Heffner Linda J, Schust Danny J. At a glance: sistem reproduksi edisi 2. Penerbit Erlangga medical Series. hlm. 68-9.

Amenorea primer adalah tidak terdapatnya menstruasi pada pasien berusia 16 tahun dengan ciri-ciri seksual sekunder yang normal atau tidak terdapatnya menstruasi pada pasien berusia 14 tahun tanpa tanda-tanda pematangan seksual. Amenorea sekunder adalah tidak terdapatnya tiga siklus mensttruasi atau tidak adanya perdarahan menstruasi selama 6 bulan. Perbedaan antara amenorea primer dan sekunder sejak dahulu telah ditekankan karena

adanya insidensi yang lebih tinggi terhadap kelainan genetik dan anatomik pada wanita muda dengan amenorea primer. Pembedaan keduanya tetap berguna karena beberapa kelainan unik hanya ditemukan pada pasien dengan salah satu kelainan tersebut. Namun, asal dan patofisiologi kedua kelainan ini masih mengalami tumpang tindih. Misalnya, sindrom Turner merupakan penyebab genetik yang sering pada amenorea primer, namun beberapa pasien sindrom Turner mungkin memiliki simpanan pada ovarium yang cukup untuk mengalami perkembangan seksual sekunder dan menarke sebelum terjadi kegagalan ovarium komplet yang menyebabkan amenorea sekunder. Wanita muda dengan anovulasi kronik yang disebabkan oleh kelainan-kelainan fungsional akan dikelompokkan ke dalam amenorea primer jika onset kelainan terjadi saat pubertas. Pada kasus seperti itu, mungkin lebih berguna jika menilai apakah karakteristik seksual sekunder pada anak perempuan telah berkembang tanpa adanya menstruasi. Kegagalan perkembangan payudara dan rambut pubis merupakan suatu tanda untuk pubertas terlambat atau tidak terjadi yang menggambarkan adanya sekelompok kelainan reproduksi yang spesifik. Seperti yang ditampilkan pada tabel, penyebab amenorea sangat luas dan melibatkan semua tingkat aksis hipotalamus-hipofisis-gonad-organ target. Untuk menghindari kerancuan, amenorea dapat dibagi menjadi dua kategori. Kategori yang pertama dan paling luas ditandaioleh anovulasi kronik. Pada pasien ini, kegagalan ovarium untuk menghasilkan estrogen dan progesteron siklis menimbulkan sangat tidak teraturnya atau tidak ada peluruhan endometrium yang distimulasi tidak seperti biasanya. Anovulasi kronik disebabkan oleh empat mekanisme patofisiologis umum: (i) hipotalamus gagal membuat sinyal GnRH siklis terhadap kelenjar hipofisis; (ii) hipofisis gagal untuk merespon sinyal dari hipotalamus; (iii) mekanisme umpan balik steroid seks normal gagal untuk mengatur lonjakan LH pada tengah siklus; dan (iv) pengaruh umpan balik steroid gonad oleh sistem endokrin lainnya. Kategori yang kedua, yang lebih sempit, meliputi kelainan organ target yang mempengaruhi

kemampuan organ ini untuk merespons produksi steroid ovarium siklis yang normal dan menyebabkan perdarahan endometrial. Penegakan diagnosis penyebab amenorea meliputi penentuan fungsi masing-masing kompartemen yang berpotensi terlibat secara berurutan (uterus dan vagina, ovarium, hipofisis, dan hipotalamus). Pengobatan bertujuan untuk mengoreksi disfungsi yang mendasari sehingga menstruasi dapat terjadi. Jika terapi tidak dapat menimbulkan atau mempertahankan menstruasi, maka sangat penting untuk menilai status hormonal pada individu yang tidak atau tidak cukup diterapi. Wanita yang mengalami hipoestrogen kronik memiliki risiko yang lebih tinggi terhadap osteoporosis. Dan wanita sengan stimulasi estrogen yang tidak dihambat secara kronik pada endometrium memiliki risiko terhadap kanker endometrium. Terapi hormonal untuk mencegah akibat-akibat ini harus dipikirkan pada setiap wanita yang mengalami amenorea. Etiologi amenorea primer Etiologi ini paling mudah dipahami jika dikelompokkan menjadi: (i) ada atau tidaknya perkembangan payudara; (ii) ada atau tidaknya serviks atau uterus; (iii) kadar FSH yang bersirkulasi. Berdasarkan tingkat frekuensinya yang makin menurun, penyebab amenorea primer yang paling sering adalah disgenesis gonad, keterlambatan pubertas fisiologis, agenesis Mullerii, septum vagina transversa atau himen imperforata, sindrom Kallman, anoreksia nervosa, dan hipopituitarisme. Insensitivitas androgen komplet, walaupun lebih jarang dibandingkan dengan agenesis Mullerii, harus dipikirkan pada wanita yang memiliki payudara namun tidak memiliki uterus. Semua anak perempuan atau wanita dengan amenorea primer dan peningkatan FSH harus melakukan pemeriksaan kariotipe untuk menentukan apakah memiliki kromosom Y atau bahkan potongan/bagian dari kromosom Y. Adanya gen kromosom Y dan gonad intra-abdomen, tanpa memperhatikan fenotipenya, menunjukkan risiko perkembangan tumor sel germinal. Gonad ini harus diangkat melalui pembedahan, biasanya saat diagnosis ditegakkan. Disgenesis gonad dengan kariotipe 45X murni biasanya dapat didiagnosis karena adanya gambaran fisik sindrom Turner. Kelainan kromosom seks lainnya juga dapat menyebabkan amenorea, termasuk 45X/46XX, mosaik lainnya, dan 46XY dengan lokus SRY yang hilang. Agenesis Mullerii, juga dikenal sebagai sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-

Hauser, ditandai oleh tidak adanya genitalia interna wanita, termasuk vagina, uterus, dan tuba Fallopii, pada wanita dengan kromosom normal. Penyebab biologisnya tidak diketahui. Septum vagina transcersa mungkin disebabkan oleh kegagalan lempeng vagina untuk membentuk serviks. Sindrom Kallman merupakan kelainan perkembangan sistem saraf pusat di mana sel neurosekretorik yang seharusnya menjadi generator denyut GnRH gagal bermigrasi dari tempat asalnya di plakoda olfaktorius ke hipotalamus mediobasal. Selain memiliki kelainan reproduksi, individu dengan sindrom Kallman juga tidak dapat menghidu karena tidak adanya neuron olfaktorius yang berkembang dari tunas yang sama. Anoreksia nervosa dan penekanan hipotalamus yang diakibatkannya dapat menyebabkan terlambat atau tidak terjadinya pubertas jika kelainan dimulai saat masa kanak-kanak, amenorea primer jika terjadinya selama pubertas, atau amenorea sekunder jika terjadi kemudian saat remaja. Hipopituitarisme paling sering disebabkan oleh tumor SSP dan dapat timbul sebagai keterlambatan atau tidak adanya pubertas atau amenorea bergantung pada waktu onset dan kecepatan pertumbuhan tumor. Insensitivitas androgen (AI) komplet, yang dahulu dikenal sebagai feminisasi testikular, merupakan kelainan terkait-X yang jarang yang disebabkan oleh mutasi pada reseptor androgen yang membuatnya tidak responsif lagi terhadap androgen. Walaupun individu dengan AI komplet dapat membuat testosteron dan androgen lainnya, namun mereka tidak dapat menimbulkan aktivitas androgen pada pusat atau jaringan target perifer. Genitalia gagal mengalami maskulinisasi selama embriogenesis dan androgen tidak dapat menghasilkan umpan balik negatif pada produksi FSH oleh kelenjar hipofisis. Individu dengan AI komplet secara fenotipe adalah perempuan dan akan mengalami pertumbuhan payudara saat pubertas karena androgen yang disekresi oleh testis yang distimulasi berlebihan dapat dkonversi di perifer menjadi estrogen. Mereka tidak memiliki uterus sehingga tidak akan mengalami menstruasi dan akan timbul gejala amenorea primer dengan perkembangan payudara yang normal. Penyebab Amenorea Gangguan hipotalamus Lesi hipotalamus primer Sindrom Kallman Lesi hipotalamus sekunder Tumor SSP

Interaksi SSP-hipotalamus abnormal Anoreksia nervosa Amenorea yang diinduksi latihan fisik Gangguan hipofisis primer Sindrom Sheehan (apopleksia hipofisis) Adenoma hipofisis Tumor hipofisis Sindrom Sella kosong Gangguan hipofisis sekunder Umpan balik steroid gonad yang tidak sesuai Kehamilan Kontrasepsi steroid Pajanan estrogen menetap Kelebihan estrogen Tumor yang memproduksi estrogen Kelebihan aromatase Defisiensi estrogen Mutasi gen pada reseptor estrogen Defisiensi aromatase Kelebihan androgen Tumor yang memproduksi androgen Kelebihan fungsional (adrenal atau ovarium) Umpan balik yang tidak sesuai oleh sumber lain

Sindrom ovarium polikistik (polycystic ovary syndrome, PCOS) Sindrom Cushing Hipotiroidisme dan hipertiroidisme Laktasi Hiperprolaktinemia Kelebihan hormon pertumbuhan Malnutrisi Kelainan gonad Kegagalan gonad Disgenesis gonad Menopause Ablsi atau pengangkatan ovarium Mutasi gen pada reseptor LH dan FSH Kelainan organ akhir Uterus Agenesis Mullerii Pembedahan pengangkatan uterus Ablasi endometrium Sindrom Asherman Vagina Himen imperforata Septum vagina Lainnya

Insensitivitas androgen komplet (feminisasi testikular)