Artikel asli T h e baru engl dan journa l o f kedokteran n engl j med 363, 15 nejm.

1410 org 7 Oktober 2010 Hipoglikemia parah dan Risiko Vaskular Acara dan Kematian Sophia Zoungas, MD, Ph.D., Anushka Patel, MD, Ph.D., John Chalmers, MD, Ph.D., Bastiaan E. de Galan, MD, Ph.D., Qiang Li, M.Biostat, Laurent Billot., M.Sc., Mark Woodward, Ph.D., Toshiharu Ninomiya, MD, Ph.D., Bruce Neal, MD, Ph.D., Stephen MacMahon, D. Sc, Ph.D., Diederick E. Grobbee, MD, Ph.D., Andre Pascal Kengne, MD, Ph.D., Michel Marre, MD, Ph.D., dan Simon Heller, MD, untuk Grup ADVANCE Collaborative Dari George Institute for International Kesehatan, University of Sydney, Sydney (S.Z., A.P., J.C., B.E.G., Q.L.M., L.B., M.W., T.N., B.N., S.M., A.P.K.); Sekolah Kesehatan Masyarakat, Universitas Monash, Melbourne, Australia (S.Z.); Departemen General Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (B.E.G.), dan Julius Pusat Ilmu Kesehatan dan Perawatan Primer, Universitas Medical Center Utrecht, Utrecht (D.E.G.) - baik di Belanda; Mount Sinai School of Medicine, New York (M.W.); Hopital Bichat-Claude Bernard

dan Universit Paris, Paris (M.M.); dan University of Sheffield dan Sheffield Pengajaran Rumah Sakit Kesehatan Nasional Layanan Foundation Trust, Sheffield, Inggris Kerajaan (S.H.). Alamat permintaan cetak ulang Dr Zoungas di Institut George untuk International Health, University of Sydney, P.O. Kotak M201, Missenden Rd, Sydney., NSW 2050, Australia, atau di szoungas @ george.org.au. N Engl J Med 2010; 363:1410-8. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. Abstr bertindak Latar belakang Hipoglikemia berat dapat meningkatkan risiko hasil yang buruk pada pasien dengan tipe 2 diabetes ditugaskan untuk intervensi penurunan glukosa intensif. Kami menganalisis data dari sebuah studi besar glukosa intensif menurunkan untuk mengeksplorasi hubungan antara parah hipoglikemia dan hasil klinis yang merugikan. Metode Kami memeriksa hubungan antara hipoglikemia berat dan risiko makrovaskular atau peristiwa mikrovaskuler dan kematian di antara 11.140 pasien dengan diabetes tipe 2, menggunakan Cox proportional-bahaya model dengan penyesuaian untuk kovariat diukur pada awal dan setelah pengacakan.

Hasil Selama periode follow-up rata-rata 5 tahun, 231 pasien (2,1%) memiliki setidaknya satu parah episode hipoglikemik, 150 telah ditugaskan untuk kontrol glukosa intensif (2,7% dari yang 5571 pasien dalam kelompok itu), dan 81 telah ditugaskan untuk glukosa standar kontrol (1,5% dari 5569 pasien dalam kelompok itu). Median kali dari awal hipoglikemia parah pada acara macrovascular besar pertama, yang mikrovaskuler besar pertama acara, dan kematian adalah 1,56 tahun (kisaran interkuartil, 0,84-2,41), 0,99 tahun (kisaran interkuartil, 0,40-2,17), dan 1,05 tahun (kisaran interkuartil, 0,34 untuk 2,41), masing-masing. Selama tindak lanjut, hipoglikemia berat dikaitkan dengan signifikan peningkatan risiko disesuaikan peristiwa macrovascular utama (rasio hazard, 2,88; confidence interval 95% [CI], 2,01-4,12), peristiwa mikrovaskuler utama (hazard rasio, 1,81, 95% CI, 1,19-2,74), kematian akibat penyebab kardiovaskular (rasio hazard, 2,68, 95% CI, 1,72-4,19), dan kematian dari setiap penyebab (rasio hazard, 2,69, 95% CI, 1,97-3,67) (P <0.001 untuk semua perbandingan). Hubungan serupa yang jelas untuk berbagai hasil nonvascular, termasuk pernapasan, pencernaan, dan kondisi kulit (P <0,01 untuk semua perbandingan). Tidak ada hubungan yang ditemukan antara episode berulang hipoglikemia parah dan hasil vaskular atau kematian. Kesimpulan Hipoglikemia berat sangat terkait dengan peningkatan risiko berbagai merugikan

hasil klinis. Ada kemungkinan bahwa hipoglikemia berat memberikan kontribusi untuk merugikan hasil, tetapi analisis ini menunjukkan bahwa hipoglikemia hanya sebagai kemungkinan untuk menjadi penanda kerentanan terhadap peristiwa tersebut. (Didanai oleh Servier dan Kesehatan Nasional dan Medical Research Council of Australia, nomor ClinicalTrials.gov, NCT00145925). The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Hipoglikemia parah dan Risiko Acara Vaskular dan Kematian n engl j med 363, 15 nejm.org 7 Oktober 2010 1.411 Pada pasien dengan diabetes yang diobati dengan insulin atau insulin secretagogues, hipoglikemia berat lebih umum ketika kontrol glukosa adalah intensified.1-4 Meskipun sebagian episode hipoglikemia berat menyelesaikan tanpa permanen jelas cedera, ada laporan anekdotal akut koroner sindrom bertepatan dengan hipoglikemia pada orang dengan tipe 2 diabetes.5, 6 Selain itu, studi observasi menunjukkan bahwa hipoglikemia dan mengurangi tingkat hemoglobin terglikasi berkaitan dengan peningkatan risiko kematian pada pasien dengan diabetes atau hiperglikemia yang telah dirawat di rumah sakit untuk miokard infarction.7-11 Percobaan baru saja menyelesaikan menyelidiki efek

kontrol glukosa intensif pada macrovascular hasil pada pasien dengan lama tipe 2 diabetes individual gagal untuk menunjukkan jelas penurunan kejadian kardiovaskular atau kematian. 1-3 Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa intensif kontrol glukosa mengurangi risiko miokard infark sebesar 15%, dengan tidak ada efek buruk pada risiko kematian, tetapi itu secara bersamaan meningkat risiko hypoglycemia.12 parah Meskipun demikian, dengan mortalitas diamati dengan glukosa intensif kontrol dalam Action untuk Mengontrol Kardiovaskular Risiko di Diabetes (ACCORD) studi telah memicu spekulasi tentang efek samping dari rejimen tersebut pada pasien dengan Pos tipe 2 diabetes.13 hoc Analisis data studi ACCORD menunjukkan bahwa kelebihan kematian pada kelompok yang ditangani secara intensif tidak langsung dijelaskan oleh tingginya tingkat hipoglikemia. 14 Kami meneliti hubungan antara berat hipoglikemia dan risiko berikutnya vaskular komplikasi dan kematian di antara 11.140 pasien dengan diabetes tipe 2 yang berpartisipasi dalam Aksi di Diabetes dan Penyakit Vaskular: Preterax dan Diamicron Modified Rilis Terkendali Evaluasi (ADVANCE) studi (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00145925).

Metode Studi Desain dan Pengawasan ADVANCE adalah percobaan faktorial dengan dua acak perbandingan: penilaian double-buta kemanjuran perindopril-indapamide dalam menurunkan tekanan darah, dibandingkan dengan plasebo, dan penilaian terbuka-label efek intensif glukosa menurunkan dengan penggunaan modifiedrelease perumusan gliklazid dibandingkan dengan standar, pedoman berbasis glukosa menurunkan pada risiko hasil vaskular dan kematian di antara pasien dengan diabetes tipe 2. Persetujuan sidang diperoleh dari komite etik masing-masing pusat studi, dan semua peserta diberikan ditulis informasi consent.3, 15 Hasil utama untuk masing-masing perbandingan telah dilaporkan previously.3, 15 Studi Populasi Sebanyak 11.140 pasien yang setidaknya 55 tahun usia direkrut untuk penelitian dari 215 pusat di 20 negara antara Juni 2001 dan Maret 2003. Pasien yang memenuhi syarat telah menerima diagnosis diabetes tipe 2 setelah usia 30 tahun dan memiliki riwayat macrovascular besar atau mikrovaskuler penyakit atau setidaknya satu kardiovaskular lainnya risiko factor.3 ada ambang batas untuk tingkat glukosa darah atau hemoglobin terglikasi ditentukan untuk dimasukkan

dalam penelitian ini, meskipun pasien dengan jelas indikasi untuk penggunaan jangka panjang insulin pada awal tidak memenuhi syarat. Pasien ditugaskan untuk intensif glukosa penurun intervensi diberikan dimodifikasirilis gliklazid (Diamicron MR, Servier) dan lainnya penurun glukosa obat yang diperlukan, dengan Target terglikasi hemoglobin level 6,5% atau less.3 Berat badan, tinggi badan, tekanan darah, dan tingkat terglikasi hemoglobin dan serum kreatinin diukur pada awal, pada 4 bulan, dan setiap 6 bulan thereafter.3 Definisi Hipoglikemia Hipoglikemia didefinisikan sebagai tingkat glukosa darah kurang dari 2,8 mmol per liter (50 mg per desiliter) atau adanya gejala khas dan tanda-tanda hipoglikemia tanpa sebab yang jelas lainnya. Pasien dengan disfungsi transien dari pusat sistem saraf yang tidak mampu untuk mengobati sendiri (Memerlukan bantuan dari orang lain) adalah dianggap memiliki hipoglikemia berat. Episode hipoglikemia berat dilaporkan pada saat itu terjadinya mereka selama studi tindak lanjut, dengan keterangan lengkap tentang acara tersebut. Setiap laporan adalah Ulasan untuk mengkonfirmasi bahwa kriteria dipenuhi. Pasien dengan disfungsi transien dari pusat sistem saraf yang mampu mengobati diri

dianggap memiliki hipoglikemia ringan. Episode hipoglikemia kecil dilaporkan pada tindak lanjut kunjungan. Hasil Klinis Klinis hasil utama yang dipertimbangkan adalah yang macrovascular event besar pertama (kematian dari penyebab kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau nonfatal stroke) dan besar pertama mikroThe New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e baru engl dan journa l o f kedokteran n engl j med 363, 15 nejm.1412 org 7 Oktober 2010 vaskular acara (nefropati baru atau memburuk atau retinopathy). Sekunder hasil dianggap adalah kematian dari setiap penyebab dan kematian dari kardiovaskular acara. Primer dan sekunder hasil telah divalidasi oleh ajudikasi independen anggota komite yang tidak menyadari perlakuan assignments.3 Nonvascular klinis Hasil yang dilaporkan selama tindak lanjut sebagai serius efek samping dan kode sesuai dengan Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi 9. Analisis statistik Penjelasan lengkap dari analisis statistik disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia

dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Di singkat, tingkat hipoglikemia parah dan kecil selama tindak lanjut diperkirakan untuk seluruh kohort dan menurut tugas perawatan. Baseline faktor risiko hipoglikemia berat diperiksa dengan menggunakan univariat dan multivariateadjusted Model regresi Cox proporsional. Insidensi tingkat hasil klinis sesuai dengan Status hipoglikemik diperiksa di seluruh kohort. Mentah, angka kematian tahunan dalam setiap perlakuan glukosa kelompok (glukosa intensif kontrol dan kontrol glukosa standar) untuk pasien yang melakukan dan mereka yang tidak melaporkan hipoglikemia berat ditentukan dengan membagi jumlah kematian pada saat kumulatif beresiko. Hubungan antara hipoglikemia berat dan hasil klinis diuji dengan menggunakan timedependent Cox proportional-bahaya model waktu dari pengacakan ke klinis pertama hasilnya. Model yang disesuaikan dengan baseline semua dan tergantung waktu kovariat (variabel yang diukur selama masa tindak lanjut) yang dianggap potensial pembaur, seperti yang tercantum dalam Tambahan ini Lampiran. Untuk setiap hasil klinis, tindak lanjut waktu untuk setiap pasien dibagi menjadi sebanyak interval karena ada saat-saat acara yang berbeda dalam

Seluruh kohort. Setiap interval termasuk terbaru diukur nilai untuk setiap tergantung waktu kovariat dan variabel yang menunjukkan apakah pasien memiliki hasil klinis bunga selama selang waktu tersebut. 16 Tindak lanjut untuk setiap peserta dianggap secara terpisah untuk setiap hasil utama dan berakhir pada tanggal peristiwa klinis pertama, tanggal kematian, atau tanggal menyensor data pada studi selesai. Analisis utama diasumsikan bahwa pasien terkena hipoglikemia dari waktu episode hipoglikemik pertama yang parah sampai akhir tindak lanjut atau terjadinya peristiwa klinis. Analisis sensitivitas tambahan diuji paparan berbagai kali, penggunaan regresi logistik model, dan tambahan penyesuaian untuk kejadian kardiovaskuler terjadi setelah pengacakan, seperti yang dijelaskan dalam Tambahan Lampiran. Model prediksi kapasitas, dengan dan tanpa hipoglikemia berat, adalah diuji dengan penggunaan C statistik, 17 yang integrateddiscriminationpeningkatan statistik, 18 dan Hosmer-Lemeshow chi-square statistic.19 Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS statistik software, versi 9.1 (SAS Institute). Semua statistik tes dua sisi, dan nilai P kurang dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan statistik

signifikansi, tetapi semua hasil yang ditafsirkan terang perbandingan yang dibuat. Hasil Tingkat Hipoglikemia atas Waktu Selama periode follow-up rata-rata 5 tahun, 231 dari 11.140 pasien studi (2.1%) melaporkan 299 parah hipoglikemik peristiwa: 150 pasien di-intensif Intervensi kelompok (2,7%) melaporkan 195 peristiwa, dan 81 pasien dalam intervensi standarkelompok (1,5%) melaporkan 104 kejadian (Tabel 1). Seiring waktu, tingkat hipoglikemia berat meningkat dalam kelompok menjalani glukosa intensif kontrol (P <0.001 untuk kecenderungan), tetapi tetap relatif stabil pada kelompok yang mendapat pengobatan standar (P = 0,38 untuk trend) (Gbr. 1A). Sebanyak 4975 pasien (44,7%) melaporkan hipoglikemia kecil selama tindak lanjut, 2.898 dari pasien (52,0%) memiliki telah ditugaskan untuk kontrol intensif dan 2.077 (37,3%) kontrol standar (Tabel 1). Faktor Risiko untuk Hipoglikemia Parah Analisis univariat dan multivariat menunjukkan bahwa variabel berikut adalah faktor risiko independen untuk hipoglikemia berat: usia yang lebih tua durasi, lagi diabetes, lebih tinggi tingkat kreatinin, lebih rendah indeks massa tubuh, fungsi kognitif lebih rendah, penggunaan dua atau lebih glukosa oral obat penurun, sejarah

merokok atau penyakit mikrovaskular, dan penugasan untuk kontrol glukosa intensif (P <0,05 untuk semua perbandingan, untuk rincian, lihat Tabel 1 di Tambahan yang Lampiran). Ketika analisis ini adalah bertingkat sesuai dengan kelompok perlakuan, risiko faktor untuk hipoglikemia berat adalah serupa. Asosiasi Hipoglikemia Parah dengan Hasil Vascular dan Kematian Selama tindak lanjut, 2.125 pasien memiliki macrovascular besar atau peristiwa mikrovaskuler, 87 di antaranya kembali The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Hipoglikemia parah dan Risiko Acara Vaskular dan Kematian n engl j med 363, 15 nejm.org 7 Oktober 2010 1.413 porting parah hipoglikemia (sebelum acara di 40 pasien dan setelah acara di 47), dan 1.031 pasien meninggal, 45 di antaranya telah melaporkan hipoglikemia berat. Median kali dari episode hipoglikemia parah pada pertama berikutnya macrovascular besar atau acara mikrovaskuler adalah 1,56 tahun (kisaran interkuartil, 0,84-2,41) dan 0,99 tahun (kisaran interkuartil, 0,40-2,17), masing-masing. Waktu median dari hipoglikemia berat sampai mati adalah 1,05 tahun (kisaran interkuartil, 0,34-2,41) - 1,31 tahun (kisaran interkuartil,

0,80-2,41) untuk kematian dari peristiwa kardiovaskular dan 0,74 tahun (kisaran interkuartil, 0,13-2,60) untuk kematian dari penyebab non kardiovaskuler (Gambar 1B). Di antara pasien yang melaporkan hipoglikemia berat, 16,8% (35 dari 208) memiliki besar berikutnya macrovascular acara, 11,5% (24 dari 209) memiliki selanjutnya mikrovaskuler utama acara, dan 19,5% (45 dari 231) meninggal, yang masing-masing tingkat bagi mereka yang tidak melaporkan hipoglikemia berat adalah 10,2% (1112 dari 10.932 pasien), 10,1% (1107 dari 10931), dan 9,0% (986 dari 10.909), masing-masing. Proporsi dari pasien yang meninggal akibat kardiovaskular penyebab dan dari penyebab non kardiovaskuler adalah serupa di antara pasien melaporkan hipoglikemia berat (49% dan 51%, masing-masing) dan mereka yang tidak melaporkan hipoglikemia berat (53% dan 47%, masing-masing; P = 0,09). Bagi mereka hipoglikemia pelaporan yang parah, angka kematian tahunan lebih rendah pada kelompok yang menerima perawatan intensif daripada di kelompok yang menerima pengobatan standar (3,6% vs 5,1%). Sebaliknya, bagi mereka yang tidak melaporkan hipoglikemia berat, angka kematian tahunan adalah serupa pada dua kelompok perlakuan (1,8% dengan intensif intervensi dan 1,9% dengan pengobatan standar) (Tabel 2). Tidak ada bukti interaksi antara hipoglikemia parah, glucoselowering ditugaskan

pengobatan, dan risiko kematian (P = 0,30). Yang disesuaikan risiko suatu macrovascular utama acara, acara mikrovaskuler besar, kematian dari setiap menyebabkan, dan kematian dari kardiovaskular atau non kardiovaskuler Penyebab secara signifikan meningkat antara pasien yang mengalami hipoglikemia berat sebagai dibandingkan dengan mereka yang tidak (Tabel 3). Setelah penyesuaian untuk sejumlah perancu potensial variabel yang diukur pada awal atau selama followup, asosiasi yang nyata dilemahkan namun tetap bermakna (P <0,01 untuk semua perbandingan). Dalam analisis di mana masa tindak lanjut setelah episode hipoglikemik parah terbatas sampai 3 bulan dan 6 bulan, disesuaikan dan disesuaikan dengan semua asosiasi macrovascular utama hasil dan kematian (dari setiap penyebab atau dari penyebab jantung atau non kardiovaskuler), tetap signifikan (Tabel 3). The disesuaikan asosiasi untuk acara mikrovaskuler utama tidak ada lagi signifikan ketika periode terbatas pada 3 bulan, tapi perkiraan titik asosiasi serupa (Tabel 3). Ketika analisis yang Tabel 1. Episode Hipoglikemia berat dan Minor di Semua Peserta Studi dan Menurut Kelompok Pengobatan. Variabel Semua Peserta (N = 11.140)

Intensif Glukosa Kontrol (N = 5571) Standar Glukosa Kontrol (N = 5569) Hazard Ratio (95% CI) Parah hipoglikemia 1,86 (1.40-2.40) Jumlah pasien (%) 231 (2.1) 150 (2.7) 81 (1.5) Jumlah episode Satu 184 120 64 Dua 35 22 13 Tiga atau lebih 12 8 4 Tingkat (per orang per tahun) 0,006 0,007 0,004 Minor hipoglikemia 1,58 (1.49-1.68) Jumlah pasien (%) 4975 (44,7) 2898 (52,0) 2077 (37,3) Jumlah episode Satu 2610 1529 1081 Dua 671 397 274 Tiga atau lebih 1694 972 722 Tingkat (per orang per tahun) 1.1 1.2 0.9 The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.

Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e baru engl dan journa l o f kedokteran n engl j med 363, 15 nejm.1414 org 7 Oktober 2010 bertingkat sesuai dengan kelompok perlakuan, temuan konsisten pada kedua kelompok (P> 0,10 untuk semua interaksi). Yang diamati asosiasi juga serupa antara pasien dengan dan mereka tanpa riwayat penyakit makrovaskuler pada studi entri (P> 0,10 untuk semua interaksi). Tidak ada bukti hubungan dosis-respon antara episode berulang parah hipoglikemia dan hasil vaskular atau kematian, meskipun beberapa pasien memiliki peristiwa berulang (untuk rincian, lihat Tabel 2 dalam Lampiran Tambahan). Sebagai contoh, rasio odds yang disesuaikan untuk kematian dari setiap penyebab adalah confidence interval 1,57 (95% [CI], 1,02-2,41) dengan hipoglikemik parah tunggal episode dan 1,24 (95% CI, 0,58-2,68) dengan dua atau lebih episode (P> 0,10 untuk perbandingan dari risiko di antara mereka yang melaporkan dua atau lebih hipoglikemik episode vs mereka melaporkan satu episode). Ketika kita meneliti pengaruh penambahan terjadinya hipoglikemia parah pada model memprediksi absolut risiko vaskular dan hasil kematian, kami menemukan tidak ada perbaikan dalam prediksi setiap hasil (P 0,05 untuk semua statistik C, untuk rincian,

lihat Tabel 3 dalam Lampiran Tambahan). Asosiasi Hipoglikemia Kecil dengan Hasil Vascular dan Kematian Risiko hasil macrovascular utama dan kematian berkurang antara pasien melaporkan minor hipoglikemia dibandingkan dengan mereka yang melakukan tidak melaporkan hipoglikemia ringan (untuk rinciannya, lihat Tabel 4 dalam Lampiran Tambahan). Namun, ada peningkatan risiko mikrovaskuler utama peristiwa (disesuaikan rasio odds, 1,25, 95% CI, 1,11-1,42, P <0,001, rasio odds yang disesuaikan, 1,29; 95% CI, 1,13-1,48, P <0,001). Asosiasi Hipoglikemia Parah dengan Hasil Nonvascular Selama tindak lanjut, gangguan sistem pernapasan, sistem pencernaan, dan kulit dikembangkan dalam beberapa peserta studi, seperti yang dilakukan kanker (Gambar 2). Yang disesuaikan risiko kondisi nonvascular yang meningkat di antara pasien yang dilaporkan parah hipoglikemia dibandingkan dengan mereka yang tidak (Gbr. 2). Setelah penyesuaian, asosiasi tetap signifikan untuk semua hasil kecuali Kanker (P <0,05 untuk semua perbandingan) (Gambar 2). Tambahan Analisis Sensitivitas Yang diamati hubungan antara hipoglikemia berat dan risiko kejadian vaskular utama dan

kematian adalah kuat pada pemeriksaan dengan dikumpulkan regresi logistik. Untuk risiko kematian dari setiap menyebabkan penyesuaian, lebih lanjut untuk kejadian kardiovaskuler terjadi setelah pengacakan mengakibatkan tambahan redaman rasio odds, dari 2,61 (95% CI, 1,74-3,93) menjadi 1,34 (95% CI, 0,79-2,27). Diskusi Dalam studi ADVANCE, hipoglikemia berat adalah jelas berhubungan dengan peningkatan risiko makrovaskular kejadian, peristiwa mikrovaskuler, dan kematian Parah? Hipoglikemia? (%) 1.2 0.8 1.0 0.6 0.4 0.2 0.0 0-12 13-24 25-36 37-48 49-60 Bulan B A Pengobatan pengobatan standar Intensif Tidak? Dari Adverse?? Hasil 25 15

20 10 5 0 0-12 13-24 25-36 37-48 Bulan dari?? Hipoglikemia? Ke? Acara Macrovascular acara Mikrovaskuler acara Death dari setiap penyebab Kematian kardiovaskular non kardiovaskuler kematian Gambar 1. Tarif Tahunan Hipoglikemia berat Menurut Pengobatan Tugas dan Hasil Klinis Merugikan antara Pasien dengan berat Hipoglikemia. Panel A menunjukkan tingkat hipoglikemia berat pada kelompok ditugaskan untuk intervensi penurunan glukosa intensif (P <0.001 untuk kecenderungan) dan kelompok ditugaskan untuk kontrol glukosa standar (P = 0,38 untuk kecenderungan). Panel B menunjukkan frekuensi hasil klinis yang merugikan setelah terjadinya parah hipoglikemik episode. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Hipoglikemia parah dan Risiko Acara Vaskular dan Kematian n engl j med 363, 15 nejm.org 7 Oktober 2010 1.415 dari kedua kardiovaskular dan non kardiovaskuler penyebab. Risiko juga meningkat untuk berbagai nonvascular peristiwa yang termasuk kanker dan kondisi mempengaruhi sistem pernapasan, pencernaan

sistem, dan kulit. Hubungan antara hipoglikemia dengan peningkatan risiko kejadian vaskular, peristiwa nonvascular, dan kematian adalah serupa pada pasien ditugaskan untuk kontrol glukosa standar dan yang ditugaskan untuk kontrol glukosa intensif, dan meskipun itu dilemahkan setelah penyesuaian untuk faktor perancu potensial, asosiasi tetap signifikan untuk hasil yang paling. Ini temuan pada populasi masyarakat yang tinggal di pasien melaporkan hipoglikemia berat yang didukung oleh data lain ,8-11, 20,21 termasuk baru-baru ini melaporkan dari studi ACCORD group.14 Masuk akal mekanisme yang hipoglikemia dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular atau menyebabkan kematian akibat penyakit kardiovaskular termasuk sympathoadrenal aktivasi, repolarisasi jantung yang abnormal, peningkatan thrombogenesis, peradangan, dan vasoconstriction.22 Dalam penelitian terbaru yang melibatkan sehat relawan, dua episode diinduksi ringan hipoglikemia menyebabkan otonom jantung terganggu berfungsi hari setelah setiap episode.23 Meskipun jelas apakah efek tersebut tetap berlangsung, terganggu fungsi otonom jantung dikaitkan dengan peningkatan kematian di antara pasien di kardiovaskular tinggi risiko ,24-26 termasuk mereka yang diabetes.27 Kami tidak mengukur fungsi otonom dan

karena itu tidak bisa memeriksa efek iuran nya. Ada kemungkinan bahwa episode asimtomatik atau hipoglikemia simptomatik dilaporkan diikuti terjadinya awal hipoglikemia berat dan dengan demikian memberikan kontribusi terhadap peningkatan risiko selanjutnya peristiwa. Pasien yang telah diulang episode hipoglikemik seringkali mengalami penurunan kesadaran hipoglikemia, 28 dan kurangnya kesadaran mungkin menjelaskan tidak adanya temporal yang jelas hubungan antara hipoglikemia berat dan merugikan hasil yang diamati dalam analisis kami. Hal ini juga mungkin bahwa hipoglikemia berat mencerminkan pengaruh kondisi hidup bersama dan tidak terukur atau tidak lengkap dihitung pengganggu variabel dan merupakan penanda peningkatan risiko hasil klinis yang merugikan daripada langsung cause.29 The redaman ditandai risiko perkiraan setelah penyesuaian untuk sejumlah baseline dan tergantung waktu karakteristik pasien menunjukkan bahwa efek pembaur yang substansial. Kehadiran kondisi hidup bersama dapat meningkatkan kerentanan pasien untuk kedua parah hipoglikemia dan hasil klinis yang merugikan dengan tidak adanya hubungan sebab akibat langsung antara dua. Misalnya, hubungan yang diamati antara parah hipoglikemia dan mikrovaskuler

Penyakit dapat lebih mudah dijelaskan dengan kehadiran faktor risiko umum untuk kedua (misalnya, lebih tua usia dan durasi yang lebih lama diabetes) dibandingkan dengan langsung efek hipoglikemia pada terjadinya nefropati atau retinopati. Selain itu, semakin pendek interval antara episode dilaporkan parah hipoglikemia dan kematian dibandingkan antara seperti episode dan acara makrovaskuler menunjukkan bahwa antara pasien dengan hipoglikemia berat, mereka yang meninggal adalah sakit pada saat episode mereka hipoglikemia daripada mereka yang memiliki jenis lain peristiwa. Dalam kedua studi ADVANCE dan ACCORD tersebut studi, angka kematian tahunan antara 14 pasien yang hipoglikemia berat dilaporkan lebih tinggi pada kelompok yang menerima pengobatan standar daripada di kelompok yang menerima perawatan intensif. Meskipun tingkat yang lebih tinggi dari hipoglikemia berat di kedua kelompok, hipoglikemia tidak dianggap penjelasan kemungkinan untuk mortalitas terkait dengan kontrol intensif dalam sidang ACCORD. Dalam studi ADVANCE, kontrol intensif glukosa tidak terkait dengan tingkat kematian. Dalam hubungannya dengan tidak adanya yang jelas dosis-respon hubungan antara episode berulang dari hipoglikemia dan selanjutnya macrovascular peristiwa atau

Tabel 2. Disesuaikan, Angka Kematian Annualized dan Rasio Hazard Menurut Kelompok Perawatan dan Status Berhubungan dengan Hipoglikemia parah. Hipoglikemia berat Kematian (N = 1031) Unadjusted Hazard Ratio (95% CI) Glukosa Control Glukosa Intensif Standar tidak. kematian / no. dari orang-tahun (% per tahun) Tidak ada episode 472/26, 034 (1,8) 514/26, 392 (1,9) 0,93 (0.82-1.06) Satu atau lebih episode 26/718 (3,6) 19/369 (5,1) 0,67 (0.37-1.21) The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. T h e baru engl dan journa l o f kedokteran n engl j med 363, 15 nejm.1416 org 7 Oktober 2010 kematian, pengamatan ini menambah ketidakpastian tentang hubungan kausal langsung antara hipoglikemia dan kematian dan antara hipoglikemia dan hasil vaskular. Studi kami adalah salah satu yang terbesar untuk memeriksa asosiasi hipoglikemia berat dengan macrovascular dan mikrovaskuler kejadian dan kematian akibat kardiovaskuler dan non kardiovaskuler. Ukuran besar kohort dan relatif sejumlah besar peristiwa tercatat diperbolehkan kita untuk memeriksa hubungan dengan temporal dan

statistik presisi. Parah hipoglikemik peristiwa dan hasil klinis secara sistematis dilaporkan sebagai efek samping yang serius dan tunduk pada ketat independen ulasan. Namun, jumlah tersebut pasien melaporkan hipoglikemia berat relatif kecil. Selain itu, terjadinya hipoglikemia parah sebelum masuk penelitian dan adanya neuropati otonom tidak direkam. Episode hipoglikemia yang mungkin memberikan kontribusi terhadap hasil yang merugikan tapi itu tidak memenuhi definisi hipoglikemia berat mungkin telah dilaporkan. Selain itu, pasien dan penyedia perawatan mereka mungkin telah menyadari episode hipoglikemik kecil. Mengingat pertimbangan, keandalan pengukuran beban hipoglikemik total tetap agak pasti. Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa hipoglikemia berat sangat terkait dengan peningkatan risiko berbagai hasil klinis yang merugikan pada pasien dengan lama diabetes tipe 2, termasuk kejadian vaskular dan kematian. Baik a sementara hubungan dekat atau dosis-respon Hubungan diamati. Meskipun temuan kami tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa hipoglikemia parah memiliki hubungan sebab akibat langsung dengan hasil ini,

mereka berpendapat bahwa itu adalah mungkin untuk menjadi penanda kerentanan terhadap berbagai merugikan hasil klinis. Dalam kedua kasus, kehadiran Tabel 3. Bahaya Rasio untuk Hasil Vaskular Insiden dan Kematian di antara Pasien yang Mengalami Hipoglikemia berat seperti Dibandingkan dengan Mereka Siapa Apakah Tidak. * Klinis Hasil dan Interval setelah Hipoglikemia No Peristiwa Hazard Ratio Disesuaikan Pengobatan Tugas (95% CI) P Nilai Hazard Ratio Disesuaikan Beberapa kovariat (95% CI) P Nilai Macrovascular peristiwa 1147 4,05 (2.86-5.74) <0,001 3,45 (2.34-5.08) <0,001 3 mo 3,27 (1.22-8.73) 0,02 3,55 (1.32-9.54) 0,01 6 mo 2,61 (1.17-5.83) 0,02 2,75 (1.22-6.19) 0,01 Mikrovaskuler peristiwa 1131 2,39 (1.60-3.59) <0,001 2,07 (1.32-3.26) <0,001 3 mo 2,90 (1.09-7.74) 0,03 1,96 (0.63-6.17) 0,24 6 mo 3.24 (1,62-6,50) <0,001 2,41 (1.07-5.43) 0,03 Kematian dari setiap penyebab 1.031 4,86 (3,60-6,57) <0,001 3,30 (2,31-4,72) <0,001 3 mo 10,4 (6,02-18,00) <0,001 5,86 (2.97-11.60) <0,001 6 mo 7.28 (4,50-11,80) <0,001 4,28 (2.36-7.75) <0,001

Kematian akibat penyebab kardiovaskular 542 4,87 (3,17-7,49) <0,001 3,78 (2,346,11) <0,001 3 mo 6,25 (2,34-6,70) <0,001 5,35 (1.94-14.80) <0,01 6 mo 4.20 (1,74-10,10) <0,01 3,57 (1.43-8.90) 0,01 Kematian dari non kardiovaskuler menyebabkan 489 4,82 (3.16-7.35) <0,001 2,86 (1.67-4.90) <0,001 3 mo 14.20 (7,35-27,60) <0,001 6,19 (2.47-15.50) <0,001 6 mo 10.30 (5,78-18,20) <0,001 4,95 (2.26-10.80) <0,001 * Hipoglikemia berat didefinisikan sebagai tingkat glukosa darah kurang dari 2,8 mmol per liter (<50 mg per desiliter), dengan disfungsi transient dari sistem saraf pusat, tanpa sebab yang jelas lainnya, di mana pasien tidak mampu memberikan pengobatan (bantuan membutuhkan dari orang lain). kovariat seks disertakan, durasi diabetes, tugas pengobatan, ada tidaknya riwayat penyakit makrovaskuler, keberadaan atau tidak adanya riwayat penyakit mikrovaskular, dan status merokok pada awal. Tergantung waktu kovariat selama masa tindak lanjut meliputi umur; tingkat hemoglobin terglikasi, indeks massa tubuh, tingkat kreatinin, rasio albumin kreatinin urin untuk, tekanan darah sistolik, penggunaan atau nonuse dari sulfonilurea, metformin, thiazolidinedione, insulin, atau obat diabetes lainnya, penggunaan dan atau nonuse agen antihipertensi. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Hipoglikemia parah dan Risiko Acara Vaskular dan Kematian n engl j med 363, 15 nejm.org 7 Oktober 2010 1417 hipoglikemia berat harus meningkatkan kecurigaan klinis kerentanan pasien untuk hasil yang merugikan dan tindakan cepat untuk mengatasi kemungkinan ini.

Didukung oleh hibah dari Servier dan Kesehatan Nasional dan Medical Research Council of Australia. Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org. 1.0 10.0 Mayor macrovascular peristiwa Model disesuaikan Disesuaikan Model Mayor mikrovaskuler kejadian Model disesuaikan Disesuaikan Model Kematian dari setiap penyebab Model disesuaikan Disesuaikan Model Kardiovaskular Penyakit Model disesuaikan Disesuaikan Model Penyakit non kardiovaskuler Model disesuaikan Disesuaikan Model Sistem pernapasan, peristiwa Model disesuaikan Disesuaikan Model Sistem pencernaan peristiwa Model disesuaikan Disesuaikan Model

Penyakit kulit Model disesuaikan Disesuaikan Model Cancer Model disesuaikan Disesuaikan Model Hazard Ratio?? (95%? CI) Parah Hipoglikemia (N = 231) Tidak? Parah Hipoglikemia Acara (N = 10.909) 3,44 (1.40-8.42) 2.11 (0.65-6.82) 5,02 (2.20-11.40) 2,20 (1.31-3.72) 4,73 (1.96-11.40) 2,97 (1.90-4.63) 2,80 (1.64-4.79) 3,23 (2.02-5.17) 2,46 (1.43-4.23) 4,82 (3.16-7.35) 3.79 (2.36-6.08) 4.87 (3.17-7.49) 4,86 (3.60-6.57)

2.19 (1.40-3.45) 3,27 (2.29-4.65) 2.39 (1.60-3.59) 4,05 (2.86-5.74) 0.1 3.53 (2.41-5.17) 1114 (10.2) 1107 (10.1) 986 (9.0) 520 (4.8) 466 (4.3) 656 (6.0) 867 (7.9) 146 (1.3) 149 (1.4) 33 (15.9) 24 (11.5) 45 (19.5) 22 (9.5) 23 (10.0) 18 (8.5) 20 (9.6) 6 (2.7) 5 (2.2) tidak. pasien dengan kejadian (%) Gambar 2. Asosiasi Hipoglikemia parah dengan Risiko dari Clinical Hasil Merugikan atau Kematian.

Rasio bahaya merupakan risiko hasil klinis yang merugikan atau kematian di antara pasien melaporkan hipoglikemia berat dibandingkan dengan mereka yang tidak melaporkan hipoglikemia berat. Pusatpusat kotak yang ditempatkan di Titik memperkirakan, dan garis horizontal mewakili interval kepercayaan 95% yang sesuai. Daerahnya masing-masing persegi sebanding dengan kebalikan dari varians dari perkiraan masing-masing. Perkiraan yang disesuaikan dengan baseline kovariat usia, jenis kelamin, tugas pengobatan, durasi diabetes, ada tidaknya riwayat macrovascular penyakit, ada tidaknya riwayat penyakit mikrovaskular, dan status merokok dan untuk waktu-bergantung kovariat dari penggunaan sulfonilurea, metformin, thiazolidinedione, insulin, dan setiap obat diabetes dan penggunaan terapi antihipertensi, hemoglobin terglikasi, indeks massa tubuh, tingkat kreatinin, rasio albumin kreatinin urin untuk; dan tekanan darah sistolik. Referensi 1. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Kontrol glukosa dan komplikasi vaskular di veteran dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med 2009; 360:129-39. [Ralat, N Engl J Med 2009; 361:1028]. 2. Aksi ke Control Kardiovaskular Risiko Diabetes Study di Grup. Pengaruh glukosa intensif menurunkan pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 2008; 358:2545-59. 3. Grup Kolaborasi ADVANCE. Darah intensif kontrol glukosa dan pembuluh darah

hasil pada pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med 2008; 358:2560-72. 4. Inggris Diabetes Calon Studi Group. Inggris Calon Raya Diabetes Study 24: a 6-tahun, acak, uji coba terkontrol membandingkan sulfonilurea, insulin, dan terapi metformin pada pasien dengan yang baru didiagnosa diabetes tipe 2 yang tidak bisa dikendalikan dengan terapi diet. Ann Intern Med 1998; 128:165-75. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. n engl j med 363, 15 nejm.1418 org 7 Oktober 2010 Hipoglikemia parah dan Risiko Acara Vaskular dan Kematian 5. Desouza C, H Salazar, Cheong B, Murgo J, Fonseca V. Asosiasi hipoglikemia dan jantung iskemia: studi berdasarkan pemantauan terus menerus. Diabetes Perawatan 2003; 26:1485-9. 6. E duh, Feinglos M. Hypoglycemiainduced angina pectoris pada pasien dengan diabetes mellitus. Ann Intern Med 1994; 121:945-6. 7. Currie CJ, Peters JR, Tynan A, et al. Hidup sebagai fungsi dari HbA (1c) pada orang

dengan diabetes tipe 2: kohort retrospektif penelitian. Lancet 2010; 375:481-9. 8. Kosiborod M, Inzucchi SE, Goyal A, et al. Hubungan antara spontan dan iatrogenik hipoglikemia dan kematian pasien yang dirawat dengan miokard akut infark. JAMA 2009; 301:1556-64. 9. Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, et al. Glucometrics pada pasien rawat inap dengan infark miokard akut: mendefinisikan ukuran hasil berbasis optimal risiko. Sirkulasi 2008; 117:1018-27. 10. Pinto DS, Skolnick AH, Kirtane AJ, et al. U-berbentuk hubungan glukosa darah dengan hasil yang merugikan antara pasien dengan ST-segmen elevasi infark miokard. J Am Coll Cardiol 2005; 46:178-80. 11. Svensson AM, McGuire DK, Abrahamsson P, Dellborg M. Asosiasi antara hiper-dan hipoglikemia dan 2 tahun allcause risiko kematian pada pasien diabetes dengan kejadian koroner akut. Eur Jantung J 2005; 26:1255-61. 12. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Glukosa intensif kontrol dan macrovascular hasil pada diabetes tipe 2.

Diabetologia 2009; 52:2288-98. [Ralat, Diabetologia 2009, 52:2470]. 13. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Glikemik intensif pengendalian dan pencegahan kejadian kardiovaskular: implikasi dari ACCORD, ADVANCE, dan VA Diabetes Trials: pernyataan posisi American Diabetes Association dan ilmiah pernyataan American College of Cardiology Foundation dan American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53:298-304. 14. Obligasi DE, Miller ME, RM Bergenstal, et al. Hubungan antara gejala, parah hipoglikemia dan mortalitas pada diabetes tipe 2: retrospektif epidemiologi analisis studi ACCORD. BMJ 2010; 340: b4909. 15. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Efek dari kombinasi tetap perindopril dan indapamide pada macrovascular dan mikrovaskuler hasil pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (yang ADVANCE trial): a terkontrol secara acak persidangan. Lancet 2007; 370:829-40. 16. Therneau TM, Grambsch PM. Pemodelan

Data survival: memperluas model Cox. New York: Springer, 2000. 17. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Membandingkan wilayah di bawah dua atau penerima lebih berkorelasi operasi karakteristik kurva: pendekatan nonparametrik. Biometrics 1988; 44:837-45. 18. Pencina MJ, D'Agostino RB, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Mengevaluasi tambah prediktif kemampuan penanda baru: dari area di bawah kurva ROC untuk reklasifikasi dan seterusnya. Stat Med 2008; 27:157-72, 207-12. 19. Hosmer DW, Hosmer T, Le Cessie S, Lemeshow S. Sebuah perbandingan goodnessofsesuai dengan tes untuk model regresi logistik. Stat Med 1997; 16:965-80. 20. Hoekstra JBL, Hermanides J, Bosman RJ, et al. Hipoglikemia berhubungan dengan mortalitas di ICU. Diabetologia 2009; 52: Suppl 1:237. abstrak. 21. Miller ME, Fincke G, Lafrance JP, et al. Hipoglikemia dan risiko miokard infark di AS veteran dengan diabetes. Diabetologia 2009, 52: Suppl 1:63. abstrak. 22. Wright RJ, Frier BM. Vascular Penyakit

dan diabetes: adalah hipoglikemia yang menjengkelkan Faktor? Diabetes Metab Res Rev 2008; 24:353-63. 23. Adler GK, Bonyhay I, Gagal H, Waring E, S Dotson, Freeman R. Pendahuluan hipoglikemia merusak kardiovaskular otonom Fungsi: implikasi bagi ketat kontrol glikemik. Diabetes 2009; 58: 360-6. 24. Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzky LM, Steinman RC. Kemampuan jangka pendek beberapa ukuran variabilitas RR untuk memprediksi kematian setelah infark miokard. Sirkulasi 1993; 88:927-34. 25. De Ferrari GM, Sanzo A, Bertoletti A, Specchia G, Vanoli E, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivitas memprediksi jangka panjang kardiovaskular kematian setelah miokard infark bahkan pada pasien dengan diawetkan fungsi ventrikel kiri. J Am Coll Cardiol 2007; 50:2285-90. 26. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivitas dan denyut jantung variabilitas dalam prediksi kematian jantung total setelah miokard infark. Lancet 1998; 351:478-84.

27. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. Hubungan antara kardiovaskular otonom neuropati dan mortalitas pada individu dengan diabetes: meta-analisis. Diabetes Care 2003; 26:1895-901. 28. Cryer PE. Mekanisme hipoglikemiaterkait kegagalan dan otonom yang komponen sindrom pada diabetes. Diabetes 2005; 54:3592-601. 29. MacMahon S, R. Collins penilaian Handal dari efek pengobatan terhadap mortalitas dan morbiditas utama. II. Observasional penelitian. Lancet 2001; 357:455-62. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. postingan presentasi pada pertemuan medis di internet Posting rekaman audio dari presentasi lisan pada pertemuan medis di Internet, dengan slide yang dipilih dari presentasi, tidak akan dipertimbangkan sebelum publikasi. Hal ini akan memungkinkan mahasiswa dan dokter yang tidak dapat menghadiri pertemuan untuk mendengar presentasi dan melihat slide. Jika ada pertanyaan tentang kebijakan ini, penulis harus merasa bebas untuk menghubungi Kantor Editorial Journal. The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada 23 Februari 2011. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Hak Cipta 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.