatif menjadi positif) dalam 1 tahun terakhir, Malnutrisi, Keadaan imunokompromais, Diabetes mellitus, Gagal ginjal kronik. Etiologi Terdapat 60 lebih spesies Mycobacterium, tetapi hanya separuhnya yang merupakan patogen terhadap manusia. Hanya terdapat 5 spesies dari Mycobacterium yang paling umum menyebabkan infeksi, yaitu: M. Tuberculosis, M. Bovis, M. Africanum, M. Microti dan M. Canetti. Dari kelima jenis ini M. Tuberkulosis merupakan penyebab paling penting dari penyakit tuberkulosis pada manusia. Ada 3 varian M. Tuberkulosis yaitu varian humanus, bovinum dan avium. Yang paling banyak ditemukan menginfeksi manusia M. Tuberkulosis varian humanus. - Berbentuk batang, - Tidak membentuk spora, - Tidak berkapsul, - Nonmotil, - Pleomorfik, - Termasuk bakteri gram positif lemah, - Memiliki ukuran panjang 1-10 mikrometer dan lebarnya 0,2-0,6 mikrometer. - M. Tuberkulosis tumbuh optimal pada suhu 37-41C - Merupakan bakteri aerob obligat yang berkembang biak secara optimal pada jaringan yang mengandung banyak udara seperti jaringan paru. - Dinding sel yang kaya akan lipid menjadikan basil ini resisten terhadap aksi bakterisid dari antibodi dan komplemen. 2

Skenario 4
-

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Sebagian besar dari dinding selnya terdiri atas lipid (80%), peptidoglikan, dan arabinomannan. Lipid membuat kuman tahan terhadap asam sehingga disebut BTA dan kuman ini tahan terhadap gangguan kimia dan fisikaOleh karena ketahanannya terhadap asam, M. Tuberkulosis dapat membentuk kompleks yang stabil antara asam mikolat pada dinding selnya dengan berbagai zat pewarnaan golongan aryl methan seperti carbolfuchsin, auramine dan rhodamin. Kuman ini dapat bertahan hidup di udara yang kering atau basah karena kuman dalam keadaan dorman. Dan dari keadaan dorman ini kuman dapat reaktivasi kembali.

Patogenesis

Di dalam jaringan, kuman hidup sebagai parasit intraseluler yaitu di dalam sitoplasma makrofag karena pada sitoplasma makrofag banyak mengandung lipid. Kuman ini bersifat aerob, sifat ini menunjukan bahwa kuman ini menyenangi jaringan yang mengandung oksigen yang tinggi sehingga tempat predileksi penyakit ini adalah bagian apikal paru karena tekanan O2 pada apikal lebih tinggi dari pada tempat lainnya. M. Tuberkulosis dapat tumbuh pada medium klasik(medium Lowenstein-Jensen). Paru merupakan port d entree lebih dari 98 % kasus infeksi TB. - Karena ukurannya yang sangat kecil (<5 m), kuman TB dalam droplet nuklei yang terhirup dapat mencapai alveolus. Pada sebagian kasus, kuman TB dapat dihancurkan seluruhnya oleh mekanisme imunologis non spesifik. - Akan tetapi pada sebagian kasus, tidak seluruhnya dapat dihancurkan. - Pada individu yang tidak dapat menghancurkan seluruh kuman, makrofag alveolus akan memfagosit kuman TB yang sebagian besar dihancurkan. - Akan tetapi, sebagian kecil kuman TB yang tidak dapat dihancurkan akan terus berkembang biak dalam makrofag, dan akhirnya menyebabkan lisis makrofag. - Selanjutnya kuman TB membentuk lesi ditempat tersebut, yang dinamakan fokus primer Ghon. - Dari fokus primer Ghon, kuman TB menyebar melalui saluran limfe menuju kelenjar limfe regional, yaitu kelenjar limfe yang mempunyai saluran limfe ke lokasi fokus primer. Penyebaran ini menyebabkan terjadinya inflamasi disaluran limfe (limfangitis) dan di kelenjar limfe (limfadenitis) yang terkena. Jika fokus primer terletak di lobus bawah atau tengah, kelenjar limfe yang akan terlibat adalah kelenjar limfe parahilus (perihiler), Fokus primer terletak di apeks paru, yang akan terlibat adalah kelenjar paratrakeal. Gabungan antara fokus primer, limfangitis, dan limfadenitis dinamakan kompleks primer.

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Waktu yang diperlukan sejak masuknya kuman TB hingga terbentuknya kompleks primer secara lengkap disebut sebagai masa inkubasi. Masa inkubasi TB berlangsung selama 2-12 minggu, biasanya selama 4-8 minggu. Pada saat terbentuknya kompleks primer, infeksi TB primer dinyatakan telah terjadi. Setelah terjadi kompleks primer, imunitas seluler tubuh terhadap TB terbentuk, yang dapat diketahui dengan adanya hipersensitivitas terhadap tuberkuloprotein, yaitu uji tuberkulin positif. Selama masa inkubasi uji tuberkulin masih negatif. Pada sebagian besar individu dengan sistem imun yang berfungsi baik, pada saat sistem imun seluler berkembang, proliferasi kuman TB terhenti. Akan tetapi sebagian kecil kuman TB akan dapat tetap hidup dalam granuloma. Bila imunitas seluler telah terbentuk, kuman TB baru yang masuk kedalam alveoli akan segera dimusnakan oleh imunitas seluler spesifik (cellular mediated immunity, CMI ). Setelah imunitas seluler terbentuk, fokus primer dijaringan paru mengalami resolusi secara sempurna membentuk fibrosis atau kalsifikasi setelah mengalami nekrosis perkejuan dan enkapsulasi, tetapi penyembuhannya biasanya tidak sesempurna fokus primer dijaringan paru. Kuman TB dapat tetap hidup dan menetap selama bertahuntahun dalam kelenjar ini, tetapi tidak menimbulkan gejala sakit TB. Kompleks primer dapat juga mengalami komplikasi. Komplikasi yang terjadi dapat disebabkan oleh fokus di paru atau di kelenjar limfe regional. Fokus primer di paru dapat membesar dan menyebabkan pneumonitis atau pleuritis fokal. Jika terjadi nekrosis perkijuan yang berat, bagian tengah lesi akan mencair dan keluar melalui bronkus sehingga meninggalkan rongga di jaringan paru (kavitas). Kelenjar limfe parahilus atau paratrakeal yang mulanya berukuran normal pada awal infeksi, akan membesar karena reaksi inflamasi yang berlanjut, sehingga bronkus akan terganggu. Obstruksi parsial pada bronkus akibat tekanan eksternal menimbulkan hiperinflasi di segmen distal paru melalui mekanisme ventil. Obstruksi total dapat menyebabkan ateletaksis kelenjar yang mengalami inflamsi dan nekrosis perkijuan dapat merusak dan menimbulkan erosi dinding bronkus, sehingga menyebabkan TB endobronkial atau membentuk fistula. Massa kiju dapat menimbulkan obstruksi komplit pada bronkus sehingga menyebabkan gangguan pneumonitis dan ateletaksis, yang sering disebut sebagai lesi segmental kolaps-konsolidasi. Selama masa inkubasi, sebelum terbentuknya imunitas seluler, dapat terjadi penyebaran limfogen dan hematogen. Pada penyebaran limfogen, kuman menyebar ke kelenjar limfe regional membentuk kompleks primer atau berlanjut menyebar secara limfohematogen. Dapat juga terjadi penyebaran hematogen langsung, yaitu kuman masuk ke dalam sirkulasi darah dan menyebar ke seluruh tubuh. Adanya penyebaran hematogen inilah yang menyebabkan TB disebut sebagai penyakit sistemik. Penyebaran hematogen yang paling sering terjadi adalah dalam bentuk penyebaran hematogenik tersamar. Melalui cara ini, kuman TB menyebar secara sporadik dan sedikit demi sedikit sehingga tidak menimbulkan 4

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

gejala klinis. Kuman TB kemudian mencapai berbagai organ diseluruh tubuh, bersarang di organ yang mempunyai vaskularisasi baik, paling sering di apeks paru, limpa dan kelenjar limfe superfisialis. Selain itu, dapat juga bersarang di organ lain seperti otak, hati, tulang, ginjal, dan lain-lain. Pada umumnya, kuman di sarang tersebut tetap hidup, tetapi tidak aktif, demikian pula dengan proses patologiknya. Sarang di apeks paru disebut dengan fokus Simon, yang di kemudian hari dapat mengalami reaktivasi dan terjadi TB apeks paru saat dewasa. Pada anak, 5 tahun pertama setelah terjadi infeksi (terutama 1 tahun pertama) biasanya sering terjadi komplikasi TB. Menurut Wallgren, ada tiga bentuk dasar TB paru pada anak, yaitu penyebaran limfohematogen, TB endobronkial, dan TB paru kronik. Tuberkulosis paru kronik adalah TB pascaprimer sebagai akibat reaktivasi kuman di dalam fokus yang tidak mengalami resolusi sempurna. Reaktivasi ini jarang terjadi pada anak tetapi sering terjadi pada remaja dan dewasa muda. Tuberkulosis ekstrapulmonal, yang biasanya juga merupakan manifestasi TB pascaprimer, dapat terjadi pada 25-30% anak yang terinfeksi TB. Tuberkulosis sistem skeletal terjadi pada 5-10% anak yang terinfeksi, paling banyak terjadi dalam 1 tahun, tetapi dapat juga 2-3 tahun setelah infeksi primer. Tuberkulosis ginjal biasanya terjadi 5-25 tahun setelah infeksi primer. Karena patogenesis TB sangat kompleks, manifestasi klinis TB sangat bervariasi dan bergantung pada faktor kuman TB, penjamu serta interaksi diantara keduanya. - Faktor kuman bergantung pada jumlah kuman dan virulensinya, - Faktor penjamu bergantung pada usia dan kompetensi imun serta kerentanan penjamu pada awal terjadinya infeksi. Anak kecil sering tidak menunjukkan gejala selama beberapa waktu. Tanda dan gejala pada balita dan dewasa muda cenderung lebih signifikan sedangkan pada kelompok dengan rentang umur diantaranya menunjukkan clinically silent dissease. Manifestasi sistemik Demam lama (>2 minggu) dan/atau berulang tanpa sebab yang jelas, yang dapat disertai keringat malam. Demam pada umumnya tidak tinggi. Temuan demam pada pasien TB berkisar antara 40-80% kasus. Berat badan turun tanpa sebab yang jelas atau tidak naik dalam 1 bulan dengan penanganan gizi atau naik tetapi tidak sesuai dengan grafik pertumbuhan. Nafsu makan tidak ada (anoreksia) dengan gagal tumbuh dan berat badan tidak naik dengan adekuat (failure to thrive). Pembesaran kelenjar limfe superfisialis yang tidak sakit dan biasanya multipel. Batuk lama lebih dari 3 minggu, dan sebab lain telah disingkirkan, tetapi pada anak bukan merupakan gejala utama. 5

Gejala

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Diare persisten yang tidak sembuh dengan pengobatan diare. Malaise (letih, lesu, lemah, lelah).

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Diagnosis

Diagnasis paling tepat adalah dengan ditemukan kuman TBC dari bahan yang diambil dari penderita misalnya dahak bilasan lambung biopsi dll. Tetapi pada anak hal ini sulit dan jarang didapat sehingga sebagian besar diagnasis TBC anak didasarkan atas gambar klinis gambar foto rontgen dada dan uji tuberkulin. Seorang anak harus dicurugai menderita tuberkulosis jika : Mempunyai sejarah kontak erat ( serumah ) dengan penderita TBC BTA positif Terdapat reaksi kemerahan cepat setelah penyuntikan BCG ( dalam 37 hari ) Terdapat gejala umum TBC Gejala umum TBC pada anak : BB turun selama 3 bulan berturut-turut tanpa sebab yang jelas dan tidak naik dalam 1 bulan meskipun sudah dengan penanganan gizi yang baik (failure to thrive). Nafsu makan tidak ada (anorexia) dengan gagal tumbuh dan berat badan tidak naik (failure to thrive) dengan adekuat. Demam lama/berulang tanpa sebab yang jelas (bukan typhus, malaria atau infeksi saluran nafas akut) dapat disertai keringat malam. Pembesaran kelenjar limfe superfisialis yang tidak sakit biasanya multipel paling sering didaerah leher ketiak dan lipatan paha (inguinal). Gejala gejala dari saluran nafas misalnya batuk lama lebih dari 30 hari (setelah disingkirkan sebab lain dari batuk) tanda cairan didada dan nyeri dada. Gejala-gejala dari saluran cerna misalnya diare berulang yang tidak sembuh dengan pengobatan diare Benjolan (masa) di abdomen dan tanda-tanda cairan dalam abdomen. Uji Tuberkulin Pada anak, uji tuberkulin merupakan pemeriksaan yang paling bermanfaat untuk menunjukkan sedang/pernah terinfeksi Mycobacterium tuberculosis dan sering digunakan dalam Screening TBC. Efektifitas dalam menemukan infeksi TBC dengan uji tuberkulin adalah lebih dari 90%. - Penderita anak umur kurang dari 1 tahun yang menderita TBC aktif uji tuberkulin positif 100%, - umur 12 tahun 92%, - 24 tahun 78%, - 46 tahun 75%, dan 6

Skenario 4
umur 612 tahun 51%.

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Dari persentase tersebut dapat dilihat bahwa semakin besar usia anak maka hasil uji tuberkulin semakinkurang spesifik. Ada beberapa cara melakukan uji tuberkulin, namun sampai sekarang cara mantoux lebih sering digunakan. Lokasi penyuntikan uji mantoux umumnya pada bagian atas lengan bawah kiri bagian depan, disuntikkan intrakutan (ke dalam kulit). Penilaian uji tuberkulin dilakukan 4872 jam setelah penyuntikan dan diukur diameter dari pembengkakan (indurasi) yang terjadi: Pembengkakan (Indurasi) : 04mm, uji mantoux negatif. Arti klinis : tidak ada infeksi Mycobacterium tuberculosis. Pembengkakan (Indurasi) : 59mm, uji mantoux meragukan. Hal ini bisa karena kesalahan teknik, reaksi silang dengan Mycobacterium atypikal atau pasca vaksinasi BCG. Pembengkakan (Indurasi) : >= 10mm, uji mantoux positif. Arti klinis : sedang atau pernah terinfeksi Mycobacterium tuberculosis Radiologis Gambaran foto rontgen paru pada TB anak tidak selalu khas. Biasanya kecurigaan ke arah TB muncul kalau ditemukan: Pembesaran kelenjar hilus, paratrakeal dan mediastinum, Atelektasis, Konsolidasi efusi pleura, kavitas, emfisema lobus dan gambaran milier. Pemeriksaan bakteriologis Untuk mendapatkan bahan pemeriksaan bakteriologis berupa sputum pada anak sangat sukar, sebagai gantinya biasanya dilakukan bilasan lambung karena cairan lambung mengandung sputum yang tertelan. Cairan ini pun sebenarnya kurang memuaskan disamping kesulitan untuk mendapatkan biakan, metode pembiakan basil TB memerlukan waktu cukup lama sehingga dibutuhkan suatu metode pembiakan yang lebih baik. Saat ini dipakai sistem BACTEC. Pemeriksaan PA Dapat menunjukkan gambaran granuloma yang ukurannya kecil, terbentuk dari agregasi sel epiteloid yang 7

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

dikelilingi oleh limfosit. Granuloma tresebut mempunyai karakteristik perkejuan atau area nekrosis kaseosa di tengah granuloma. Gambaran khas lainnya ditemukannya sel datia langhans. Terapi (First line) saat ini adalah rifampisin (R), isoniazid (H), pirazinamid (Z), etambutol (E), dan Streptomisin (S). Rifampisin dan isoniazid merupakan obat pilihan utama dan ditambah dengan pirazinamid, etambutol, dan streptomisin. Obat lain (second line, lini kedua) adalah para-aminosalicylic acid (PAS), cycloserin terizidone, ethionamide, prothionamide, ofloxacin, levofloxacin, mixiflokxacin, gatifloxacin, ciprofloxacin, kanamycin, amikacin, dan capreomycin,

yang digunakan jika terjadi MDR\

Prinsip dasar pengobatan TB Minimal 2 macam obat dan diberikan dalam waktu relatif lama (6-12 bulan). Pengobatan TB dibagi dalam 2 fase yaitu fase intensif (2 bulan pertama) dan sisanya sebagai fase lanjutan. Pemberian paduan obat ini ditujukan untuk mencegah terjadinya resistensi obat dan untuk membunuh kuman intraseluler dan ekstraseluler. Sedangkan pemberian obat jangka panjang selain untuk membunuh kuman, juga untuk mengurangi kemungkinan terjadinya relaps. Isoniazid Mekanisme INH adalah obat antituberkulosis yang efektif saat ini bersifat bakterisid dan sangat efektif terhadap kuman dalam keadaan metabolit aktif yaitu kuman yang sedang berkembang dan bersifat bakteriostatik terhadap kuman yang diam. Obat ini efektif pada intrasel dan ekstrasel kuman, dapat berdifusi kedalam seluruh jaringan dan cairan tubuh termasuk cairan serebrospinal (CSS), cairan pleura, cairan asites, jaringan caseosa dan angka timbulnya reaksi simpang (adverse reaction) sangat rendah. Dosis Dosis harian INH biasa diberikan 5-15 mg/kgBB/hari, max 300 mg/hari, secara peroral, diberikan 1x pemberian. INH yang tersedia umumnya dalam bentuk tablet 100 mg dan 300 mg dan dalam bentuk sirup 100 mg/5 ml. Efek toksik INH mempunyai 2 efek toksik utama: 8

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Hepatotoksik terjadi pada remaja atau anak-anak dengan tuberkulosis berat. Hepatotoksik akan meningkat apabila INH diberikan bersama dengan Rifampisin dan PZA. Neuritis perifer timbul akibat inhibisi kompetitif karena metabolisme piridoksin. Tetapi keduanya jarang terjadi pada anak, tetapi frekuensinya meningkat dengan bertambahnya usia.\ Efek samping Alergi atau hipersensitivitas Pelagra, Anemia hemolitik pada pasien dengan defisiensi enzim G6PD Reaksi mirip lupus yang disertai ruam dan artritis. Rifampisin Mekanisme Rifampisin bersifat bakteriosid pada intrasel dan ekstrasel, dapat memasuki semua jaringan, dapat membunuh kuman semi-dormand yang tidak dapat dibunuh oleh INH. Rifampisin diabsorpsi dengan baik melalui sistem gastrointestinal pada saat perut kosong, dan kadar serum puncak tercapai dalam 2 jam. Rifampisin didistribusikan secara luas ke jaringan dan cairan tubuh, termasuk CSS Dosis Rifampisin diberikan dalam bentuk oral dengan dosis 10-20mg/kgbb/hari, maksimal 600mg/hari dengan dosis 1 kali pemberian perhari. Jika diberikan bersama INH, dosis rifampisin tidak melebihi 15mg/kgbb/hari dan dosis INH tidak melebihi 10mg/kgbb/hari. Efek samping Gangguan GI (mual dan muntah) Hepatotoksisitas (ikterus atau hepatitis) yang biasanya ditandai oleh peningkatan kadar transaminase serum yang asimptomatik. Rifampisin dapat menyebabkan trombositopenia.

Pirazinamid Mekanisme 9

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Pirazinamid adalah derivat dari nikotinamid berpenetrasi baik pada jaringan dan cairan tubuh termasuk SSP, cairan serebrospinal, bakterisid hanya pada intrasel pada suasana asam, diresorbsi baik pada saluran pencernaan. Dosis Pemberian PZA secara oral dengan dosis 15-30mb/kgbb/hari dengan dosis maksimal 2g/hari. Pirazinamid tersedia dalam bentuk tablet 500mg. Efek samping Hepatotoksisitas, Anoreksia, dan iritasi saluran cerna. Reaksi hipersensisitivitas dan hiperurisemia jarang timbul pada anak. Etambutol

Etambutol jarang diberikan pada anak karena potensi toksisitasnya pada mata.

Mekanisme Memiliki aktivitas bakteriostatik dan berdasarkan pengalaman, dapat mencegah timbulnya resistensi terhadap obat-obat lain. EMB dapat bersifat bakteriosid, jika diberikan dengan dosis tinggi dengan terapi intermiten. EMB tidak berpenetrasi baik pada SSP, demikian juga pada keadaan meningitis. EMB ditoleransi dengan baik pada dewasa dan anak-anak pada pemberian oral dengan dosis 1 atau 2 kali sehari. Dosis Dosis etambutol (EMB) 15-20mg/kg/hari. Maksimal 1,25g/hari dengan dosis tunggal. EMB tersedia dalam tablet 250mg dan 500mg Ekskresi terutama lewat ginjal dan saluran cerna. Efek samping Neuritis optik dan buta warna merah-hijau. Tidak terdapat laporan toksisitas optik pada anak-anak.

Streptomisin Mekanisme 10

Skenario 4

BB Tak Kunjung Naik

Dwi Agus Nurhidayati/10711020

Streptomisin bersifat bakteriosid dan bakteriostatik. Kuman ekstraseluler pada keadaan basa atau netral, jadi tidak efektif membunuh kuman intraseluler. Streptomicin sangat baik melewati selaput otak yang meradang, tetapi tidak dapat melewati selaput otak yang tidak meradang. Streptomisin berdifusi dengan baik pada jaringan dan cairan pleura, dieksresi melalui ginjal. Dosis Streptomisin dapat diberikan secara IM dengan dosis 15-40 mg/kgBB/hari, maksimal 1 gram perhari, Efek samping Nervus kranial VIII yang mengganggu keseimbangan dan pendengaran berupa telinga berdengung (tinismus) dan pusing.

11