B. ANATOMI DAN FISIOLOGI TIROIDa.

Struktur dari Hormon Tiroid Hormon tiroid unik karena mengandung 59-65% unsur iodin. Struktur dari hormonini, T4 dan T3, diperlihatkan dalam Gambar 1. Tironin yang diiodinisasi diturunkan dariiodinisasi cincin fenolik dari residu tirosin dalam tiroglobulin membentuk mono- dandiiodotirosin, yang digabungkan membentuk T3 atau T4. Metabolisme Iodin Iodin memasuki tubuh dalam makanan atau air dalam bentuk ion iodida atau iodat,dalam lambung ion iodat diubah menjadi iodida. Dalam perjalanan 100 tahun, iodin telahl a r u t d a r i t a n a h d a n t e r k u r a s k e d a l a m l a u t a n , s e h i n g g a d i d a e r a h p e g u n u n g a n d a n pedalaman pasokan iodin kemungkinan sangat terbatas, sementara unsur ini melimpah didaerah-daerah pantai. Kelenjar tiroid memekatkan dan menjebak iodida dan mensintesaserta menyimpan hormon tiroid dalam tiroglobulin, yang mengkompensasi kelangkaan dari iodin. Anjuran asupan iodin adalah 150 g/hari; jika asupan di bawah 50 g/hari, makak e l e n j a r i n i t i d a k m a m p u u n t u k m e m p e r t a h a n k a n s e k r e si hormon yang adekuat, dana k i b a t n y a t i m b u l h i p e r t r o f i tiroid (goiter) dan hipotiroidisme. Sumber-sumber dari iodin makanan termasuk garam beriodin, preparat vitamin,o b a t y a n g m e n g a n d u n g i o d i n , d a n m e d i a k o n t r a s b e r i o d i n . I o d i n , s e p e r t i k l o r i d a , diabsorbsi dengan cepat dari saluran gastrointestinal dan didistribusikan dalam cairane k s t r a s e l u l a r d e m i k i a n j u g a d a l a m s e k r e s i k e l e n j a r l i u r , l a m b u n g d a n A S I . W a l a u p u n konsentrasi iodida organik dalam pool cairan ekstraselular bervariasi langsung denganasupan iodida, I cairan ekstraslular biasanya rendah sekali karena bersihan iodida yangcepat dari cairan ekstraselular melalui ambilan tiroidal dan bersihan ginjal. Konsentrasi Id a l a m c a i r a n e k s t r a s e l u l a r a d a l a h 0 , 6 g / d L , a

t a u s e j u m l a h 1 5 0 g I d a l a m p o o l ekstraselular 25 L.Dalam kelenjar tiroid, terdapat transpor aktif dari I serum melintasi membrana basalis sel tiroid . Tiroid mengambil sekitar 115 g I per 24 jam; sekitar 75 g I digunakanuntuk sintesis hormon dan disimpan dalam tiroglobulin; sisanya kembali ke dalam poolcairan ekstraselular. Pool tiroid dari iodin organik sangat besar, mencapai rata-rata 8-10mg; dan merupakan suatu cadangan hormon dan tirosin teriodinisasi yang melindungiorganisme terhadap periode kekurangan iodin. Dari pool cadangan ini, sekitar 75 g iodidahormonal dilepaskan ke dalam sirkulasi setiap harinya. Iodida hormonal ini sebagian besar berikatan dengan protein pengikat-tiroksin serum, membentuk suatu pool sirkulasi darisekitar 600 g I hormonal (sebagai T3 dan T4). Dari pool ini, sekitar 75 g I sebagai T3dan T4 diambil dan dimetabolisir oleh jaringan. Sekitar 60 g I dikembalikan ke pooliodida dan sekitar 15 g I hormonal dikonjugasi dengan gulkoronida atau sulfat dalam haitd a n d i e k s k r e s i k a n k e d a l a m f e s e s . K a r e n a s e b a g i a n b e s a r d a r i i o d i d a m a k a n a n diekskresikan ke dalam urin, iodide urin 24 jam merupakan indeks yang baik sekali dariasupan melalui makanan. Ambilan iodin radioakif 24 jam (RAIU) oleh kelenjar tiroid berbanding terbalik dengan ukuran dari pool iodida anorganik dan berbanding lan gsungdengan aktivitas tiroid. b. Sistesis dan Sekresi Hormon Tiroid Sintesis dari T4 dan T3 oleh kelenjar tiroid melibatkan e n a m l a n g k a h u t a m a : ( 1 ) transpor aktif dari I melintasi membrana basalis ke dalam sel tiroid (trapping 4 of iodide); (2) oksidasi dari iodida dan iodinasi dari residu tirosil d a l a m t i r o g l o b u l i n ; ( 3 ) penggabungan molekul iodotiro s i n d a l a m t o i r g l o b u l i n m e m b e n t u k T 3 d a n T 4 ; ( 4 ) proteolisis

dari tiroglobulin, dengan pelepasan dari iodotirosin dan iodotironin bebas; (5)deiodinasi dari iodotirosin di dalam sel tiroid, dengan konservasi dan penggunaan dariiodida yang dibebaskan, dan (6) di bawah lingkungan tertentu, deiodinisasi-5' dari T4 menjadi T3 intratiroidal.Sintesis hormon tiroid melibatkan suatu glikoprotein unik, tiroglobulin, dan suatu enzim esensial, peroksidase tiroid (TPO).1. TiroglobulinTiroglobulin merupakan suatu molekul glikoprotein besar yang mengandung 5496asam amino; dengan suatu berat molekul sekitar 660.000 dan koefisien endapan sebesar 19S. Mengandung sekitar 140 residu tirosil dan sekitar 10% karbohidrat dalam bentuk manosa, Nasetilglukosamin, galaktosa, fukosa, asam sialat, dan sulfat kondroitin. Gent i r o g l o b u l i n m a n u s i a ( h T g ) t e r l e t a k p a d a l e n g a n p a n j a n g d a r i k r o m o s o m 8 d i s t a l d a r i onkogen c-myc. TSH merangsang transkripsi dari gen tiroglobulin, dan hipofisektomi atauterapi T3 menurunkan transkripsinya.Gen tiroglobulin mengandung sekitar 8500 nukleotida, yang menyandi monomer pretiroglobulin (pre-Tg). Monomer pretiroglobulin mengandung suatu peptida sinyal 19asamamino, diikuti oleh suatu rantai 2750-asamamino yang membentuk monomer 5tiroglobulin. mRNA dite r j e m a h k a n d a l a m r e t i k u l u m e n d o p l a s m i k k a s a r , d a n r a n t a i tir oglobulin diglikosilasi selama tranpor ke aparatus Golgi . Dalam aparatus Golgi, dimer tiroglobulin dimasukkan ke dalam vesikel eksositotik yang berfusi dengan membrana b a s a l i s d a n m e l e p a s k a n t i r o g l o b u l i n k e d a l a m l u m e n f o l i k u l a r . D i s i n i , p a d a b a t a s koloidapikal, tiroglobulin diiodinisasi dan disimpan dalam koloid (2). 2. Transpor lodida (The Iodide Trap) I ditranspor melintasi membrana basalis dari sel tiroid oleh suatu proses yang memerlukan energi aktif yang tergantung pada ATPase Na+-K+ . Sistem transpor aktif inimemungkinkan kelenjar tiroid manusia untuk mempertahankan suatu konsentrasi iodida bebas 30-40 kali dibandingkan plasma. Jebakan tiroiodida dirangsang jelas oleh TSH danoleh antibod I perangsang reseptor TSH (TSH -R ab [stim]) ditemukan pada penyakitGraves. Jebakan ini dapat dijenuhkan dengan sejumlah besar I dan diinhibisi oleh ionionseperti CIO4-, SCN , N03-, dan TcO4-. Beberapa dari ion ini mempunyai manfaat klinik.Kalium perklorat secara klinik telah digunakan dengan 123I untuk memperlihatkan cacatorganifikasi dalam kelenjar tiroid; zat ini akan menggeser dan memungkinkan perabasan

(discharge) dari I nonorganifikasi dari jebakan iodida .K a l i u m p e r k l o r a t d a n k a l i u m t i o s i a n a t t e l a h d i g u n a k a n u n t u k m e n g o b a t i hipertiroidisme yang diimt bulkani o d i d a ; k e d u a n y a m e l e p a s k a n I d a r i j e b a k a n d a n mencegah ambilan I lebih lanjut. Natrium pertehnetat Tc 99m, yang mempunyai suatu paruh hidup 6 jam dan suatu emisi 140 -keV gamma, digunakan untuk visualisasi cepat dari tiroid untuk melihat ukuran dan fungsi dari nodul.W a l a u p u n I t e r k o n s e n t r a s i p a d a j a r i n g a n k e l e n j a r l i u r , l a m b u n g , d a n j a r i n g a n payudara, jaringan ini tidak mengorganifikasi atau menyimpan I dan tidak distimulasi olehTSH. Untuk terjadinya proses ini, struktur dimerik dari tiroglobulin penting. Di dalam molekul tiroglobulin, dua molekul DIT dapat mengadakan penggabungan membentuk T4,dan suatu molekul MIT dan DIT dapat mengadakan penggabungan membentuk T3. Obat-obatan tiokarbamid -terutama propiltiourasil, metimazol, dan karbimazol-merupakaninhibitor poten dari peroksidase tiroidal dan akan menghambat sintesis hormon tiroid.Obat-obatan ini secara klinik berguna dalam penatalaksanaan hipertiroidisme.3. Proteolisis Tiroglobulin & Sekresi Hormon TiroidE n z i m l i s o s o m a l d i s i n t e s i s o l e h r e t i k u l u m e n d o p l a s m i k kasar dan dikemas olehaparatus Golgi ke dalam lisosom. S t r u k t u r - s t r u k t u r i n i , d i k e l i l i n g i o l e h m e m b r a n , mempunyai suatu interior yang bersifat asam dan diisi dengan enzim proteolitik, termasuk p r o t e a s e , e n d o p e p t i d a s e , h i d r o l i s a g l i k o s i d a , f o s f a t ase, dan enzimenzim lain. Padainteraksi sel koloid, koloid ditelan ke dala m s u a t u v e s i k e l k o l o i d o l e h s u a t u p r o s e s makropinositosis atau mikropinositosis dan diabsorbsi ke dalam sel tiroid. Kemudian lisosoma berfusi dengan vesikel koloid; dan terjadi hidrolisis dari tiroglobulin, melepaskanT4, T3, DIT, MIT, fragmen peptida, dan asam amino.T3 dan T4 dilepaskan ke dalam sirkulasi, semenfara DIT dan MIT dideiodinisasi dan Idilestarikan. Tiroglobulin dengan kandungan iodin yang rendah dihidrolisa dengan lebihcepat ketimbang tiroglobulin dengan kandungan iodin yang tinggi, yang kemungkinan bermanfaat dalam daerah geografik di mana asupan iodin natural rendah. Mekanisme transpor T3 dan T4 melalui sel tiroid tidak diketahui, tetapi dapat melibatkan suatu karier hormon spesifik. Sekresi hormon tiroid distimulasi oleh TSH, yang mengaktivasi adenililsiklase, dan oleh analog cAMP (Bu)2cAMP, menunjukkan zat ini dependen-cAMP.Proteolisis tiroglobulin diinhibisi oleh kelebihan iodida dan oleh

litium, yang, sepertil i t i u m k a r b o n a t , d i g u n a k a n u n t u k t e r a p i k e a d a a n m a n i k - d e p r e s i f . S e j u m l a h k e c i l tiroglobulin yang tak terhidrolisa juga dilepaskan dari sel tiroid; hal ini meningkat dengannyata pada situasi tertentu seperti tiroiditis subakut, hipertiroidisme, atau goiter akibat -TSH . Tiroglobulin dapat juga disintesis dan dilepaskan oleh keganasan tiroid tertentuseperti kanker tiroid papilaris a tau folikular dan dapat bermanfaat sebagai suatu marker untuk penyakit metastatik. c. Kontrol Fungsi Tiroid Pertumbuhan dan fungsi dari kelenjar tiroid paling s e d i k i t d i k e n d a l i k a n e m p a t mekanisme :( 1 ) s u m b u h i p o t a l a m u s - h i p o f i s i s t i r o i d k l a s i k , d i m a n a h o r m o n p e l e p a s - t i r o t r o p i n hipotalamus (TRH) merangsang sintesis dan pelepasan dari hormon perangsangtiroidh i p o f i s i s a n t e r i o r ( T S H ) , y a n g p a d a g i l i r a n n y a m e r a n g s a n g s e k r e s i h o r m o n d a n pertumbuhan oleh kelenjar tiroid(2) deiodininase hipofisis dan perifer, yang memodifikasi efek dari T4 dan T3(3) autoregulasi dari sintesis hormon oleh kelenjar tiroid sendiri dalam hubungannya dengan suplai iodinnya(4) stimulasi atau inhibisi dari fungsi tiroid oleh autoantibodi reseptor TSH (1,2). Thyrotropin-Releasing Hormone Hormon pelepas-tirotropin (TRH) merupakan sua tu tripeptida, piroglutamil-histidilprolineamida, disintesis oleh neuron dalam nuklei supraoptik dan supraventrikuler darihipotalamus . Hormon ini disim pan eminensia mediana dari hipotalamus dan kemudiand i a n g k u t v i a s i s t e m v e n o s a p o r t a l h i p o f i s i s k e b a t a n g h i p o f i s i s k e k e l e n j a r h i p o f i s i s anterior, di mana ia mengendalikan sintesis dan pelepasan dari TSH.TRH juga ditemukan pada bagian lain dari hipotalamus, otak, dan medula spinalis, dimana ia berfungsi sebagai suatu neurotransmiter. Gen untuk preproTRH mengandung suatu unit transkripsi 3.3-kb yang menyandi enam molekul TRH. Gen ini juga menyandineuropeptida lain yang secara biologik kemungkinan bermakna.Pada kelenjar hipofisis anterior, TRH berikatan dengan reseptor membran spesifik padatirotrop dan sel pensekresi -prolaktin, merangsang sintesis dan pelepasan TSH maupun prolaktin. Hormon tiroid menyebabkan suatu pengosongan lambat dari reseptor TRHhipofisis, mengurangi respons TRH; estrogen meningkatkan reseptor TRH, meningkatkankepekaan hipofisis terhadap TRH.

TRH dihasilkan di hipotalamus mencapai tirotrop di hipofisis anterior melaluisistem portal hipotalamus-hipofisis dan merangsang sintesis dan pelepasan TSH. Baik hipotalamus dan hipofisis, T3 terutama menghambat sekresi TRH dan TSH. T4 mengalamimonodeiodinasi menjadi T3 di neural dan hipofisis sebagaimana di jaringan perifer.R e s p o n s d a r i t i r o t r o p h i p o f i s i s t e r h a d a p T R H a d a l a h b i m o d a l : P e r t a m a , merangsang pelepasan dari hormon yang disimpan; kedua, merangsang aktivitas gen, yangmeningkatkan sintesis hormon. TRH berikatan dengan reseptornya pada tirotrop danmengaktivasi suatu protein G, yang pada gilirannya mengaktivasi fosfolipase c untuk menghidrolisa fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat (PIP2) menjadi inositol-1,4,5-trifosfat (IP3).IP3 merangsang pelepasan dari Ca2+ intraselular, yang menyebabkan respons letupan pertama dari pelepasan hormon.Secara serentak, terdapat pembangkitan dari 1,2diasilgliserol (1,2DG), yangm e n g a k t i v a s i p r o t e i n k i n a s e C , w a l a u p u n b e r t a n g g u n g j a w a b u n t u k f a s e k e d u a d a n bertahan dari sekresi hormon. Peningkatan dalam Ca2+ intraselular dan kinase protein Cdapat melibatkan suatu peningkatan transkripsi. TRH juga merangsang glikosilasi TSH,yang diperlukan untuk aktivitas biologik penuh dari hormon ini. Dengan demikian pasiend e n g a n t u m o r h i p o t a l a m u s d a n h i p o t i r o i d i s m e k e m u n g k i n a n m e m p u n y a i T S H y a n g terukur, yang tidak aktif secara biologik.P e n e l i t i a n i n v i t r o d a n i n v i v o m e m p e r l i h a t k a n b a h w a T 3 s e c a r a l a n g s u n g menginhibisi transkripsi dari gen preproTRH dan dengan demikian pula sintesis TRHdalam hipotalamus. Karena T4 diubah menjadi T3 di dalam neuron peptidergik, maka hali n i j u g a m e r u p a k a n i n h i b i t o r y a n g e f e k t i f d a r i s i n t e s i s d a n s e k r e s i T R H . T R H dimetabolisir dengan cepat, dengan suatu waktu paruh hormon yang diberikan secaraintravena sekitar 5 menit. Kadar TRH plasma pada orang normal sangat rendah, berentangdari 25 hingga 100 Pg/mL. Sekresi TSH yang dirangsang-TRH

terjadi dalam suatu cara pulsasi sepanjang 24 jam . Subjek normal mempunyai suatu amplitudo pulsa TSH rataratasekitar 0,6 U/mL dan suatu frekuensi rerata satu pulsa setiap 1,8 jam. Di samping itu,orang normal memperlihatkan irama sirkadian, dengan suatu TSH serum puncak padamalam hari, biasanya antara tengah malam dan jam 4 pagi. Puncak ini tidak berhubungandengan tidur, makan, atau sekresi hormon hipofisis lain. Irama ini kemungkinan dikontrololeh suatu "generator pulsa" neuronal.H i p o t a l a m i k y a n g m e n d o r o n g s i n t e s i s T R H d a l a m n u k l e i s u p r a o p t i k d a n supraventrikular. Pada pasien hipotiroid, amplitudo dari pulsa dan peningkatan nokturnallebih besar dibandingkan normal, dan pada pasien dengan hipertiroidisme kedua pulsa dan