Proses terbentuknya tulang terjadi dengan dua cara, a) Osifikasi intra membrane Proses pembentukan tulang dari jaringan

mesenkim menjadi jaringan tulang, contohnya pada proses pembentukan tulang pipih. Mesenkim merupakan bagian dari lapisan mesoderm, yang kemudian berkembang menjadi jaringan ikat dan darah. Tulang tengkorak berasal langsung dari sel-sel mesenkim melalui proses osifikasi intrammebrane. b) Osifikasi endokondral Proses pembentukan tulang yang terjadi dimana sel-sel mesenkim berdiferensiasi lebih dulu menjadi kartilago (jaringan rawan) lalu berubah menjadi jaringan tulang, misal proses pembentukan tulang panjang, ruas tulang belakang, dan pelvis. Proses osifikasi ini bertanggungjawab pada pembentukan sebagian besar tulang manusia. Pada proses ini sel-sel tulang (osteoblas) aktif membelah dan muncul di bagian tengah dari tulang rawan yang disbeut center osifikasi. Osteoblas selanjutnya berubah menjadi osteosit, sel-sel tulang dewasa ini tertanam dengan kuat pada mtariks tulang. Pembentukan tulang rawan terjadi segera setelah terbentuk tulang rawan (kartilago) pembuluh darah menembus perichondrium di bagian tengah tulang rawan merangsang sel-sel perichondrium osteoblas lapisan tulang kompakta perichondrium periosteum. Bersamaan dengan proses tersebut, pada bagian dalam tulang rawan di daerah diafisis yang disebut juga pusat osifikasi primer, sel-sel tulang rawan membesar kemudian pecah sehingga terjadi kenaikan pH (menjadi basa) akibatnya kapur didepositkan, dengan demikian terganggulah nutrisi semua sel-sel tulang rawan dan menyebbakan kematian pada sel-sel tulang rawan ini. Kemudian akan terjadi degenerasi (kemunduran bentuk dan fungsi) dan pelarutan dari zat-zat interseluler (termasuk zat kapur) bersamaan dengan masuknya pembuluh darah ke daerah ini, sehingga terbentuklah rongga untuk sumsum tulang. Pada tahap selanjutnya, pembuluh darah akan memasuki daerah ephiphise sehingga terjadi pusat osifikasi sekunder, terbentuklah tulang spongiosa. Dengan demikian masih tersisa tulang rawan di kedua ujung ephiphise yang berperan penting dalam pergerakan sendi dan satu tulang rawan di atas epifise dan diafise yang disebut dengan cakram epifise. Selama pertumbuhan, sel-sel tulang rawan pada cakram epifise terus-menerus membelah kemudian hancur dan tulang rawan diganti dengan tulang di daerah diafise, dengan demikian tebal cakram epifise tetap sedangkan tulang akan tumbuh memanjang. Pada pertumbuhan diameter (lebar) tulang, tulang di daerah rongga sumsum dihancurkan oleh osteoklas sehingga rongga sumsum membesar, dan pada yang bersamaan osteoblas di periosteum membentuk lapisan-lapisan tulang baru did aerah permukaan. Proses pembentukan tulang Pembuluh darah menembus perichondrium merangsang Perichondrium berubah menjadi osteoblast Osteoblas membentuk tulang kompakta (perichondrium berubah menjadi periosteum) Terbentuk diafisis di bagian dalam tulang rawan Tulang rawan pecah, kematian sel-sel tulang rawan Degenerasi Pembuluh darah masuk Terbentuk rongga sumsum tulang Terbentuk epifisisProses osifikasi pada tulang pipa terjadi dalam beberapa tahap, yaitu:

a. Penulangan diawali dari tulang rawan yang banyak mengandung osteoblas. Bagian yang paling banyak mengandung osteoblas adalah epifisis dan diafisis. b. Terjadi perkembangan pusat osifikasi primer yang disertai dengan perluasan bone collar. c. Pada bagian sentral tulang terjadi perombakan sel-sel tulang (reabsorpsi tulang) sehingga pembuluh darah mulai masuk dan terbentuk rongga sumsum tulang. d. Pembentukan pusat osifikasi sekunder muncul pada setiap epifisis. Osifikasi sekunder ini menyebabkan pemanjangan tulang. MEKANISME KONTRAKSI DAN RELAKSASI OTOT Filamen aktin biasanya berhubungan dengan myosin yang mana bertanggung jawab untuk berbagai pergerakan sel. Myosin adalah prototipe dari penggerak molekuler - sebuah protein yang mengubah energi kimia dalam bentuk ATP menjadi energi gerak yang menghasilkan kekuatan dan pergerakan. Kebanyakan pergerakan umumnya adalah kontraksi otot yang memberi model untuk memahami interaksi aktin dan myosin dan aktivitas penggerak dari molekul myosin. Bagaimanapun juga, interaksi aktin dan myosin tidak hanya bertanggung jawab pada kontraksi otot tetapi juga untuk berbagai pergerakan sel non otot termasuk pembelahan sel. Sehingga interaksi diataranya memerankan peran yang penting di biologi sel. Lebih jauh, sitoskeleton aktin bertanggung jawab untuk pergerakan lambat sel menyeberangi permukaan yang terlihat digerakkan secara langsung oleh polimerisasi aktin dengan baik oleh intreaksi aktin - myosin. 1. Pendahuluan Sel otot merupakan sel yang terspesialisasi untuk satu tugas, kontraksi dan spesialisasi ini berada dalam struktur dan fungsi yang membentuk otot, prototipe untuk mempelajari pergerakan pada tingkat sel dan molekuler. Terdapat 3 jenis otot pada vertebrata yaitu : otot rangka yang berperan untuk semua pergerakan yang sadar. Otot jantung yang memompa darah dari jantung serta otot polos yang berperan untuk pergerakan yang tak sadar dari organ seperti lambung, intestine, uterus dan pembuluh darah. Pada otot rangka dan jantung elemen kontraktil sitoskeleton terdapat pada susunan teratur yang memunculkan pola karakteristik dari garis yang berseling. Berikut adalah karakterisasi struktur pada otot rangka : Otot rangka diikat oleh serabut otot yang merupakan sel tunggal yang besar yang dibentuk dari penggabungan banyak sel tunggal selama perkembangannya. Kebanyakan pada sitoplasma terdiri dari myofibril yang merupakan serabut silindris dari 2 tipe filamen : filamen tebal myosin (d = 15 nm) dan filamen tipis aktin (d = 7 nm). Setiap myofibril diatur sebagai ikatan unit kontraktil yang disebut sarkomer yang berperan pada kenampakan garis dari otot rangka dan jantung. Sarkomer terdiri dari beberapa daerah yang dapat terlihat secara jelas menggunakan mikroskop elektron. Ujung tiap sarkomer disebut garis Z. Di dalam tiap sarkomer, daerah gelap (disebut daerah A karena mereka anisotropik ketika dilihat dengan cahaya terpolarisasi) berseling dengan daerah terang (disebut daerah I karena isotropik). Daerah-daerah ini berhubungan dengan kehadiran atau ketidakhadiran filamen myosin. Daerah I hanya terdiri dari filamen yang tipis : aktin. Sedangkan daerah A terdiri dari filamen yang tebal : myosin. Filamen myosin dan aktin tumpang tindih di daerah tepi dari daerah A, sedangkan daerah tengah (disebut zona H) hanya terdiri dari myosin. Filamen aktin diikat pada ujung positifnya pada garis Z yang termasuk penghubung protein -actinin. Filamen myosin terjangkar pada garis M di bagian tengah sarkomer. Penambahan 2 protein (titin dan nebulin) juga berkontribusi pada struktur sarkomer dan stabilitasnya. Titin adalah protein yang besar dan molekul titin tunggal memanjang dari garis M sampai garis Z. Molekul titin yang panjang diduga menyerupai pegas yang menjaga filamen myosin tetap berada di pusat sarkomer dan memelihara tegangan yang membuat otot akan menyentak jika

terlalu panjang. Filamen nebulin berhubungan dengan aktin dan diduga untuk meregulasi kumpulan filamen aktin dengan bertindak sebgai pembatas yang menentukan panjangnya. 2. Mekanisme Kontraksi Otot Dasar untuk mengetahui kontraksi otot adalah Model Pergeseran Filamen yang pertama kali dikemukakan tahun 1954 oleh Andrew Huxley dan Ralph Niederge dan oleh Hugh Huxley dan Jean Hanson. Selama kontraksi otot, setiap sarkomer memendek, menyebabkan garis Z menutup bersama. Tidak ada perubahan pada ukuran daerah A tetapi daerah I dan zona H hampir tidak terlihat. Perubahan ini diterangkan oleh filamen aktin dan myosin yang bergeser melewati satu sama lain, sehingga filamen aktin berpindah menuju daerah A dan zona H. Kontraksi otot dengan demikian akibat dari interaksi diantara filamen aktin dan myosin yang menghasilkan pergerakan yang relatif satu sama lain. Dasar molekuler untuk interaksi ini adalah ikatan myosin ke filamen aktin menyebabkan myosin berfungsi sebagai penggerak pergeseran filamen. Tipe myosin yang terdapat pada otot (myosin II) adalah jenis protein yang besar (sekitar 500 kd) yang terdiri dari dua rantai berat yang identik dan dua pasang rantai ringan. Setiap ikatan gelap terdiri atas gugus kepala globuler dan ujung -heliks yang panjang. Ujung -heliks dari dua rantai berat yang kembar di sekitar satu sama lain di dalam struktur gulungan untuk membentuk dimer dan dua rantai ringan yang terhubung dengan bagian leher tiap gugus kepala untuk membentuk molekul myosin yang komplet. Filamen tebal otot terdiri dari beberapa ribu molekul myosin yang berhubungan dalam pergiliran pararel disusun oleh interaksi diantara ujung-ujungnya. Kepala globuler myosin mengikat aktin membentuk jembatan diantara filamen tebal dan tipis. Ini penting dicatat bahwa orientasi molekul myosin pada filamen tipis berkebalikan pada garis M sarkomer. Polaritas filamen aktin sama berkebalikan pada garis M sehingga orientasi filamen aktin dan myosin adalah sama pada kedua bagian sarkomer. Aktivitas penggerak myosin memindahkan gugus kepalanya sepanjang filamen aktin pada arah ujung positif. Pergerakan ini mengegeser filamen aktin dari kedua sisi sarkomer terhadap garis M, memendekkan sarkomer dan menyebabkan kontraksi otot. Penambahan ikatan aktin, kepala myosin mengikat dan kemudian menghidrolisis ATP yang menyediakan energi untuk menggerakkan pergeseran filamen. Pengubahan energi kimia untuk pegerakan ditengahi oleh perubahan bentuk myosin akibat pengikatan ATP. Model ini secara luas diterima bahwa hidrolisis ATP mengakibatkan siklus yang berulang pada interaksi diantara kepala myosin dan aktin. Selama tiap siklus, perubahan bentuk pada myosin mengakibtkan pergerakan kepala myosin sepanjang filamen aktin. Walaupun mekanisme molekuler masih belum sepenuhnya diketahui, model yang diterima secara luas untuk menjelaskan fungsi myosin diturunkan dari penelitian in vitro tentang pergerakan myosin di sepanjang filamen aktin (oleh James Spudich dan Michael Sheetz) dan dari determinasi struktur 3 dimensi myosin (oleh Ivan Rayment dan koleganya). Siklus dimulai dari myosin (tanpa adanya ATP) yang berikatan dengan aktin. Pengikatan ATP memisahkan kompleks myosin-aktin dan hidrolisis ATP kemudian menyebabkan perubahan bentuk di myosin. Perubahan ini mempengaruhi daerah leher myosin yang terikat pada ikatan terang yang bertindak sebagai lengan pengungkit untuk memindahkan kepala myosin sekitar 5 nm. Produk hidrolisis meninggalkan ikatan pada kepala myosin yang disebut posisi teracung. Kepala myosin kemudian mengikat kembali filamen aktin pada posisi baru, menyebabakan pelepasan ADP + Pi yang menggerakkannya. Kejadian biokimiawi yang penting dalam mekanisme kontraksi dan relaksasi otot dapat digambarkan dalam 5 tahap yakni sebagai berikut :

a. Dalam fase relaksasi pada kontraksi otot, kepala S1 myosin menghidrolisis ATP menjadi ADP dan Pi, namun kedua produk ini tetap terikat. Kompleks ADP-Pi- myosin telah mendapatkan energi dan berada dalam bentuk yang dikatakan sebagai bentuk energi tinggi. b. Kalau kontraksi otot distimulasi maka aktin akan dapat terjangkau dan kepala myosin akan menemukannya, mengikatnya serta membentuk kompleks aktin-myosin-ADP-Pi. c. Pembentukan kompleks ini meningkatkan Pi yang akan memulai cetusan kekuatan. Peristiwa ini diikuti oleh pelepasan ADP dan disertai dengan perubahan bentuk yang besar pada kepala myosin dalam sekitar hubungannya dengan bagian ekornya yang akan menarik aktin sekitar 10 nm ke arah bagian pusat sarkomer. Kejadian ini disebut cetusan kekuatan (power stroke). Myosin kini berada dalam keadaan berenergi rendah yang ditunjukkan dengan kompleks aktin-myosin. d. Molekul ATP yang lain terikat pada kepala S1 dengan membentuk kompleks aktin-myosin-ATP. e. Kompleks aktin-ATP mempunyai afinitas yang rendah terhadap aktin dan dengan demikian aktin akan dilepaskan. Tahap terakhir ini merupakan kunci dalam relaksasi dan bergantung pada pengikatan ATP dengan kompleks aktin-myosin.

Jadi, hidrolisis ATP digunakan untuk menggerakkan siklus tersebut dengan cara cetusan kekuatan yang sebenarnya berupa perubahan bentuk kepala S1 yang terjadi setelah pelepasan ADP. Kontraksi otot rangka digerakkan oleh impuls syaraf yang merangsang pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasmik (jaringan khusus membran internal yang mirip dengan retikulum endoplasma yang menyimpan ion Ca2+ dengan konsentrasi yang tinggi). Pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasmik meningkatkan konsentrasi Ca2+ di sitosol kira-kira dari 10-7 menjadi 10-5 M. Berikut kerja retikulum sarkoplasma mengatur kadar ion Ca2+ intraselular dalam otot rangka : Dalam sarkoplasma otot yang tengah istirahat, kontraksi ion Ca2+ adalah 10-7-10-8 mol/L. Keadaan istirahat tercapai karena ion Ca2+ dipompakan ke dalam retikulum sarkoplasma lewat kerja sistem pengangkutan aktif yang dinamakan Ca2+ ATPase yang memulai relaksasi. Retikulum sarkoplasma merupakan jalinan kantong membran yang halus. Di dalam tretikulum sarkoplasma, ion Ca 2+ terikat pada protein pengikat Ca2+ yang spesifik yang disebut kalsekuestrin. Sarkomer dikelilingi oleh membran yang dapat tereksitasi (sistem tubulus T) yang tersusun dari saluran transversal (T) yang berhubungan erat dengan retikulum sarkoplasma. Ketika membran sarkomer tereksitasi oleh impuls syaraf, sinyal yang ditimbulkan disalurkan ke dalam sistem tubulus T dan saluran pelepasan ion Ca 2+ dalam retikulum sarkoplasma di sekitarnya akan membuka dengan cepat serta melepaskan ion Ca2+ ke dalam sarkoplasma dari retikulum sarkoplasma. Konsentrasi ion Ca2+ dalam sarkoplasma meningkat dengan cepat hingga 10 -5 mol/L. Tempat pengikatan Ca2+ pada TpC dalam filamen tipis dengan cepat diduduki oleh Ca 2+. Kompleks TpC4 Ca2+ berinteraksi dengan TpI dan TpT untuk mengubah interaksinya dengan tropomyosin ini. Jadi, tropomyosin ini hanya keluar dari jalannya atau mengubah bentuk F aktin sehingga kepala myosin ADP-Pi dapat berinteraksi dengan F aktin untuk mengawali siklus kontraksi. Peningkatan konsentrasi ion Ca2+ memberi sinyal kontraksi otot melalui gerakan prekursor protein yang terikat pada filamen aktin : tropomyosin dan troponin. Tropomyosin adalah protein serabut yang terikat di sepanjang alur filamen aktin. Pada otot lurik, tiap molekul tropomyosin terikat pada troponin yang merupakan komplek 3 polipeptida: troponin C (mengikat Ca 2+), troponin I (inhibitor), dan troponin T (mengikat tropomyosin). Ketika konsentrasi Ca2+ rendah, kompleks troponin dengan tropomyosin menghalangi kontraksi aktin dan myosin sehingga otot tidak berkontraksi. Pada konsentrasi ion Ca2+ tinggi, Ca2+ terikat pada troponin C menggeser posisi kompleks dengan mengganti posisi inhibisi dan mengakibatkan proses kontraksi terjadi.