1. Sjamsul Arief. DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS). Available from: URL: http//www.gfmer.ch.

(diunduh tanggal 11 Nopember 2008) DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL (EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS) Sjamsul Arief Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR / RSU Dr Soetomo - Surabaya Korespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/RSU Dr Soetomo, Surabaya. Telepon: 031-5501681, 0811307430. e-mail: sjamsul@pediatrik.com. Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresi empedu. Kolestasis terjadi bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi hati. Tiga penyebab utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik dan sindroma paucity saluran empedu intrahepatal.1 Diagnosis dini kolestasis sangat penting karena terapi dan prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda.2 Pada atresia bilier, bila pembedahan dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk.3 Salah satu tujuan diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah gangguan aliran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik. DEFINISI Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum.4 Dari segi klinis didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hati dan sistem bilier. 1,2,4 KLASIFIKASI Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi: 1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik 1,2,4. Penyebab utama yang pernah dilaporkan adalah proses imunologis, 9 infeksi virus terutama CMV10 dan Reo virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan genetik11. Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler.4,9 Deteksi dini dari kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2 bulan. 12 Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil dan atretik disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran empedu intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu yang

normal mungkin dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak menyingkirkan kemungkinan adanya atresi bilier.1,4 Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang edematus dengan proliferasi saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu didalam duktuli. Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan visualisasi langsung untuk mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan operasi Kasai.1,2,4,5 2. Kolestasis intrahepatik a. Saluran Empedu Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik (hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran ekstrahepatik saja. 4 Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik.13 Kelainan yang disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis disease mengenai kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik.4,9,10 Karena primer tidak menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler. Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal.14,15 Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract.4 Contoh dari sindromik adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1. 16 Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae), kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu yang sempit). 17,18 Nonsindromik adalah paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan pada saluran empedu.4,19 b. Kelainan hepatosit Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah sehingga mudah terjadi kolestasis.1,2,4 Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus, bakteri, dan parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.20 Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin, metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan metabolik tidak dapat ditemukan.1,2,4,5

Tabel 1. Kolestasis pada neonatus A. Saluran empedu ekstrahepatik Biliary atresia Choledochal cyst dan choledochocele Biliary hipoplasia Choledocholithiasis Bile duct perforation Neonatal sclerosing cholangitis B. Saluran empedu intrahepatik Syndromic paucity (sindrom Alagille, mutasi pada JAGGED1) Nonsyndromic paucity Hypothyroidism Bile duct dysgenesis Congenital hepatic fibrosis Ductal plate malformation Polycystic kidney disease Carolis disease Hepatic cyst Cystic fibrosis Langerhans cell histiocytiosis Hyper-IgM syndrome C. Hepatocytes Sepsis-associated cholestasis Neonatal hepatitis Viral infections Hepatitis B Cytomegalovirus (juga menginfeksi cholangiocytes) Herpes viruses (simplex and HHV-6 and 8) Adenovirus Enterovirus Parovirus B19 Toxoplasmosis Syphilis Progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes PFIC-1: mutation in FIC1, ? aminophospholipid

transporter PFIC-1: mutation in BESP, the canalicular bile salt export pump PFIC-1: mutation in MDR3, canalicular phospholipid flippase Bile acid synthetic defects Urea cycle defects Ormithine transcarbamylase deficiency Carbomoyl phosphate synthetase deficiency Tyrosinemia Fatty acid oxidation disorders Mithocondrial enzymopathies Peroxisomal disorders(zellweger syndrome) Carbohydrate disorders Galactosemia Hereditary fructose intolerance Glycogen storage disease Lipid storage disorders Niemann-Pick cell disease Gauchers disease Wolmans disease 1-Antitrypsin deficiency Neonatal hemochromatosis Total parenteral nutritionassociated cholestasis MANIFESTASI KLINIS Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin. Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis. . Gambar 1. Manifestasi klinis kolestasis KOLESTASIS REGURGITASI/ RETENSI EMPEDU PENURUNAN ALIRAN EMPEDU KE USUS SIROSIS BILIER PROGRESIF As. Empedu p ruritus hepatotoksik Kolesterol xanthelasma,

hiperkolesterolemia Bilirubin ikterus Tembaga hepatotoksik Konsentrasi asam empedu intraluminal turun Hipertensi portal malabsorbsi Diare, kalsium turun Defisiensi Vitamin Larut Lemak Malnutrisi hambatan pertumbuhan A: rabun senja D: kelainan tulang metabolik E: degenerasi neuromuskuler K: hipoprothrombinemia DIAGNOSIS Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara kolestasis intrahepatik dengan ekstrahepatik sendini mungkin. Diagnosis dini obstruksi bilier ekstrahepatik akan meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis intrahepatik seperti sepsis, galaktosemia atau endrokinopati dapat diatasi dengan medikamentosa.1,2,4,5 Anamnesis a. Adanya ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harus dicurigai adanya penyakit hati dan saluran bilier.1,2,4 b. Pada hepatitis neonatal sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau berat badan lahir rendah. Sedang pada atresia bilier sering terjadi pada anak perempuan dengan berat badan lahir normal, dan memberi gejala ikterus dan tinja akolis lebih awal.5-7,9 c. Sepsis diduga sebagai penyebab kuning pada bayi bila ditemukan ibu yang demam atau disertai tanda-tanda infeksi.20 d. Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis, maka kemungkinan besar merupakan suatu kelainan genetik/metabolik (fibro-kistik atau defisiensi 1-antitripsin).1,2,4,5

Pemeriksaan fisik Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar bilirubin sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna kehijauan bila kadar bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin. Jaringan sklera mengandung banyak elastin yang mempunyai afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif.4,5 Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus kota pada garis midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan permukaan noduler diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba pada epigastrium mencerminkan sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang normal). Nyeri tekan pada palpasi hati diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson karena edema. Bila limpa membesar, satu dari beberapa penyebab seperti hipertensi portal, penyakit storage, atau keganasan harus dicurigai. Hepatomegali yang besar tanpa pembesaran organ lain dengan gangguan fungsi hati yang minimal mungkin suatu fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa adanya penyakit ginjal polikistik. Asites menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal dan fungsi hati yang memburuk. Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan bersamaan dengan mikrosefali, korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan organ lain.1,2,4,5 Alagille mengemukakan 4 keadaan klinis yang dapat menjadi patokan untuk membedakan antara kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Dengan kriteria tersebut kolestasis intrahepatik dapat dibedakan dengan kolestasis ekstrahepatik 82% dari 133 penderita. 31 Moyer menambah satu kriteria lagi gambaran histopatologi hati. Tabel 2. Kriteria klinis untuk membedakan intrahepatik dan ekstraheptik Data klinis Kolestasis Kolestasis Kemaknaan Ekstrahepatik Intrahepatik (P) Warna tinja 79% 26% 0.001 selama dirawat 21% 74% - Pucat - Kuning Berat lahir (gr) 3226 45* 2678 55* 0.001 Usia tinja akolik 16 1.5* 30 2* 0.001 (hari) Gambaran klinis 13 47 0.001 hati 12 35 63 47 Normal 24 6 Hepatomegali**: Konsistensi normal Konsistensi padat Konsistensi keras

Biopsi hati*** Fibrosis porta Proliferasi duktuler Trombus intraportal empedu

94% 86% 63%

47% 30% 1%

*MeanSD; **Jumlah pasien; ***Modifikasi Moyer

PENUTUP Deteksi dini dari kolestasis neonatal merupakan tantangan bagi dokter dan dokter spesialis anak. Kunci utama adalah kesadaran adanya kolestasis pada bayi yang mengalami ikterus pada usia diatas 2 minggu. Dengan ditemukannya peningkatan kadar bilirubin terkonyugasi maka proses diagnosa untuk mencari penyebab harus segera dilakukan agar mendapatkan hasil yang optimal dalam pengobatan maupun pembedahan. Kegagalan dalam deteksi dini etiologi kolestasis menyebabkan terlambatnya tindakan sehingga mempengaruhi prognosis.1,2,4,5

12
KEPUSTAKAAN 1 1. Roberts EA. The jaundiced baby. In: Deirdre A Kelly. Disease of the liver and biliary system 2nd Ed. Blackwell Publishing 2004, 35-73. 2 2. A-Kader HH, Balisteri WF. Neonatal cholestasis. In: Behrman, Kliegman, Jenson. Nelson Textbook of Pediatrics 17th Ed. Saunders, 2004;1314-19. 3 3. Mieli-Vergani G, Howard ER, Portmann B, et al. Late referral for biliary atresia-missed opportunities for effective surgery. Lancet i. 1989:421-423. 4 4. Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80. 5 5. Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. In: Suchy FJ Liver disease in children. St Louise: Mosby-Yearbook. 1994:399-55. 6 6. Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, et al. Epidemiology of biliary atresia: A population-based study. Pediatrics. 1997;99:376. 7 7. Dick MC, Mowat AP. Hepatitis syndrome in infancy-an epidemiologic survey with 10 year follow up. Arch Dis Child. 1985;60:512-16. 8 8. Arief S. The profile of cholestasis in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:suppl 1 S188. 9 9. Haber BA. Biliary atresia. Gastroenterol Clin North Am. 2003;32:891-911. 10 10. Hart MH, Kaufmann SS, Vanderhoof JA et al. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with cytomegalovirus infection in twins. Am J Dis Children. 1991;145:302-305. 11 11. Tyler KL, Sokol RJ, Oberhaus SM, et al. Detection of reovirus RNA in hepatobiliary tissues from patients with extrahepatic biliary atresia and choledocal cyst. Hepatology. 1998;27:1475-82. 12 12. Charder C, Carton M, Spire-Bendelac N, et al. Is the Kasai operation still indicated in children older than 3 months old diagnosed with biliary atresia? J Pediatr. 2001;138:224-28. 13 13. Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, et al. Congenital hepatic fibrosis in children. J Pediatr. 1981;99:370-375. 14 14. Hatoff DE, Hardison WGM. Induced synthesis of alkaline phosphatase by bile acids in rat liver cell culture. Gastroenterology. 1979;77:1062-67. 15 15. Bulle F, Mavier P, Zafrani ES, et al. Mechanism of -glutamyltranspeptidase release in serum during intrahepatic cholestasis in rat: A histochemical, biochemical and molecular approach. Hepatology. 1990;11:545-550. 16 16. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Mutations in the JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille syndrome. Gastroenterology. 1999;116:1141-48. 17 17. Alagille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr. 1975;86:63-71. 18 18. Alagille D, Estrada A, Hadchousel M, et al. syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplacia): Review of 80 cases. J Pediatr. 1987;110:195-200. 19 19. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr. 1997;131:4754. 20 20. Moseley RH. Sepsis-associated cholestasis. Gastroenterology. 1997;112:302-06. 21 21. Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliay transport: Mechanism of development and cholestasis. Pediatr Res. 1998;44:141. 22 22. Schachter D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes. Hepatology. 1984;4:146-151. 23 23. Kawata S, Imai Y, Inada M et al. Selective reduction of hepatic cytochrome P-450 content in patient with intrahepatic cholestasis. A mechanism for impairment of microsomal drug oxidation. Gastroenterology. 1987;92:299-303. 24 24. Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis. 2000;4:831-48. 25 25. Koopen NR, Muller M, Vonk RJ, et al. Molecular of cholestasis: Causes and consequences of impaired bile formation. Biochim Biophys Acta. 1998;1408:1-17. 26 26. Janssens AR, Bosman FT, Ruiter DJ, van den Hamer CJA. Immunohistochemical demonstration of the cystoplasmic copper-associated protein in the liver in primary biliary cirrhosis: Its identification as metallothionein. Liver. 1984;4:139147. 27 27. Keppler D, Hagmann W, Rapp S, et al. The relation of leukotrienes to liver injury. Hepatology. 1985;5:883-891. 28 28. Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26:1015-35. 29 29. Innes GK, Nagafuchi Y, Fuller BJ, et al. Increased expression of major histocompability antigens in the liver as a result of cholestasis. Transplantation.1988;45:749-752. 30 30. Eisenburg J. Cholestasis guiding symptom in liver disease, pathogenesis and clinical pictures. Munich. 1996:5-20. 31 31. Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in children. Paris: Flammarion. 1992:426-38.

13