Cirrhosis

YasarO.TasnifdanMaryF.Hebert;terj.D.
Lyrawati2011
KomplikasiPenyakitHatiStadiumAkhir(EndStageLiverDisease)
YasarO.TasnifdanMaryF.Hebert KomplikasiPenyakitHatiStadiumAkhir(End StageLiverDisease)...........................................1 OVERVIEW......................................................2 PATOGENESISSIROSIS....................................2 KOMPLIKASISIROSIS......................................3 HipertensiPortal........................................3 Datalaboratorium..................................5 Tujuanterapi..........................................7 Keseimbangancairandanelektrolit..........7 RasioNa:Kurin.......................................7 PembatasanSodium..............................7 PembatasanAir......................................8 TerapiDiuretik...........................................8 PilihanObat............................................8 Monitoring...........................................10 ResponKlinis....................................10 ParameterLaboratorium.................10 Komplikasidiuretikdanmanajemennya .............................................................10 GangguanElektrolitDanAsamBasa10 Prerenalazotemia.............................11 Asitesrefrakter........................................12 Albumin................................................12 Dextran70danPlasmaExpandersLain .............................................................13 Terapialternatif.......................................13 TransjugularIntrahepatikPortosystemic Shunt....................................................14 PeritoneovenousShunt........................15 Clonidine..............................................15 PeritonitisBakteriSpontan(Spontaneous BacterialPeritonitis,SBP) .........................16 Pathogenesis........................................16 ProfilaksisSpontaneousBacterial Peritonitis.............................................16 Norfloxacin.......................................16 TrimethoprimSulfamethoxazole.....17 VarisesEsophageal ...................................18 Terapi...................................................18 Tujuanterapi ....................................18 PenatalaksanaanUmum(General Management)..................................19 Hipovolemia/KehilanganDarah (BloodLoss) ......................................19 Octreotide........................................20 Vasopressin......................................21 Terlipressin......................................22 LigasiVarisesEndoskopidan Skleroterapi ......................................22 BalloonTamponade..........................23 TindakanAlternatifLain .......................23 TransjugularIntrahepatikPortal SystemicShunt.................................23 Tindakanbedah...............................24 ProfilaksisInfeksiAntibiotikJangka Pendek.................................................24 ProfilaksisPrimer.................................25 blockers .........................................25 Isosorbide5Mononitrate...............26 ProfilaksisSekunder.............................27 EnsefalopatiHepatik(Hepatik Encephalopathy)......................................28 Pathogenesis........................................30 Amonia.............................................30 KeseimbanganAsamAmino............30 AminobutyricAcid(GABA)............31 TerapidanPenangananUmum...........32 Laktulose..........................................32 Neomycin.........................................33 PerbandingandenganLaktulose.....33 KombinasiNeomisindanLaktulose.33 Rifaximin..........................................34 Flumazenil........................................34 SindromHepatorenal..............................35 Pathogenesis........................................35 Terapi...................................................36 DAFTARPUSTAKA........................................38
YasarO.TasnifdanMaryF.Hebert;terj.D.Lyrawati2011
OVERVIEW
BerdasarkanLaporanStatistikVitalNasionalyangdipublikasiolehPusatKontroldanPencegahan Penyakit(CenterforDiseaseKontrolandPrevention),penyakitkronikhatidansirosisadalahpenyebab utamake12yangmengakibatkansekitar26ribukematiansetiaptahunnyadiUS.1Sirosis,ataupenyakit hatistadiumakhir,dapatdidefinisikansebagaifibrosisparenkimhatiyangmenimbulkannoduldan perubahanfungsihati,sebagaiakibatresponspenyembuhanlukayangberkepanjanganterhadapjejas akutataukronikpadahatiolehberbagaipenyebab.Walaupunadabeberapapenyebablain,kebanyakan kasussirosisdiduniadiakibatkanolehhepatitiskronikolehvirus,ataujejashatiyangberkaitandengan konsumsialkoholyangkronik.2Babiniakanmenguraikanpatogenesissirosisdankomplikasiyang terkaittermasukhipertensiportal(varisesesofageal,dansindromhepatorenal),gejalagejalaklinis komplikasi,danpendekatanterapifarmakologis.
PATOGENESISSIROSIS
Hatimengandungselparenkim(hepatosit)dannonparenkim,termasukselendotelsinusoid,dan makrofagyangdikenaljugasebagaiselKupffer.Sebagianbesarperandetoksifikasidarihati (metabolismefaseIdanIII)terjadidalamhepatosit,sedangkanselnonparenkimmenyediakanstruktur fisikdanbiokimiahatisertatransportaktifsenyawakedalamempedu.3Walaupunhatimempunyai kapasitasregenerasiyangsangatbesar,kemampuaninidapatrusakolehsenyawatoksikatauvirus, misalnyaetanoldanvirushepatitis.4Strespadahati,sepertipenyalahgunaanetanolpadamanusia, mengakibatkanjejaspadahatidansetelahsekianlamamenjadisirosisdanfungsihatiterganggu.Lemak hati(fattyliver)atausteatosisakibatetanol,merupakantahapawaldarijejashati,ditandaidengan deposisilipidpadahepatosit.Steatosisdiikutidenganinflamasihati(steatohepatitis),kematian hepatosit,dandeposisikolagenyangakanmenghasilkanfibrosis.Mekanismespesifikbagaimana konsumsietanolkronikmenginduksijejashatidanperkembangannyabelumsepenuhnyadipahamisaat ini.5Penelitianmengenaipenyebabjejashatiyangberkaitandenganalkoholmemfokuskanpada bagaimanaperanalkoholmenginduksistresoksidatifpadahati.Banyakjaluryangmengarahkestres oksidatifyangtelahdijelaskan,danbanyaksistemnampaknyaikutberkontribusipadastresoksidatif yangdiinduksiolehalkohol.Tidaksemuapeminumalkoholakanmenderitasirosis.6Faktorfaktorseperti jeniskelamin,predisposisigenetik,daninfeksiviruskronikberperanpadaperkembangandanprogresi penyakithatiyangdiinduksietanol.7HepatitisCdialamiolehjutaanorangdidunia,denganperkiraan 20%infeksiberkembangmenjadisirosis.8ProgresipenyakithatipadapasiendenganHCVtergantung padapasienmaupunvirusnya.WalaupunmekanismebagaimanaHCVmenyebabkankerusakanhati belumsepenuhnyadimengerti,beberapamekanismediusulkanantaralainmenurunnyapembersihan HCVolehsistemimun,stresoksidatif,steatosishepatik,peningkatanpenyimpananbesi(Fe),dan peningkatanapoptosishepatosit.9KarenahanyasedikitpasienyangterinfeksiHCVberkembangkearah sirosis,faktorfaktorselainklirensvirus,sepertiresponimunindividuterhadapvirus,usiaketikaterjadi infeksi,jeniskelamin,kandunganFehati,dangenotipeHCV,semuaberimplikasisebagaikofaktoryang mempengaruhiperkembangansirosis.10 Diantarabanyakpenyebab,hepatitisautoimun,sirosisbilierprimer,kolangitissklerosisprimer,atresia bilier,gangguanmetabolik(misalnyapenyakitWilsondanhemokromatosis),kondisiinflamasikronik
(misalnyasarcoidosis),dangangguan/ketidakberaturanpembuluhdarahdapatmenyebabkanfibrosis dansirosishati.2 Walaupuntidaklazim,penyakithatistadiumakhirjugabisadisebabkanolehobesitas.Diperkirakan sekitar20%orangAmerikamenderitafattyliveryangbukankarenaalkohol(nonalcoholicfattyliver disease,NAFLD),suatukondisiyangseringkalitanpagejala,namunkadangditandaidengangejalarasa tidaknyamandiperutbagianatasdanrasapenuhpadakuadranataskanan.Daripemeriksaanfisik,yang palingseringdijumpaiadalahobesitasdanhepatomegali,denganhasilbiopsisteatosismakrovesikuler ataufattyliver.FaktorresikoyangseringkaliberkaitandenganterjadinyaNAFLDantaralainobesitas, hiperlipidemia,dandiabetes.Walaupunkortikosteroidmenyebabkanfattyliver,diagnosisNAFLD mengeksklusikortikosteroiddanpenyebabfattyliverlainnyasepertihepatitisB,hepatitisC,hepatitis autoimun,danpenyakitWilson.Steatohepatitisnonalkoholik(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH) merupakankondisiNAFLDyanglebihserius.KebanyakanpasiendapatmentoleransiNAFLDdenganbaik, namunNASHdapatmengakibatkansirosis.Buktibuktiterkinimenunjukkanbahwaresistensiinsulindan peroksidasilipidberperanpadapatogenesiskondisiini.11,12Apapunpenyebabpenyakithatistadium akhir,komplikasihipertensiportalyangpalingseringdijumpaiadalahvarisesesofagealataulambung, asitesdisertaiatautanpaperitonitisbakterispontan,hepatikenselofati,dansindromhepatorenal.13
KOMPLIKASISIROSIS
HipertensiPortal Venaportadimulaisebagaiconfluence/pertemuandarilimpa,mesenterikasuperior,mesenterika inferior,danvenalambung,danberakhirdisinusidhati(Gambar.281).Darahpadavenaporta mengandungzatzatyangdiabsorpsidariusus.Darahmenghantarkanzatzatinikehatiuntuk dimetabolismesebelummemasukisirkulasisitemik.14,15Ketikadarahportamencapaihati,darahakan menembussistemkapileryangsangatresistendidalamsinusoidhepatik.Tekananportalmerupakan fungsidarialirandanresistensiterhadapalirantersebutpadapembuluhdarahhepatik,dandijelaskan secaramatematisolehhukumOhm(Tekanan=ArusxTahanan,atautekanan=aliranxresistensi).16 Padasirosis,peningkatantahananatauresistensihepatikdisebabkanolehvasokonstriksiintrahepatik yangdihipotesiskankarenaadanyadefisiensinitrooksida(NO)intrahepatik.Peningkatantahanan intrahepatikjugadiakibatkandaripeningkatanaktivitasvasokonstriktor,danolehadanyaperubahan strukturpadahatiakibatregenerasihati,kompresisinusoid,danfibrosis.Hipertensiportalmerupakan konsekuensipeningkatantahananterhadapaliranportaldansekaliguspeningkatanaliranmasukke venaporta,yangdihipotesiskandisebabkanolehvasodilatasisplancnikkarenaadanyapeningkatan produksiNOpadasirkulasiekstrahepatiksehinggamengakibatkanvasodilatasidanpeningkatanaliran masuk.17 Tekananportaldapatdiperiksadenganmenggunakanprotokolbedahyanginvasifdantidaksecararutin dilakukan.Gradientekananvenahepatik(hepatikvenouspressuregradient,HVPG)yang menggambarkangradientekananantaravenaportadanvenacava,merupakanmetodeyangakurat, amandantidakterlaluinvasifyangbanyakditerimasebagaisalahsatumetodepengukurangradien tekananvenaporta.1820
Tekananportanormalbiasanyadibawah6mmHg,danpadapasiensirosismeningkatmenjadi79 mmHg.Hipertensiportalbermaknasecaraklinisjikatekananmeningkatdiatas1012mmHg,yaitu ambangbatasuntukkomplikasihipertensiportalsepertivarisesesofagealdanascites.19,21
Hipertensiportaldapatdiklasifikasikanlebihlanjtmenjadihipertensiprehepatik,intrahepatik,atau posthepatik(Tabel281).2224Hipertensiportalpersisten(a)mengubahalirahdarahdansirkulasilimfatik danmengakibatkanterjadinyaascites;(b)peningkatantekananpadapembuluhdarahyangbercabang keluardarivenaporta,misalnyavenakoroner,akanmengakibatkanterjadinyavarisesesofageal;dan(c) mengakibatkanpeningkatansirkulasikolateralabdomen.Ensefalopatihepatikdansindromhepatorenal merupakankomplikasilainyangberkaitandengansirosistahaplanjutdanhipertensiportal.2224
Datalaboratorium Evaluasilaboratoriummungkintidakmenunjukkantingkatnekrosisparenkim,regenerasiseluler,dan nodulfibrosisbekaslukapadapenyakitsirosishati.Secarakonvensionalteslaboratoriumfugsihati, sepertiaminotransferaseserum(aspartateaminotransferase(AST,atauSGOT),alaninamino transferase(ALT,atauSGPT),danalkalinfosfatase,yanglebihtepatsebagaiujijejas(luka)hatilebih bermanfaatbagiklinisiuntukmenapispenyakithepatikbilierdanuntukmengikutiperjalanan/progresi jejashati.Testesini,sayangnya,tidaksecarakuantitatifmengukurkapasitasfungsihati.Amino transferasedilepaskanketikaterjaditurnover/pergantianselhatisecaranormal.Tingginyakadar aminotransferasedalamserummenunjukkanadanyapeningkatanpelepasanenzimenziminidari hepatosityangmengalamijejas.KadarserumASTdanALTpadaawalnyamungkinakanmeningkat sangattinggiseiringdenganjejashatiyangakutdankemudianmenurunketikapenyebabjejas dihilangkanatauketikanekrosissangatparah,yaituketikahanyasedikithepatosityangtersisa.Karena alkalinfosfataseadapadakonsentrasitinggipadakanalikulibilier(jugapadatulang,usus,ginjal,dansel darahputih),peningkatankadarserumalkalinfosfataselebihbesarjikadisertaijejasbilierdibanding jejasparenkim.Kadarserumyanglebihtinggiuntukgammaglutamiltranspeptidasedanbilirubinjuga menujukkanadanyajejasbilier.Peningkatanpadaalkalinfosfatase,danAST,ALTataukeduanya, menunjukkanadanyajejashepatik,namunkarenamerekajugaditemukanpadaintrasellainpada tubuh,peningkataninitidakmenjadipatokandiagnosispenyakithati.25,26 Kadardalamserumbeberapaproteinsepertialbumin,ataufaktorVdanVIII,danjugateskoagulasi misalnyaprothrombinetime(PT)daninternationalnormalizedration(INR),dapatmembantu menggambarkankapasitasfunsihati.Selparenkimhatimensintesisalbumin,olehkarenaitukadar albumindapatmengindikasikanfungsihepatoseluler.Perubahankadaralbumintidaklahspesifik,dan dapatdipengaruhiolehberbagaifaktor,termasuknutrisiyangburuk,renalwasting(proteinuria),dan hilangnyagastrointestin(gastrointestinal(GI)losses).PerpanjanganPTkarenadefisiensivitaminKsering menyebabkancholestasis,biasanyaakanmembaikdalam24jamsetelahpemberianvitaminK10mgper oralatausubkutan.PerpanjanganPTkarenafungsisintesispadahatiyangburuktidakmerespon pemberianvitaminK.JikaINRharussegeradiperbaikikarenaadanyaperdarahanatauakansegera dilakukanprotokolpembedahan,freshfrozenplasmaharussegeraditransfusikan.27 Beberapafaktoryangtelahdijelaskantaditelahdimasukkandalampengklasifikasiantingkatkeparahan penyakithatimenurutmetodeChildTurcottePugh(Tabel282).2224,28,29Klasifikasiinimenghasilkan sistempenilaianyangmembantuklinisimenetukanderajatkeparahanpenyakit,danmemperkirakan resikomortalitasjangkapanjangdankualitashiduppasien.SeorangpasiendengansirosiskelasA berdasarkanklasifikasiChildTurcottePughdapatbertahan(survive)sampai1520tahun,sedangkan merekadengankelasCmunginhanya13tahun.30KeterbatasanutamametodeChildTurcottePugh adalahpenggunaanukuranyangsubyektif,sepertiasitesdanensefalopatihepatik,yangmerupakan hasilinterpretasiklinisdandapatdipengaruhiolehterapi.31,32
Keluarnyacairandarikapilersplanchnikdanpermukaanhatiketikakapasitasdrainasesistemlimfatik dilampaui,danpenurunankemampuanmewadahicairandalamruangvaskulerkarenaterganggunya sintesisalbuminhepatik,menyebabkanterjadinyaasistes. Tujuanterapi 3.ApatujuanterapeutikuntukasitespadapasienRW? TujuanterapiasitesRWadalahuntukmemobilisasicairanasites,untukmengurangiketidaknyamanan padaperut,nyeripunggung,dankesulitanbergerak/berjalan;jugauntukmencegahkomplikasi (misalnyaperitonitisbakteri,hernia,efusipleura,sindromhepatorenal,dandistresspernafasan). TArgetnyaadalahmenurunkanberabadan0,51kg/hari,yangbersesuaiandenganberkurangnyacairan sejumlahvolumenet0,51L/hari.TerapiascitespadaRWharusdilakukandenganhatihatidan bertahapkarenaketidakseimbanganasambasa,hipokalemia,ataupenguranganvolumintravaskuler yangdisebabkanolehterapiyangterlaluagresifyangdapatmenyebabkanterganggunyafungsiginjal, ensefalopatihepatikdankematian.4042Manajemenobatawaluntukasitesmelibatkanpembatasan asupansodiumdanpenggunaandiuretikuntukmembantuekskresigaramdanair.40,42 Keseimbangancairandanelektrolit 4.Hasilelektroliturin24jamRWadalahNa,10mEq/LdanK,28mEq/L.Mengapapembatasan sodiumdanairmerupakantindakanyangtepat(ataukahtidaktepat)untukRW? RasioNa:Kurin Normalnya,kadarelektrolitdalmurinmenunjukkankadarelektrolitdalamserum(yaitu,kadarsodium lebihbesardarikadarkalium).Keadansebaliknya(yaituekskresikaliumlebihbesardariekskresi sodium)mungkinmenujukkanhiperaldosteronismyangdisebabkanolehmenurunnnyaalirandarahginjal danrendahnyatekananonkotik.SatustudidilakukanTrevisanietal.43mengevaluasipenanganan sodiumdankalium,danplasmaaldosteroninselama24jampadapasiensirosistanpaasites(n=7), dengansites(n=8),dankontrolsehat(n=7).Aldosteronplasmasecarasignifikanlebihtinggipadapasien denganasites,yangmengakibatkanberkurangnyaekskresisodiumginjal,danpeningkatanekskresi kaliumlebihdari2kalilipatdibandingkontrolsehat.43 Agarmonitoringelektrolitbermanfaat,sampelpertamaharusdiambilsebelumpemberianterapi diuretik.44,45 PembatasanSodium Walaupunsodiumserumpadapasiendeganasitesseringkalirendah,sebenarnyasecaratotalsodium dalamtubuhnyaberlebihan.Pembatasansodiummenunjukkanpeningkatanmobilisasiasites,karena hilangnyacairandanperubahanberatbadanberhubunganlangsungdengankeseimbangansodium padapasiendenganasitesyangterkaithipertensiportal.46Penemuaninitelahdimasukkankepedoman AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases(AASLD)untukterapiasites.AASLD merekomendasikanbahwasodiumdarimakananharusdibatasisampai2,000mg/hari[88mmol/hari].42 Walaupunistirahat(bedrest)dianjurkan,sebenarnyatidakadapenelitianterkontrolyangmendukung manajemendemikian.RWdiharapkanakanmendapatmanfaatdenganpembatasansodium2g/day.
PembatasanAir Suatustudiprospektif,observasionalskalabesar(n=997)olehAngelietal47mengevaluasiprevalensi kadarsodiumserumrendahdanketerkaitanantarakadarsodiumserumdengankeparahanasitesdan komplikasisirosis.Hasilnyamenunjukkanbahwakadarsodiumserumyangrendahmerupakasalahsatu yangseringdijumpaipadapasiensirosis,danbahwakadarsodiumserum<135mEq/Lberkaitandengan rendahnyakontrolasitesdanmakintingginyafrekuensiensefalopatihepatik,sindromhepatorenal,dan peritonitisbakterialspontandibandingpasiendengankadarsodiumserumpadarentangnormal(135 145mEq/L).47Selainitu,kadarsodiumserumyangterlalurendah<120mEq/Lmerupakanpredictor independenmortalitasdalam36bulandalamskorMELDpadapasiendenganpenyakithatistasdium akhir.AASLDmerekomendasikanbahwapembatasnairsebaiknyditerapkanpadapasiensirosisyang menujukkandilusihiponatremiaparah(serumNa<120125mEq/L).42 UntukRW,pembatasanairtidakdiindikasikansaatinikarenakadarsodiumserumnyapadabatas normal(135mEq/L). TerapiDiuretik PilihanObat 5.RWdianjurkanuntukmembatasisodiumsetelahevaluasiawal.Spironolakton100mg/haridan furosemid40mg/haridimintauntukmenginduksidieresis.Mengapaspironolaktonlebihdipilih dibandingdiuretiklainsebagaiterapipadaasites? Kebanyakanpasiendenganpenyakithatitingkatlanjutmemilikikadaraldosterontinggidalam sirkulasinya.48Kadaraldosteronserumyangtinggidapatmenjadipenyebabmeningkatnyaproduksidan menurunnyaekskresihormon.Peningkatantekananportal,asites,penurunanvolumeintravaskuler,dan berkurangnyapefusiginjaldapatmenyebabkanterjadinyaaktivasiRAAS.49Selainitu,hepatikshunting jugameningkatkanproduksialdosterondengancaamenurunkanalirandarahginjal.50Hati memetabolismealdosteron,dankerusakanhatiakanmemperpanjangwaktuparuhfisiologis aldosteron.51PedomanAASLDmenganjurkanuntukmenggunakanspironolaktonsebagaidiuretikawal pilihanpertamauntukasites.42 Walaupuntidakadastudikomparatifbesaryangmengevaluasidiuretikyangberbedasebagaiterapilini pertamapadaasites,spironolaktonmerupakanpilihanrasionaluntukRWberdasarkanaktivitas antagonisterhadapaldosteron. PerezAyusoetal.52melakukanstudiacakkecilmempelajariefikasifurosemidversusspironolaktonpada pasiensirosisnonazotemia(n=40)denganasites.Merekamenemukanbahwaspironolaktonlebih efektifdibandingfurosemid,danbahwaaktivitassistemreninaldosteronmempengaruhirespondiuresis furosemiddanspironolaktonpadapasiendengansirosis.Padastudiini,pasienmendapatperlakuan furosemid(dosisawal80mg/hari,maksimal160mg/hari)atauspironolakton(dosisawal150mg/hari, maksimal300mg/hari).Pasienyangtidakmeresponspironolaktonataufurosemiddiubahketerapi alternatiflain.Hasilmenunjukkanresponyanglebihtinggiterhadapspironolaktondaripadafurosemid (18/19vs.11/21;p<0.01).Dari10yangtidakmeresponfurosemid,9meresponspironolaktonketika terapiditukar.Penulisjugamenemukanbahwapasiendengankadarrenindanaldosteronyanglebih
tinggitidakmeresponfurosemiddanmemerlukandosisspironolaktonyanglebihtinggiuntuk memperolehrespondiuresis.52 Beberapaklinisimungkinmemulaiterapidenganspironolaktondosis25mgsekaliatauduakalisehari; namun,dosisyanglebihtinggi(100400mg/haribiasanyadiperlukanuntukdapatmengantagonis aldosteronyangadadisirkulasipasiendenganasites.42Efekdiuretikmeningkatjikaspironolakton dikombinasidenganpembatasansodium(0.52g/hari).41Selainitu,furosemiddapatmulaidiberikan untukmeminimalkanresikohiperkalemiadanmeningkatkandiuresis.PedomanAASLDmenganjurkan spironolaktonmulaidiberikandengandosis100mgdanfurosemid40mgsecarasimultandanrasio tetapdijaga100:40mg.Dosiskeduadiuretikoraldapatditingkatkansecarasimultansetiap35hari (dengantetapmenjagarasio)untukmemperolehresponsyangadekuat.Dosismaksimalbiasanya400 mg/hariuntukspironolaktondan160mg/hariuntukfurosemid.42Padaujiklinisterkontrol,pembatasan sodiumdanterapidiuretikefektifpada90%pasientanpagagalginjal.5355 Triamterendanamiloriddapatdiberikansebagaipenggantijikapasientidaktahanterhadapefek sampingspironolakton(misalnyaginekomastia).42,57PadatrialskalakecilyangdilakukanolehAngelie dkk,58pasiensirosissecaraacakmandapatamilorid(n20)ataupotasiumcanrenoate(satumetabolit aktifspironolaktonyangadadipasaranUS;n=20),untukmengetahuiefikasisetiapobatpadapasien sirosisnonazotemiadenganasites.Dosisawalamilorid20mgdanpotasiumcanrenoate150mg,dan ditingkatkan(sampaidengan60dan500mg/hari)jikatidakterjadirespon.Pasienyangtidakmerespon dosistertinggiuntuktiapobatkemudiandigantikeobatlainnya.Responyanglebihtinggidiamatipada grupcanrenoatedibandingamilorid(14/20vs7/20;p<0.025).Penulisjugamenilaiaktivitasaldosteron plasmadanmenemukansemuapasienyangmeresponamiloridmemilikikadaraldosteronplasma normaldansemuayangtidakmeresponamiloridnamunkemudianmeresponcanrenoatememiliki kadaraldosteronplasmayangmeningkat.58 Eplerenone(suatupenghambataldosteron,lebihspesifikterhadapreseptoraldosterondenganafinitas lebihrendahuntukeseptorprogesteronedanandrogendibandingspironolakton)telahditeliti padapasiendengangagaljantung,hipertensi,danpenyakitginjal.59,60Dosislazimeplerenonadalah25 50mg/hari.61Tidakdiperlukanpenyesuaiandosisuntukpenyakithatiyangringansampaisedang,namun belumdipelajaripadapenyakithatiyangparah.62Sekitar10%pasienyangditerapispironolakton mengalamiginekomastiadannyeripayudara,dengan2%memerlukantindakanpenghentianobat.63 Sebaliknya,frekuensiterjadinyaginekomastiatidakberbedaanatarapasienyangmendapatplaceboatau eplerenon(0.5%).64,65Eplerenonjauhlebihmahaldibandingspironolakton.65Rsikoginekomastiayang lebihrendahinimembuateplerenonbermanfaatebagaialternatifpenggantispironolakton.Namun, karenatingginyahargadanbelumadadatauntukterapiasitesdanpasiendenganpenyakithatiyang parah,kemanfaataneplerenonuntukterapiasitesmasihbelumjelas. RWsebaiknyamendapatterapispironolakton100mgdanfurosemid40mgsecarasimultan(dantetap padarasio100:40mg)sesuiapedomanAASLD.42Pendekatanterapiinidapatdilakukan,selamapasien selaludimonitorapakahadakomplikasiakibatpenggunaandiuretikdanresponklinikdiuresisnya(lihat Pertanyaan6,7dan8).
Monitoring ResponKlinis 6.Responklinisapasajayangharusdimonitoruntukmenjaminefektivitasterapispironolaktonpada RW? Karenacairanasiteslambatmengekulibrasikembalisesuaicairanvaskuler,diuresis>0.51kg/hari(0.5 1L)mungkinakanberkaitandengandeplesivolum,hipotensi,danberkurangnyafungsiginjal.42Pasien mungkinmentoleransidiuresisyanglebihcepatjikaterapatedemaperifer.Jikaedemasudahterkendali, penguranganbobotbadanyangterkontrol,tidaklebihdari0,5kg/hari,dapatdigunakansebagai patokanuntukmeminimalkanresikoinsufisiensiginjalyangdiinduksiolehadanyakontraksivolume plasmadankomplikasilainyangdiinduksiolehdieresis.42,66 Memonitorbobotbadandanmenilaitekananperutseringdilakukanbaikpadapasienrawatinap maupunrawatjalan.Monitorasupancairandanluaranurinterutamadilakukanpadapasienrawatinap, karenauntukpasienrawatjalantidakpraktis.Idealnya,luaranurinharusmelebihiasupancairansekitar 3001000mL/hari.Ukuraninitidakmelihathilangnyacairanselainlewatginjal;olehkarenaitutotal cairanyangkeluarmungkinakanlebihtinggi.Tekananperut(lingkatperut)bisasalah,karena tergantungpadaposisipasiendanlokasiperutyangdiukur.56Harusdiusahakanuntukmenstandarisasi posisipasien(misalnyaposisiduduk45)danlokasipengukuran(levelumbilicus)untukmeminimalkan variasipengukurantekananperut. ParameterLaboratorium 7.ParameterklinisapayangharusdimonitoruntukmenilaiefikasiterapispironolaktonpadaRW? Kadarkreatininserumdankimiaurin(natriumankalium)dapatdimonitoruntukmengetahuidan sebagaipedomanjikadiperlukanpeningkatandosisspironolakton.RasioNa:Kurinyangrendah(<1,0) mengarahpadaadanyakadartinggialdosteronintrinsikdanyangmemerlukandosisspironolaktonyang lebihtinggi,sepertiyangterlihatpadakasusRW.Jikadiperlukan,dosisterapipenunjangjugadapat ditingkatkanduakalilipatsetelahbeberapahari.49RekomendasiAASLDadalahmeningkatkandosis spironolaktondanfuroemidsecarasimultansetiap35hari(dosistetaprasio100:40)untukmencapai dieresisyangadekuatdanmenjagakadarkaliumserumtetapnormal.42 Komplikasidiuretikdanmanajemennya 8.Dosisspironolaktonditingkatkanmenjadi200mg/haridan80mg/hari(rasiotetap100:40). KomplikasiapayangmungkinterjadipadaterapidiuretikpadapasienRWdanbagaimana meminimalkan? GangguanElektrolitDanAsamBasa Hiponatremi,hiperkalemi,alkalosismetabolik,danhipokalemiawalaupunjarangalahefeksamping terapidiuretikpadapasienasites.Hiponatremiterjadikarenapenurunanfiltrasisodium,peningkatan reabsorpsisodiumdanpenurunanklirensairbebas(hiponatremidilusi).Diuresismemperparah hiponatremikarenamenurunkanvolumedanpelepasanhormonantidiuretik(ADH).Hiponatremi,jika terjadi,biasanyadapatdiperbaikidenganmengehntikandiuretikuntuksementaradanpembatasan
10
air.53,6769Walaupunsodiumserummungkinrendah,totalsodiumtubuhpadapasiensebenarnya berlebihan.Hiperkalemiaumumdijumpaipadapasiendenganasitesrefrakterdangangguanfungsi ginjalmemerlukandosistinggidiuretikmisalnyaspironolakton.Hiperkalemiadapatdiatasidengan beberapacara,tergantungsituasiklinis(lihatBabGangguanCairandanElektrolit).Furosemiddapat ditambahkankeregimenterapiuntukmenjagakadarkaliumserumnormal.Mengurangiataumenunda pemberianspironolaktonmungkintepattergantungfungsiginjaldankadarkaliumpasien.42 Alkalosismetabolik,suatugangguanasambasayangdijumpaipadapasiensirosisakibatdiuretikloop, timbulkarenapeningkatanhilangnyahydrogenurinkaenapeningkatansekresihydrogendistal. Hipokalemiaseringmenyertaialkalosismetabolikakibatdiuretikloop.42,68Furosemiddapatdihentikan sementarapadapasienyangmengalamihipokalemia.42 R.W.menunjukkansedikitkerusakanginjal(kreatininserum1,4mg/dL)dansedangmenjalaniterapi spironolaktondanfurosemid.Olehkarenaitu,fungsielektrolitdanginjalnyaharusdipantausetiaphari selamadirawatinap.Setelahkeluardarirumahsakit(KRS)pemantauandilakukanberdasarkanstabilitas pasiendankebutuhanpenyesuaiandosisdiuretik.Sebagaicontoh,pasienrawatjalanmungkin memerlukanpemantauanelektrolitdanfungsiginjalsetiap1atau2minggusekali,atautiap3bulan sekalijikapasiensangatstabil. Prerenalazotemia Prerenalazotemiabiasanyamerupakanakibatdiuresisyangberlebihansehingamenggangguvolume intravaskulerdanmenurunkanperfusiginjal.Selainuntukmengetahuigejalaklinishipovolemia,seperti rasanggliyengpusing,atauhipotensiortostatik,danmeningkatknyakecepatandetakjantung, pengukuranBUNdankreatininserumyangseringakanjugamembantumenilaivolumintravaskuler. Peningkatankreatininserumbertahap,BUNdanrasioBUN:kreatininserummenunjukkanperlunya mengurangikecepatandieresis.70 PadastudiskalakecilyangdilakukanPockrosdkk,66pengukuranserialvolumeplasmadanvolumeasites dilakukanselamaterapidiuretikpadapasiensirosis(n=14).Pasiendenganasitesdanedemadapat mengeluarkan1L/hariselamadiuresiscepat,tetapidengankompensasikontraksivolumeplasmadan insufisiensiadrenalin.Pasiendenganedemaperifernampaknyaagakterlindungdariefektersebutdan amanuntukterusdiuresisdengankecepatanyanglebihtinggi(>2kg/har)sampaiedemateratasi.66 Namun,beberapaahlilainmengajurkanbahwadosismaksimalhilangnyacairantidakbolehmelebih 0,5L/hari(o,5kg/hari)untukpasiendenganasitessajaatau>1L/hari(1kg/hari)jikapasienasitesdisertai edemauntukmencegahdeplesivolumeplasmadanpenurunanperfusiginjal.Jikadiperlukanuntuk mengeluarkancairanasiteslebihcepatkarenaadanyadistresspernafasan,paracentesisvolumebesar mungkinlebihefektifdaripadadiuresiscepat(lihatPertanyaan9).42,45,71,72 KarenaRWmenunjukkanedemadanasites,pengurangancairanawalsampai1L/harimerupakan tindakanyangberalasan.Kecepatanpenurunanbobotbadansebaiknyadiperlambattidakmelebihi0,5 L/harijikaedematelahteratasi.Diuresisbertahapakanmenghindarideplesivolumeintrvaskuleryang diinduksidiuretikkarenamemungkinkancairanasitesuntukberekulibrasidalamcairanvaskuler. Manajemenjangkapanjangasitesdilakukanuntukpasienrawatjalan.Kasuskasusyangparahdengan
11
distresspernafasanyangmengganggukemampuangerakpasiendanpasienyangmengalamiperitonitis bakterispontanmemerlukanrawatinap.Jikabisadirawatjalan,padatahapawalsebaiknyadilakukan evaluasitiapmingguuntukmencegahdiuresisberlebihandangangguanelektrolit.53 Asitesrefrakter 9.Setelahbeberapahari,dosisspironolaktonuntukRWdinaikkanmenjadi400mg/hari.Furosemid jugaditingkatkanmenjadi80mg2kaliseharitanpaadaperbaikanberartipadadiuresisRW.Data laboratoriummenunjukkankreatininserummeningkatmenjadi3,2mg/dL(bersihankreatininhasil perhitungan:26mL/menit),BUNmeningkatmenjadi45mg/dL.Elektrolitserumnyasebagaiberikut:K, 3,1mEq/L;Na,130mEq/L;Cl,88mEq/L;danbikarbonat,32mEq/L.RWmenjadisesaknafas(SOB) karenagerakandiafragmamenjaditerbatasakibatperutnyayangmakinmembesar.Tindakanapa yangtepatuntukmengatasiasitesrefrakterRWini? Karenaadanyapeningkatankreatininserum(SrCr)dandistrespernafasan,terapiasitespadaRWharus diubah.Pasiensirosisyangmengalamidistrespernafasanwalaupuntelahmendapatterapidiuresisdan restriksisodium,memerlukanterapilinikeduayanglebihagresif,termasukparacentesisvolumebesar, prosedurshunting,ataukeduanya.42 Paracentesismengeluarkancairanasitesdarironggaabdomenmenggunakanjarumataukateter. Walaupunparacentesisdapatmengeluarkansejumlahbesarcairanasites(misalnya10L),pengeluaran sekecil1Lsajadapatmemberikanefekyangbermakna,menguranginyeripadakulitdandistress pernafasanyangdialamipadaasitesmasif.Cairanasitesseringberakumulasidengancepatsetelah paracentesiskarenatransudasicairandarikompartemeninterstisialdanplasmakedalamrongga peritoneal.Komplikasiutamaparacentesisdenganvolumebesaryangterlaluagresifantaralain hipotensi,syok,oligouria,ensefalopati,daninsufisiensiadrenalin.Komplikasipotensiallainnyaantara lainhemoragik,perforasivisceraabdomen,infeksidandepelesiprotein.42 Albumin 10.RWtetapmengalamiakumulasicairanasitesdangejalapenurunanfungsiginjal.Paracentesis6L dibarengidenganinfus50galbumindiindikasikanuntukRW.Mengapapemberianinfusalbumin dilakukanbersamadenganparacentesis? Paracentesisvolumebesar(>4L)harusdilakukanuntukpasiendenganasitesberatyangdiikutidengan distresspernafasanataugangguanbergerak.Paracentesisvolumebesarsajabiasanyaberkaitandengan disfungsisirkulasiyangdiinduksiparacentesis(paracentesisinducedcirculatorydysfunction,PICD).PICD ditandaidenganpenuruanresistensivaskulersistemikdanpeningkatanaktivitasrenninplasmadan norepinefrinplasmayangbermakna.73Setelahparacentesis,fungsisirkulasiakanterganggusejenak, yangbermanifestasisebagaimemburuknyafungsiginjaldalam2448jam.74Infusalbuminintravena biasadiberikansetelahparacentesisdenganjumlahbesaruntukmencegahPICD.42Walaupunalbumin mahaldanseringkaliterbataspersediaannya,untukbeberapapasien,albuminmerupakantindakan yangtepatdiberikanbersamadenganparacentesis.75 Pasienyangmendapattindakanparacentesisvolumebesar(6L/hari)danalbuminIV(40gsetiapkali) dibandingkandenganpasienyangdiparacentesisdanmendapatlarusansalinesaja.InsidensPICDlebih
12
tinggipadagrupyangmendapatsalinedibandingalbumin(33,3%vs11,4%).PrevalensiPICDsetelah paracentesistergantungpadabesarnyavolumeasitesyangdiambil.75 Untukparacentesisvolumebesar6L,biasanyaalbumin810gdiberikanuntuksetiapliterasitesyang diambil.42Infusalbuminpascaparacentesistidakdiperlukanuntukparacentesistunggal<45L.42 Penggunaanalbuminyangdikombinasidenganparacentesisvolumebesarmenghasilkanekspansi volumedarahyangbersirkulasi,meningkatkancardiacoutput,danmenekanpelepasanrennindan norepinefrin.74Efekalbuminyangdiindikasikanuntukberbagaimortalitasjugatelahdievaluasi.Wilkes dkk.,76melakukanmetaanalisisterhadap55trialterkontrolacakmembandingkanangkakematianpada terapialbumin,terapikristaloid,tanpaalbumin,ataudosisalbuminyanglebihrendah(27melibatkan traumabedah;4lukabakar;5hipoalbuminemia;6neonatalresikotinggi;5asites;dan8indikasilain). Untuksemuatrial,resikorelatifkematianadalah1,11(95%condenceinterval[CI],0.951.28).Khusus untukasites,resikorelatifkematianadalah0,93(95%CI,0,671,28).Secaraumum,albumintidak mempengaruhiangkakematian.76 PadastudiyangdilakukannSortdkk.,77pasiendenganSBP(n=126)secaraacakmendapatantibiotikIV saja(n=63)atauantibiotikdanalbuminIV(n=63).Albumin(1,5g/kg)diberikanpadasaatdiagnosisSBP, danlagipadaharike3(1g/kg).Grupyangmendapatalbuminmenunjukkaninsidensgangguanginjal yanglebihrendah(10%vs33%;p=0.002),demikianjugaangkakematiankeseluruhanpada3bulan (22%vs41%;p=0.03)dankematiandiRS(10%vs29%;p=0,01)dibandinggrupyangtidakmenerima albumin.77 Dextran70danPlasmaExpandersLain Penggunaanplasmaexpandersintetikdikombinasidenganparacentesisvolumebesartelahditeliti sebagaipilihanuntukpasienasitesyangtidakmerespondiuretikdanpembatasanasupancairan.78,79 Ginesdkk.,79mempelajaripasienasitesyangrefrakterterhadapterapidiuretik.Pasiendiacakuntuk mendapatparacentesisplusalbumin(n=97),dekstran70(n=93),ataupolygeline(n=99).Lebihbanyak pasienmengalamiPICDpadagrupdekstran70(34,4%)ataupolygeline(37,8%)dibandingyang menerimaalbumin(18,5%).Selainitu,selamafollowup,pasienyangmengalamiPICDversusyangtidak mengalami,menunjukkanrentangwaktuyanglebihpendekdirawatkembalidirumahsakit(1,3vs3,5 bulan;p=0,03)dansurvivalyanglebihsingkat(9,3vs16,9bulan;p=0,01).79 Hidroksietilstarch,zatkoloidyangefektifuntukmengekspansvolumeintravaskuler,sebaiknyatidak digunakanuntukpasiendenganpenyakithatikronik,karenapemberianzatinikepasiensirosis dilaporkanterakumulasidihepatosit,menyebabkanhipertensiportaldangagalhatiakut.80 RWharusmendapat50galbumin25%yangdiberikandengankecepatan3mL/menit,untuksetiap6L cairanasitesyangdiambil.Pemberianyanglebihcepatdari3mL/menitpadapasienhipoproteinemi dapatmenyebabkanoverloadpadasirkulasidanedemapulmoner.RWharusdipantauuntukmelihat apakahterjadireaksianafilaktik(jarang),hipodanhipertensi,dangejalagejalaedemapulmoner.8183 Terapialternatif 11.Terapialternatifapasajayangtersediauntukmanajemenasitesrefrakter?Bagaimanaalternatif iniditerapkanpadkasusRW?
13
TransjugularIntrahepatikPortosystemicShunt Transjugularintrahepatikportosystemicshunt(TIPS)adalahsalahsatupilihanuntukpasienyang refrakterterhadapintervensifarkmakologisyangtealhditerangkandiatas.TIPSadalahteknikintervensi nonbedahuntukmembuatshunt(lubang,ataujalanlewat)padapasiendenganhipertensiportal (Gambar28.2).84
ProsedurTIPSmelibatkanpembuatanjalanantaravenahepatikdansegmenintrahepatikvenaporta menggunakantabung/stentlogamyangdapatdilebarkanselamaprosedurangiografi.Dengandemikian darahbisakembaikesirkulasisistemikdanmengurangitekanaportal.Selainitu,TIPSjugadapat memperbaikiekskresisodiumurin.KomplikasiutamaTIPSantaralainensefalopati,danpembuntuan shunt.Ensefalohepatik(lihatPertanyaan19)terjadisekitarpada20%pasiensetelahTIPS.84Karena prognosisyangburuk,transplantasihatiharusdipertimbangkanuntukpasienyangrefrakterterhadap intervensifarmakologisdanpemasanganshunt.42 Seleksiprosedurbedahuntukpemasanganshuntmungkinmemerlukanjugaevaluasiapakahpasien akantransplantasihatidikemudianharikarenabeberapaprosedurbisamenjadikomplikasisetelah transplantasihati.Ginesdkk.,85mengevaluasiTIPSvsparacentesisvolumebesarplusalbumindalam mengontrolasitesrefrakter.Pasiendengansirosisdanasitesrefraktersecararandommendapatterapi TIPS(n=35)atauparacentesisplusIValbuminberulang(n=35).Kemungkinansurvivaltanpa transplantasihatisekitar41%pada1tahundan26%pada2tahunpadagrupTIPS,dan35%dan30% padagrupparacentesisplusalbumin(tidakbermakna).Angkakekambuhanasitesrefrakterdan munculnyasindromhepatorenal(49%dan9%)lebihrendahpadaTIPSdaripadapadagrupparacentesis plusalbumin(83%dan31%);p=0,003danp=0.03),dimanafrekuensiensefalopatihepatikparahlebih besarpadagrupTIPSdibandingparacentesisplusalbumin.85PedomanterapimenganjurkanTIPSuntuk terapiasitesrefrakterpadapasienyangparacentesisdikontraindikasikan,atauparacentesistidakefektif walaupunparacentesisplusalbuminsudahdilakukanberulangkali(lebihdari3kali/bulan),atautidak tahanterhadapparacentesisvolumebesar.42,86
14
PeritoneovenousShunt Shuntperitoneovena(peritoneovenousshunt)terdiridarikatupyangdiimplantasikanmelaluitindakan bedahpadadindingabdomen,satukanulaintraabdomen,dansatutabunguntukalirankeluaryang disambungsecarasubkutandarikatupkevenayangakanmengosongkancairanlangsungkevenacava superior.Dengandemikian,cairanasitesdapatdikeluarkandarironggaabdomendandikembalikanke vaskuler.Beberapakontraindikasiterhadaptindakanbedahuntukpemasanganshuntdanresikobedah yangbermaknameningkatdenganmemburuknyafungsihati.87Ginedkk.,88membandingkanshunt peritoneovena(LaVeenShunt)denganparacentesisplusalbumin,danmendapatkanbahwashuntlebih efektifuntukjangkapanjangkarenaterbuktiperiodebebasrawatinapnyalebihpanjang,frekuensi rawatinaplebihsedikituntukterapiasites,danlebihsedikitdiuretik.Peritoneovenousshunttidak memperbaikisurvivaldibandingparacentesis,dankemungkinanterjadipembuntuanshuntsekitar52% setelah2tahun.88 Singkatnya,tidakadanyamanfaatyanglebih,komplikasitindakanbedah,termasukadesifibrosayang akanmenyulitkantransplantasihatidimasadepannya,danresikotinggipembuntuanshuntmembuat peritoneovenousshunthanyadilakukanuntukpasiendenganasitesdanfungsihatidanginjalyangrelatif baikdantidaksebagaicalonpenerimatransplantasihati,dimanaterapistandartidakberhasil mengatasi.42 Clonidine Telahterbuktibahwaaktivasisistemsarafsimpatikmengakibatkanhipoperfusirenaldanretensi sodium.Sistemsarafsimpatikyangteraktivasimenstimulasi1adrenoreseptorginjaldanmenyebabkan penurunanalirandarahginjaldankecepatanfiltrasiglomerular.Selainitu,norepinefrinjuga meningkatkanreabsorpsisodiumditubulusproksimaldanmeningkatkansekresirenin,aldosteron,dan vasopressin.8991Buktiawalmenyarankanbahwaklonidindapatbermanfaatuntukasitesrefrakterdan yangmengalamiaktivasisistemsarafsimpatik.Lenaertdkk.,92melakukanstudikecilmembandingkan paracentesisvolumebesarberulangdengankombinasiklonidinspironolaktonpadaterapipasienasites refrakter.Pasien(n=20)diacakuntukmenerimaparacentesisvolumebesar(45Ltiap48jam)plusIV albumin(7g/Lasites)sampaiasiteslenyap,ataukombinasiklonidin0,075mgduakalisehariselama8 haridanklonidin0,075mgduakaliseharidenganspironolakton200400mgsehariselama10hari. Keduagrupkemudianrawatjalandenganspironolaktonyangdisesuaikandenganrespontiappasien (dosismaksimal400mg/hari).Selamarawatinappertama,rataratapenurunanbobotbadanpadagrup paracentesislebihtinggidaripadagrupklonidin,namunlamarawatinaprataratalebihpendekpada grupklonidin(p0,01).Klonidinmenurunkanaktivitassimpatikdanmeningkatkankecepatanfiltrasi glomeruler.Selamapemantauanlebihlanjut,jumlahrawatinapuntukasiteslebihtinggidanjarakwaktu darirawatinapkerawatinapberikutnyalebihpendekpadagrupparacentesisdaripadagrupklonidin (p0.01).92 Lenaertsdkk.91jugamempelajariefekklonidinpadaterapiasitesuntukpasiendengansirosisdansistem sarassimpatikteraktivasi(kadarnoreoinefrinplasma>300picogram/mL).Pasiendiacakuntuk menerimaplasebo(n=32)atauklonidin0,075mgduakalisehari(n=32)selama3bulan,juga spironolakton200mg/hari(furosemide40mg/hariditambahkanjikaresponbelumcukup).Diuretik secaraindividudititrasisesuairespon.Waktuyangdiperlukanuntukrespondiuretiklebihpendekdan
15
dosisdiuretikjugalebihrendahpadagrupyangmenerimaklonidindibandingplasebo.Selainitu, komplikasidiuretik(hiperkalemiadangangguanginjal)secarabermaknalebihrendahpadagrupklonidin (p<0,01).Jarakwaktudarisejakpertamakalirawatinaphinggarawatinapberikutnyakarenaasitesyang parahlebihpendekpadagrupplacebodibandingklonidin.91Penambahanklonidinuntukterapidiuretik mungkinmerupakantindakanbermanfaat;namuntrialyanglebihbesarmasihdiperlukanuntuk menetapkankemanfaatanklonidinpadaterapiasites. MempertimbangkankondisiRWdenganpeningkatankadarkreatinin,BUN,danburuknyaprognosis sindromhepatorenal,TIPSmerupakanpilihanterapiyangberalasanjikaRWtidakdapatmentoleransi atauseringmemerlukanparacentesisvolumebesar. PeritonitisBakteriSpontan(SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP) Patogenesis 12.ApakahRWsebaiknyamenerimaterapiprofilaksisperitonitisbakterispontan? Infeksiperitonitisbakterispontan(SBP)terjadipadapasiensirosisdanmenyebabkan25%infeksipada populasiini.SBPdidefinisikansebagaiinfeksispontanpadacairanasitestanpaadanyasumberinfeksi atauinflamasiyangjelasdariintraabdomen.Kondisiinimenunjukkanangkakematiansekitar3050%.93, 94 DiagnosisSBPdilakukanberdasarkanhitungselpolimorfonuklir(PMN)250sel/mm3.Ataukultur daricairanasitesyangmenunjukkanhasilyangpositifadabakteri.Pasiendenganasitesyangdisebabkan olehsirosis,dengantumpangtindihkomplikasisepertiadanyaSBPsebelumnyadanperdarahansaluran cerna,danpasienasitesdenganproteinrendah1g/dLberadapadaresikoyanglebihtinggiuntuk mengalamiSBP.BakteriususgramnegatifmerupakanpenyebabhampirsemuaSBP(terutama EscherichiacolidanKlebsiella).95,96MekanismeprimerSBPadalahterjadinyatranslokasibakteridari pencernaan,walaupunbanyakmekanismelaindiusulkan.FaktorlainpadapatogenesisSBPtermasuk ketidakmampuansistempencernaanuntukmenahanbakteridankegagalansistemimununtuk membersihkanorganismesetelahmerekabertranslokasi.Sirosisdapatmenyebabkanpertumbuhan berlebihandaribakteridiusus,danmungkinpadapasiensirosispermeabilitasususmeningkatdengan hipertensiportaldanedemasalurancernasehinggatranslokasibakterilebihmudahkevenaportaatau kelimfatik.Organismedapatmencapaisirkulasisistemikdarinoduslimfemesenteriksehingga menyebabkanbakteremia.Defisiensipadasistemretikoendotelpadapasiensirosisdapatmenyebabkan bakteritidakdibersihkandarisistemsirkulasi,sehinggaakhirnyaterjadikolonisasipadacairanasites. Aktivitasantimikrobaendogenberkurangataubahkantidakadapadapasiendenganasitesprotein rendah,danjikasistemimungagalmenghancurkanbakteri,bakterasites(kulturdaricairanasitespositif tapijumlahPMN<250sel/mm3)bisaberkembangmenjadiSBP(kulturpositifdanPMN250sel/mm3). 95,96 ProfilaksisSpontaneousBacterialPeritonitis Norfloxacin Karenakerjanyaterhadapbakteribatanggramnegatifususaerobikdanabsorpsiyangrendah, norfloxacindigunakansebagaiprofilaksispadapasiendenganpeningkatanresikoSBP.97Suatustudi multicenter,doubleblinddilakukanuntukmembandingkannorflokasin400mg/hariversusplacebo
16
sebagaipencegahankambuhnyaSBPpadapasiensirosis(n=80)yangpernahmengalamiSBP.Hasil menunjukkankemungkinankeseluruhankambuhnyaSBPpada1tahunpemantauanadalah20%pada grupnorflokasisndan68%padagrupplaebo(p=0,006).Dengancatatan,padasatusubkelompokpasien (n6)yangmemilikikulturfese,pemberiannorflokasisnmenghasilkandekontaminasiselektifterhadap bakteriintestingramnegatifaerobikdariflorafesestanpaperubahanbermaknapadamikroorganisme lainnya.98 Padasatustudiacakprospektif,dekontaminasiintestinselektifmenggunakannorfloksasin(n=32) dibandingkandengakontroltanpaobat(n=31)padapasiensirosisdengankadarproteintotalcairan asitesrendah.InsideninfeksidanSBPyangsignifikanlebihrendahpadapasienyangmendapat norfloksasinjelasterlihat(0%vs.22.5%;p<0.05),namuntidakadaperbedaanpadaangkakematian.97, 99 PadastudiyangdilakukanFernandezdkk.,100pasiensirosisdengankadarproteincairanasitesrendah (<1,5g/dL)dandengangagalhatilanjut(ChildTurcottePughscore>9,kadarbilirubinserum>3mg/dL), ataugangguanfungsiginjal(kadarkreatininserum>1,2mg/dL,BUN>25mg/dL,atausodiumserum< 130mEq/L)semuadiikutkandalamstudiuntukmembandingkannorfloksasin(n=35;400mg/hari)vs plasebo(n=33)sebagaiprofilaksisutamaSBP.HasilnyamenunjukkanbahwainsidenSBPberkurang(7% vs61%;p<0,001),dansindromhepatorenal(28%vs41%;p=0,02)padagrupnorfloksasindibanding plasebo.Grupnorfloksasinjugalebihbaikdibandingplasebopadaparameterperbaikankemungkinan survivalpada3bulan(94%vs62%,p=0,003)dan1tahun(60%vs48%;p=0,05).100 Satukekhawatiranpadapasiensirosisyangmendapatprofilaksisnorfloksasinadalahmunculnyainfeksi yangdisebabkanolehE.coliyangresistenterhadapkuinolon.Ortizdkk.,101mempelajaripasiensirosis denganinfeksiyangdisebabkanolehE.coliyangresistendanyangsensitifterhadapnorfloksasin.Studi menunjukkanbahwainfeksiE.coliresistennorfloksasinlebihbanyakdijumpaipadapasienyangpernah mendapatterapinorfloksasin(82%vs.22%;p<0,0001). TrimethoprimSulfamethoxazole Trimethoprimsulfamethoxazole(n=25;160/800mg/haridiberikandalam5hariseminggu) dibandingkandengannorfloksasin(n=32;400mg/hari)untukprofilaksisSBPpadapasiensirosisyang sebelumnyamempunyairiwayatSBPdanasitesproteinrendah.Tidakadaperbedaanbermaknapada tingkatkekambuhanSBPantarakeduagrup(9,4%padagrupnorfloksasindan16%padagrup trimethoprimsulfamethoxazole;p=0,68).Berdasarkanstudikecilini,trimethoprimsulfamethoxazole dapatdigunakansebagaialternatif/penggantinorfloksasin.Insidensefeksamping(ruamkulit,nyeri epigastrikdanmemburuknyafungsiginjal)lebihbanyakterjadipadagruptrimetoprimdan sulfametoksazol.102Metaanalisisdilakukanuntukmenilaiefekantibiotikprofilaksis(pemberianjangka panjangkuinolonatautrimetoprimsulfametoksaol)sebagaipencegahaninfeksidanangkasurvivalpada pasiensirosisdenganperdarahansalurancerna.Antibiotikprofilaksissecarabermaknameningkatkan angkasurvival9,1%.103 PasiendenganriwayatSBPdanmerekayangmengalamiasitesproteinrendahdisertaigagalhatitingkat lanjutataugangguanginjalnampaknyamemperolehmanfaatdenganterapiprofilaksisuntukSBP.42,97
17
StudilebihlanjutdiperlukanuntukmengevaluasiefektivitasprofilaksisSBPuntuksubgruppasien denganasitesproteinrendah.93,104 RWakanmendapatmanfaatdenganpemberianterapipofilaksisSBPkarenaRWpernahmengalamiSBP. Regimenprofilaksisyangdipiihadalahpemberianjangkapanjangnorfloksasin400mg/hariuntuk mencegahkambuhnyaSBP.DosisinidapatditerimaberdasarkanhasillaboratoriumfungsiginjalRW (perkiraanCrCl26mL/menit).105 VarisesEsophageal Terapi 13.CV,seorangpasienwanitausia55tahun,nampakpucat,diketahuimenderitasirosiskarena alkoholprimer,dirawatinapdengankeluhanutamahematemesis.CVmemilikiriwayatperdarahan salurancernayangkambuhdantercatatvarisesesofageeal.Tidakadariwayatkesehatanlainyang bermakna.Padapemeriksaanfisik,tekanandarahnya78/40mmHg,nadi110/menit,dankecepatan nafas22x/menit.Kulitnyadingin,dadadanjantungnormaldanpemeriksaanabdomenmenunjukkan adanyaasitesdanlimpayangteraba.Suaraususnormal.Nilailaboratorium:Hb7g/dL(normal,11.5 15.5g/dL);Hct22%(normal,33%43%);albumin3.0g/dL(normal,46g/dL);AST160IU(normal,035 IU);ALT250IU(normal,035IU);alkalinfosfatase40IU(normal,30120IU);dankreatinin2,0mg/dL (normal,0.61.2mg/dL;klirenskreatininhitung:30mL/menit).PT18detikdengankontrol12detik (INR1,5).Elektrolitserumsemuadalambatasnormal.HasilECGmenunjukkanadanyasinus takikardia.ApatujuanterapiutamayangmenjadiprioritasuntukmengatasihematemesisCV? Tujuanterapi Kebanyakanpasiendengansirosisakanmengalamihipertensiportal,yangakanberkembangmenjadi perdarahanvarises(dilatasivenapadasalurancernaatasyangkeesofagusataulumenlambung).Pada pasiendengansirosisChildTurcottePughA,40%akanmengalamivarisesesofageal,sedangkanpada pasienChildTurcottePughC85%.106Varisestidakmengakibatkankomplikasiataugejala,kecualijika terjadiperdarahan.Progresidankeparahanvarisessecaralangsungberhubungandengankeparahan hipertensiportal.Lokasiutamayangperludiperhatikanpadahipertensiportaladalahvenakoroner, saluranpadadasaresofagusdanlambungbagianatas,danvenayangmengalirkanlimfedansaluran cernabagianbawah.Jaringanparutdanfibrosisyangberkaitandengansirosisawalnyaakan menyebabkanpeningkatantekananvenaportal(portalveinpressure,PVP).PVPakhirnyadapat meningkat,mengakibatkanaliranbaliksuplaidarahdantekananpadavenayangkeluardarivenaporta. Sirkulasihiperkinetikpadapercabanganvenaportameningkatkantekanantransmuralesofagusdan meningkatkanresikoperdarahansalurancerna.Karenavenadidesainuntuksirkulasidengantekanan rendah(58mmHg)dansecaraumumtidakdapatmentoleransisirkulasihiperdinamikyanglama, pembuatanshuntuntukdarahdengantekananportalyangtinggimenghasilkanvariseslambungdan esofageal.KetikaPVPmelebihi12mmHg,pasienakanmengalamipeningkatanresikovariseshemoragik. 107 Varisesdapatdilihathanyaselamaendoskopidiagnostik.Varisesesofagealdibedakanmenjadikecildan besar(>5mm).Adaatautidaknyatandamerah(titiktitikataugarismerah)jugaharusdiperhatikan.106
18
Walaupunsudahadaperbaikanpadamanajemenhipertensiportal,perdarahanmasifdarivarises lambungatauesofagealmerupakanpenyebabutamakematianpadapasiensirosis.108Pencegahan perdarahanvarisesmerupakantindakanyangkritiskarenaangkakematiansekitar32%padapasien denganklasifikasiChildTurcottePughC.109Varisesyangbaru,berkembangdengankecepatan510% pertahunpadapasiensirosis.Sekalivarisesmuncul,makavarisesakanmembesarsekitar410%per tahun.110Perdarahanvarisesakutdianggapsebagaikedaruratanmedisdanharussegeraditangani. Terapiyangdiberikanantaralainresusitasivolume,terapiakutuntukperdarahan,danpencegahan rekurensiperdarahanvarises.Sekitar10%pasienrefrakterterhadapintervensiendoskopidanmedis danmemerlukantindakanbedahshuntdekompresiportauntukmenyelamatkanhidupatauTIPS.111 PenatalaksanaanUmum(GeneralManagement) Resusitasimerupakantindakanpertamapadapasiendenganepisodeperdarahanakut.Selang naogastrik(NGT)harusdipasang,kemudiandilakukanpencucianlambungdengansalineatauair,diikuti denganpengambilan/penyedotan(suction)isilambung,semuaharussegeradimulaiuntukmencegah komplikasisepertipneumoniaaspirasi.84,112Pasienyangpingsanatautidaksadarharusdiintubasiuntuk menjagaaliranudaranafas.Terapifarmakologisharussegeradiberikanuntukmengurangiperdarahan danresikohipotensiyangdiinduksiolehgagalginjal.Pasienharusdimonitoruntukmenilaiapakahada ketidaknormalanelektrolitdanmetabolism(misalnyapotasium,sodium,bikarbonat),hipoksia(misalnya tekananoksigen,pH),kreatininserum,danpenurunanluaranurin.112 Perdarahankembalikemungkinanbesarakanterjadidalam48jampertamapadapasiendenganvarises yangbesardanpenyakithatistadiumlanjut(yaitupadapasienChildTurcottePughkelasC(Tabel282). Faktorfaktoryangberkaitandenganperdarahandiniantaralainusia>60tahun,gagalginjalakut,dan perdarahanawalyangparahyangditandaidenganadanyahemoglobin<8g/L.Faktorresikountuk perdarahanberulanglagiadalahgagalhatiyangparah,penyalahgunaanalkoholyangterusdilanjutkan, ukuranvarisesyangbesar,gagalginjaldankarsinomahepatik.113 Hipovolemia/KehilanganDarah(BloodLoss) Mengoreksihipovolemiaharusdilakukandenganhatihatiagartidakmeningkatkanderajathipertensi portalakibattransfusiyangberlebihan,yangdapatmeningkatkanresikoperdarahanlebihlanjut. Hipovolemiaharussegeraditanganiuntukmenjagatekananarteripada80mmHgdanhemoglobin sekitar8g/dL.106,114 DarikeadanfisikCVyangpucat,kulitdingindanlembabberkeringat,nadiyangcepatdantekanandarah sistolik<80mmHgmenunjukkanbahwaCVmengalamihipotensidanhipovolemiayangbermaknayang memerlukantindakankoreksidenganpemberiantransfusidarahlengkap(wholeblood)ataupaketsel darahmerah(packedredcell)bersamadenganplasma(freshfrozenplasma).113,115 PasiendenganpenyakithatidanpeningkatanbilirubinseringmengalamidefisiensivitaminK.JikaINR harussegeradikoreksikarenaadanyaperdarahanataukarenaakansegeradilakukantindakaninvasif, freshfrozenplasmaharussegeraditransfusikan.WalaupunvitaminKseringdiberikanuntukterapi perdarahanakut,tidakadadatayangmendukungpraktek/tindakanini.116
19
14.Padaawalnya,tigaunitwholeblooddanduaunitfreshfrozenplasmaditransfusikan.LambungCV dicucidengansalin,danaspiratlambunghasilaspirasimelaluiNGTtetapmenunjukkanpositifkuat adanyadarah.Empatjamkemudian,perdarahanCVtetapberlanjut.Tindakanfarmakologisapalagi yangdapatdigunakanuntukmengatasiperdarahanvarisesesofagealCV? Beberapavasokonstriktortelahdigunakanuntukmengontrolperdarahanvarises.Pertama,danyang merupakanstandarbaku,adalahvasopresin(Pitressin).117,118Hormonyangsecaraalamidijumpaiini (jugadikenalsebagai8argininvasopressin)dihasilkanolehpituitariposteriordanawalnyadigunakan sebagaiterapipadadiabetesinsipiduspadapasiendenganinsufisiensipituitari.Penggunaannyauntuk mengontrolperdarahanvarisestidaktercantumpadalabelyangdikeluarkanFDA,danterutama memanfaatkankerjanyayangsangatkuatpadaototpolosdanaktiviatasvasokonstriktornya.Karena efikasivasopressinuntukperdarahanvarisesterbatasdanefeksampingnyayangserius(kramperut, aritmia,dangangren)(Tabel283),makapenggunaannyatelahbanyakdigantikanolehoktreotid (octreotide).Walaupundemikian,beberapaklinisimasihmeresepkanvasopressin. Octreotide Octreotide(Sandostatin)adalahanalogsintetiksomatostatin,dengansifatfarmakoloisyangmiripdan waktuparahyangagaklebihpanjang.SomatostatintersediadipasaranEropa,tapitelahdigantikanoleh octreotideatauvapreotide(statusobatorphan)diAmerikaSerikat(Tabel283).117,119,120Octreotide terbuktiefektifuntukmengontrolperdarahanvarisesakutdannampaknyamempunyaiefikasiyang setaradenganvasopressindantamponbalon(ballontamponade),denganefeksampingyanglebih sedikit.Octreotidediberikansebagaiinjeksibolus50100mcgdiikutidenganinfus2550mcg/jam selama18jamsampai5hari.Padasatustudi,pasienpasien(n=68)denganhipertensiportalperdarahan salurancernaatasdiacakuntukmendapatterapioctreotide(n=24),vasopressin(n=22),atauomeprazol (n=22).Kontrolperdarahansempurnadapatdicapaipadasemuapasienyangmenerimaoctreotide setelah48jamterapi,dibandingdengan64%padapasiendenganterapivasopressindan59%padagrup omeprazol(p<0.005).Pasienpasienyangmenerimavasopressinjugamengalamilebihbanyakefek samping(kramperut,mual,tremor,penurunankardiakoutput,iskemiamiokard,dankonstriksi bronchus)dibandingyangmenerimaoctreotideatauomeprazol(p<0.01).Padapasiendengan perdarahanyangtidakterkontroldalam48jamdenganvasopresindanomeprazol,kontrolsempurna perdarahankemudiantercapaisetelahpemberianoctreotide.121 Padastudimetaanalisisoctreotidedansomatostatinversusvasopressinpadapenatalaksaan perdarahanakutvarisesesofageal(6trial;n=275),octreotidedansomatostatinlebihefektifdalam mengontrolperdarahanakut(82%vs55%;p=NS)danlebihsedikitefeksampingyangmemerlukan penghentianobatdibandingvaopresin(0%vs10%;p=0.00007).122Secaraumum,baikoctreotide maupunsomatostatindapatditoleransipasien.121 Walaupunbeberapaklinikmasihmenggunakanvasopressinsebagaiterapiawal,kebanyakanmemilih menggunakanoctreotidesebagaiterapilinipertamadanmenggunakanvasopressinjikaterapigagal.
20
Vasopressin Vasopressin(Table283)efektifuntukmengurangiataumenghentikanperdarahanpadasekitar60% pasiendenganvariseshemoragik.117,118Yangmenjadiperhatianadalahadanyalaporanbahwapasien mengalamihipertensi,angina,aritmia,dankadangkadanginfarkmiokardketikamenggunakan vasopresin.VasopresindiberikansebagaiinfusIVkontinyukarenawaktuparuhnyayangsingkat.Untuk meminimalkanefeksampingyangterkaitdosis,biasanyadigunakandosisefektifterkecil.Vasopressin dapatdiberikanmelaluiinfusIVperifer,namunpenggunanmelaluivenasentrallebihdisukaikarena adanyaresikonekrosisjaringanjikaterjadiekstravasasi.Biasanya,vasopressindimulaidengan pemberianinfusIV0,20,4unit/menit,danditingkatkansetiapjam0,2unit/menitsampaikontrol perdarahandapattercapai(dosismaksimal0,9unit/menit).Sekitar12jamsetelahtercapaikontrol perdarahan,kecepataninfusditurunkansetengahnya.Dosisyanglebihtinggisebaiknyadihindarikarena dosismelebihi1unit/menittetapgagalmengontrolperdarahanpadapasienyangtidakmerespondosis rendah.123Jikaperdarahanterkontrol,biasanyavasopressinditurunkanbertahapdalam2448jam, namunpenurunanbertahapininampaknyatidakmenurunkaninsidensefeksamping.117 Karenakomplikasiseriuspadakardiovaskulerdandermatologikakibatkerjavasokonstriksiyangnon spesifik,vasopressindigunakanhanyajikasangatdiperlukandanhanyaselamaperiodeyangdiperlukan untukmengontrolperdarahan.Durasiinfustidakbolehmelebihi72jam.Nitrogliserindapatdigunakan untukmembantumeminimalkanefeksampingvasopressin.Nitrogliserinjugadapatmembantu penurunantekananportadanmengurangiefeksampingkardiovaskuler.JikadiberikansebagaiinfusIV, dosisnitrogliserinadalah40200mcg/menit.117,119,124
21
TrialolehGimsondkk.125dilakukanuntukmenentukanefikasinitrogliserinketikaditambahkanpada terapivasopressin.Hasiltrialmenunjukkanfrekuensikomplikasilebihsedikitketikavasopressin diberikanbersamadengannitrogliserindaripadajikahanyavasopressin.Terapikombinasijugalebih efektifmengontrolperdarahanhemoragik.Total57pasienmenerimaterapivasopresinatauvasopressin dannitogliserin,denganperiodeinfusselama12jam.Padaakhir12jam,perdarahanterkontrolpada 58%pasienyangmenerimaterapikombinasidibandinghanya44%padapasienyangmenerima vasopressinsaja(p<0,05).Komplikasiutamayangmemerlukanpenghentianobatjugalebihsedikitpada pasienyangmendapatnitrogliserindaripadavasopressinsaja(p<0,02).125Menariknyametaanalisisyang dilakukanterhadap4trialacak(n=157)yangmembandingkanvasopressinsebagaiterapiperdarahan varisesakutdantanpaperlakukanatauplasebomenunjukkantidakadanyaperbedaanbermaknapada mortalitas.117 Terlipressin Terlipressin(Glypressin),suatuanalogsintetisvasopressindanprodruglypressin(belumtersediadiUS), efektifmengontrolperdarahanakutvarisesesofagealpada80%pasien.Efeksampingkardiovaskuler lebihsedikitpadaterlipressindaripadavasopressin.126 Octreotide,vapreotide,vasopressin,danterlipressinterbuktiefektifuntukmengontrolperdarahan varisesakut.127,128Namun,hanyaterlipressinyangdigunakanuntukterapiperdarahanakutyangbisa memperbaikisurvivalpasien.Metaanalisis7trialacakterkontrolmenggunakanplasebo(n=443) menunjukkanbahwaterlipressinmenurunkanangkakematiansecarabermaknadibandingplasebo (resikorelatif[RR]0.66;95%CI0.490.88).129 Terapifarmakologi(somatostatinatauanalognya[octreotideatauvapreotide]atauterlipressin)harus segeradimulaipadapasienyangdicurigaihemoragikdandilanjutkanselama35harisetelahdiagnosis ditegakkan.106 LigasiVarisesEndoskopidanSkleroterapi 15.VasopressindanoctreotidemerupakanvasokonstriktornonspesifikyangmemerlukaninfusIV terusmenerusdanberesikoefeksampingsistemik.Bagaimanadenganendoscopicvaricealligation (ligasiendoskopivarises),sclerotherapy,dantamponbalon(balloontamponade)? Setelahresusitasiberhasil,endoskopiharusdilakukandalam12jamuntukmenentukanpenyebab perdarahan.Endoskopioptikserat(fiberopticendoscopy)memungkinkanuntuklangsungmelihat esofagealdanlokasiperdarahan.Pasienyangmengalamiperdarahanvarisesaktifdapatditerapidengan ligasivarisesendoskopi(endoscopicvaricealligation,EVL),sclerotherapy,atauballoontamponade. ProsedurEVLditoleransidenganbaik(Tabel283).127,130134 Villanuevadkk.135melakukantrialterkontrolacakmembandingkanligasivarisesdanskleroterapi sebagaitindakanendoskopikedaruratanyangditambahkanpadaterapiinfussomatostatinpada perdarahanvarisesakut.Pasienyangdirawatinapdenganperdarahansalurancernadandugaansirosis menerimaterapisomatostatin(selama5hari).Endoskopidilakukandalam6jamdanmerekayang mengalamiperdarahanvarisesesofagealdiacakuntukmenerimaskleroterapi(n=89)atauligasi(n=90). Penulismenemukanbahwaligasivarisesmenunjukkanfrekuensikegagalanyanglebihrendahdaripada
22
skleroterapi(4%vs15%;p0.02),dankebutuhantransfusiyanglebihsedikit(p=0.05).Tidakada perbedaanyangbermaknasecarastatistikpadaangkakematian.Efeksamping(misalnyapneumonia aspirasi,perdarahanesofageal,ulser,dannyeridada)terjadipada28%pasienyangmenerima skleroterapidan145padapasienyangdiligasi(RR=1.9,95%CI=1.1to3.5;p=0.03).135 Padastudiyangmirip,denganskalalebihkecil,Sarindkk.136menemukanbahwakecepatanperdarahan lebihrendahpadagrupEVL(n=47)dibandinggrupskleroterapi(n=48)(6.4%vs.20.8%;p<0.05).EVL merupakanterapiyangdianjurkanuntukterapiperdarahanesofagealakut,walaupunskleroterapijuga dapatdiberikanpadakondisiakutjikaligasisecrateknissulitdilakukan.Terapiendoskopipalingbaikjika dikombinasidenganterapifarmakologi,yangsebaiknyadiberikansebelumdilakukanendoskopi.128 PedomanASSLDdanKomiteAmericanCollegeofGastroenterology(ACG)padapencegahandan penatalaksanaanVarisesdanHemoragikVarisespadapasiensirosismenrekomendasikankombinasi terapifarmakologisvasokonstriktordanligasivarises.106 BalloonTamponade Balloontamponademengatasiperdarahandengancaralangsungmengkompresilokasiperdarahan (Tabel283).Pentinguntukdiingatbahwaballoontamponademerupakansatusatunyatindakan sementaradandapatmenyebabkannekrosissetelah4872jam.Olehkarenaitu,balonharussegera dikempiskansetelah1224jam.Balloontamponadesegeradapatmengontrolperdarahanuntuk sementarasehinggamemungkinkandilakukantindakanlain(misalnyaEVLatauskleroterapi). Pengempisandanpengambilantabungdapatmenghilangkanfibrinpadalokasiperdarahansehingga terjadiperdarahankembali.Balloontamponadehanyadigunakanpadaperdarahanmasifdanhanya untukmaksimum24jam,sebagaitindakansementarasampaitindakanyanglebihdefinitifdapat dilakukan.106,127,137,138 TindakanAlternatifLain 16.CVsegeradiobatidenganoctreotidedanEVL.Walaupunproseduriniberhasiluntuksementara, perdarahanvarisesterjadikembali.Tindakanterapilainapasajayangdapatdilakukanuntuk mengatasiperdarahanberulang? Walaupunkombinasifarmakoterapi(somatostatin,terlipressin,atauoctreotide)bersamatindakan endoskopi(EVLatauskleroterapi)terbuktibermanfaatuntukmengontrolperdarahanakut,tetapmasih adakemungkinanperdarahanberulang.106,127Pasienyangkurangmeresponterapiawalmungkinakan memerlukantindakanbedahuntukmengkoreksihipertensiportalyangmendasariagarperdarahan dapatterkontrol. TransjugularIntrahepatikPortalSystemicShunt Hendersondkk.139melakukanujitrialmulticenter,prospektif,acak,membandingkanantarashunt splenorenaldistal(distalsplenorenalshunts,DSRS)atauTIPSuntukperdarahanvarisesyangrefrakter terhadapterapimedismenggunakanterapiblockerdanendoskopi.PasiendengansirosisChild TurcottePughkelasAdanB(n=140)danperdarahanvarisesrefraktermerupakansubyektrialdan diacakuntukmendapatDSSRatauTIPSdenganpemantauan28tahun.Tidakadaperbedaanbermakna padaangkasurvivalpada2dan5tahun(DSRS,81%dan62%;TIPS,88%dan61%).Frekuensitrombosis,
23
stenosis,danintervensikembalisecarabermaknalebihtinggipadagrupTIPS(DSRS,11%;TIPS,82%; p<0.001).Perdarahankembali,ensefalopati,asites,kebutuhanuntuktransplantasi,kualitashidup,dan biayatidakberbedasecabermaknaantarakeduagrup.DSSRdanTIPSmenunjukkanefektivitasyang samamengontrolperdarahanvarisesrefrakterpadapasiensirosisdenganChildTurcottePughkelasA danB,walupunfrekuensiuntukmendapattindakanTIPSberulanglebihbanyakdaripadaDSSR.139TIPS tidakseinvasifDSSRdanlebihcepat,namunketahanan(patensi)jangkapanjangTIPSmasihmenjadi masalah(Tabel283).130 TIPSdapatdigunakansebagaijembatanuntuktransplantasihati,danmungkinmerupakanpilihanyang efektifuntukpasiennonbedahataupasiendengansirosistingkatlanjut(ChildTurcottePughkelasC) denganperdarahanberulang,yangtidakdapatdikontroldenganterapifarmakologidanendoskopi.106,
127,140,141
Tindakanbedah Pembuatanshuntportacavalmelaluitindakanbedahefektifmengurangitekananportadanmencegah perdarahanberulang.Namun,shuntinijugaberkaitandenganinsidenensefalohepatikyangtinggidan dapatmemperburukdisfungsiparenkimhatidenganmeshuntdarahkeluardarihati.Shuntmesocaval danshuntsplenorenaldistaljugaefektifmencegahperdarahanberulangdanmungkinberkaitandengan insidenensefalohepatikyanglebihrendah.142 ProfilaksisInfeksiAntibiotikJangkaPendek Pemberianantibiotikuntukjangkapendeksebagaiprofilaksisinfeksibakteripadapasiendengan perdarahanvarisesmenunjukkanhasilyangbaik93,143,144Padasatustudiprospektifacak membandingkannorfloxacin400mgduakalisehariselama7hari(n=60)dengankontroltanpaterapi (n=59),norfloksasinmenunjukkaninsidenSBPyanglebihrendah(3.3%vs.16.9%;p<0.05);walaupun, penurunanmortalitas(6.6%vs.11.8%)tidakmencapaikebermaknaanstatistik.143 Karenamunculnyakembaliinfeksiyangdisebabkanolehbakteriresistenkuinolon,Fernandezdkk,144 membandingkanpemberiannorfloksasinperoraldenganceftriaksoninfusIVsebagaiprofilaksisinfeksi bakteripadapasiensirosisdenganperdarahanhemoragik.Pasiendiacakuntukmenerimanorfloksasin 400mgduakalisehari(n=57)atauceftraixoneIV1g/hari(n=54)selama7hari.Antibiotikdimulai setelahendoskopidaruratdandalam12jampertamarawatinap.Kemungkinanterjadinyabenarbenar infeksi(26%vs11%;p<0.03),danbakteremiaatauperitonitisbakterispontan(12%vs2%;p<0,03)lebih tinggipadapasienyangmenerimanorfloksasindibandingceftriakson.Tidakadaperbedaanbermakna antargruppadaangkamortalitas,dalam10harisetelahinklusi.144 PedomankonsensusAASLDdanACGmerekomendsikanpemberian7hariantibiotikprofilaksisuntuk mencegahSBPpadapasiendenganperdarahanvarisesdengannorfloksasinoral(400mgBID)atau ciprooxacinIV(400mgBID)atauketikaketikapemberianpeoraltidakdapatdilakukan.CeftriaxoneIV (1g/hari)merupakansalahsatupilihanjikaprevalensiorganismeresistenkuinolontinggi.106 CVsebaiknyamendapatterapinorfloksasin400mgperoralsekalisehari(dosisdisesuaikandengan klirenskreatinin30mL/menit),atauceftriaxone1g/hariselama7hariuntukmencegahSBP.
24
ProfilaksisPrimer 17.Semuaterapiperdarahanvarisessampaisaatiniditujukanuntukmenghentikanperdarahanakut. Apakahterapiobatdapatmembantumencegahperdarahanepisodepertamapadavarisesesofageal CV? Pencegahansejakawalagartidakterjadiperdarahanvarisesdisebutsebagaiprofilaksisprimer. ProfilaksisfarmakologisditujukanuntukmenurunkanHVPSmenjadi12mmHg,ataupenurunandari kondisiawal20%.145,146PadasatustudikecilyangdilakukanolehVorobioffdkk145tidakadasatupun pasienHVPG12mmHg(n=6)mengalamiperdarahanakibathipertensiportal,sebaliknyaada42%pada pasiendenganHVPG>12mmHg(n=24).Selainitu,hanya1dari6pasiendenganHVPG12mmHgdan sebaliknyaada16pasienpadagrupHVPG>12mmHgmeninggalselamastudiini(p<0,06).Jadi,pasien denganHVPG12mmHgnampaknyamempunyaiprognosisyanglebihbaikdaripadayang>12mmHg. Escorselldkk.146menunjukkanbhwapenurunaHVPG20%darikondisiawalberkaitandengan penurunanresikoperdarahanvarises(6%vs45%;p=0,004). blockers adrenergicblockernonselektifmenurunkantekananportaldengancaramengurangialiranmasukke venaportamelaluipenurunanluarankardiak(cardiacoutput)denganmemblok1adrenergikdan alirandarahsplachnic(blokade2adrenergik).Obatgolonganiniadalahyangpalingbanyakditeliti untukterapipencegahanprimerperdarahan.Hanyablockernonselektifyangmempunyaiefekdilatasi padaarterimesenterikyangakanmenurunkansirkulasidantekanandarahporta.blokernonselektif telahdibandingkandenganterapilain,misalnyaEVL,untukpencegahanprimerperdarahanvarisespada pasienyangmemangtelahvarises.147,148Dosisyangbiasadigunakanpadaawalterapiadalahpropanolol 10mgtigakalisehari,ataunadolol20mgsehari.blokerselektif(misalnyaatenololdanmetoprolol) hanyasedikitberefekpadaarterimesenterikdantidakefektifuntukpencegahanprimer.149Propanolol ataunadolol,jikadiberikanpadadosisyangmenurunkandetakjantungmenjadi5560bpmatau25% terbuktidapatmencegahataumemperlambatterjadinyaperdarahanvarisesepidosepertama.17 blokernonselektifmerupakanterapilinipertamauntukmencegahperdarahanvarises,yangdidasarkan padahasilujitrialacakterkontroldenganplasebodanmetaanalisis.127,150 Sebagaicontok,Pascaldkk,151melakukanstudiprospektif,acak,multicenter,singleblind membandingkanpropanololdenganplasebountukmencegahperdarahanpadapasiendenganvarises esofagealyangbesaryangbelumpernahmegalamiperdarahansebelumnya.Pasienmenerima propanolol(n=118)atauplasebo(n=112),denganparameteryangdiamatiberupaperdarahandan kematian.Dosispropanololsecaraprogresiditingkatkanuntukmenurunkandetakjantunghingga20 25%.Persentasikumulatifpasienyangbebasperdarahanselama2tahunsejakdiinklusipadastudiini (74%vs.39%;p<0.05)dankumulatifsurvival2tahun(72%vs51%;p<0.05)lebihtinggipadagrupyang mendapatpropanololdaripadaplasebo. Sarindkk,152melakukanstudiprospektif,acak,terkontrol,membandingkanEVLpluspropanolol(n=72) danEVLsaja(n=72)sebagaipencegahanprimerperdarahanpertamauntukpasiendenganvarisesresiko tinggi.EVLdilakukandenganinterval2mingguhinggavarisestereliminasi.Propanololdiberikanuntuk menurunkandetakjantunghingga25%darikondisiawalataumencapai55bpm,dandilanjutkansetelah
25
eliminasivarises.Tidakadaperbedaanbermaknapadafrekuensiperdarahanmaupunsurvivalpadake duagrupterapi,walaupunlebihbanyakpasienpadagrupEVLyangmengalamivariseskembali(p=0.03). 152 Terapimenggunakanblokerharusdilanjutkanselamanya.Abraczinskasdkk.153melaporkanbahwa penghentianblokermengakibatkanpeningkatanresikoperdarahanvarisesdari4%(ketikamasih menggunakanpropanolol)menjadi24%(ketikadihentikan),yangsebandingdenganpasienyangtidak mendapatterapi(22%padagrupplasebo).Penulismenyimpulkanbahwaefekpropanololtidakadalagi jikadihentikanpenggunaannya.Bahkanpenghentianpropanololmeningkatkanresikokematian dibandingkanpasienyangtidakmendapatterapi(48%vs21%;p<0.05).153Olehkarenaitusangat pentingmenghindaripenghentianmendadakbloker.AASLD/ACGmerekomendasikanblokernon selektifuntukprofilaksisprimerpadapasiendenganvariseskecilyangbelummengalamiperdarahan namunberesikotingggimengalamiperdarahan(ChildBatauCatauterdapattandamerahpadavarises). Pasiendenganvarisesmediumsampaibesaryangbelummengalamiperdarahannamunberesikotinggi perdarahan(ChildBatauCatauterdapattandamerahpadavarisesketikaendoskopi),blokernon selektifatauEVLdirekomendasikan.Sebaliknya,pasiendenganvarisesmediumsampaibesaryang belummengalamiperdarahandantidakberesikotinggiperdarahan(ChildAatautidakterdapattanda merahpadavarises),blokernonselektiflebihdianjurkandanEVLhanyauntukpasienyang kontraindikasiatautidaktahanterhadapefeksampingatautidakpatuhpadapenggunaanbloker. blokerharusdititrasisampaidosismaksimalyangdapatditoleransi.106 Isosorbide5Mononitrate Isosorbide5mononitratetelahdievaluasisebagaimonoterapipencegahanprimerbagipasienyang toleranatauyangrefrakterterhadapbloker,baiksebagaimonoterapimaupunsebagaikombinsi denganbloker.154Namunpadapasiensirosis,penggunaanisosorbide5mononitratedikombinasi denganblokersebagaipencegahanprimerperdarahanmenunjukkankeberhasilanyangtidakmerata. Demikianjugapenggunaannyasebagaimonoterapitidakterbuktiefektif.154,155GarciaPagandkk.155 melakukantrialmulticenter,prospektif,doubleblind,acak,terkontrolmengevaluasiapakahisosorbide 5mononitratemencegahperdarahanvarisespadapasiensirosis(n=133)denganvarisesgastroesofagus, yangdikontraindikasikanatautidakdapatmentoleransibloker.Pasienmenerimaisosorbide5 mononitrate(n=67)atauplasebo(n=66).Tidakadaperbedaanbermaknabaikpadaperdarahanmaupun survival1dan2tahunantarakeduagrup.155 Ketikadoandingkanantarablokerdanisosorbide5mononitrate,isosorbide5mononitrate mengakibatkanlebihbanyakreduksigradientekananvenahepatikdaripadapropanololsaja.156 Merkeldkk,157mengujimanfaatkombinasinadololdanisosorbide5mononitratsebagaipencegahan primerperdarahanvarises.Pasiendenganmonoterapinadolol(n=74)menerimaantara40160mg/hari yangdititrasiuntukmencapaipenurunankecepatandenyutjantungsaatistirahathingga2025%.Pasien yangmenerimakombinasiobat(n=72)mendapatnadololdanisosorbide5mononitrat1020mgper oralduakalisehari.Resikokeseluruhanperdarahanvarisessekitar18%padagrupnadololdan7,5% padagupkombinasinadololisosorbid5mononitrat(p=0,03).Jumlahpasienyangharuskeluardaristudi
26
inilebihbesarpadagrupkombinasidibandingpasienpadagrupmonoterapi,terutamakarenatidak tahanterhadapefeksamping(8vs4pasien).157 PedomanAASLDdanACGmengajurkanbahwanitrat(baiksebagaimonoterapimaupunkombinasi denganbloker),terapishunt,atauskleroterapitidakbolehdigunakansebagaipencegahanprimer perdarahanvarises.106 ProfilaksisSekunder 18.DokterhepatologisCVmerencanakanterapiuntukmencegahperdarahanvariseslebihlanjut.Apa tujuanjangkapanjangterapiuntukCV?Pendekatanterapiapasajayangdapatdigunakanuntuk mencegahperdarahanberulang(pencegahansekunder)? Pencegahanatauprofilaksissekunderdidefinisikansebagaiterapiuntukmencegahperdarahankembali. Semuapasienyangselamatpadaperdarahanvarisespertamaharusmendapatteapiuntukmencegah perdarahnberulang.Pentinguntukdiperhatikan,bahwapenggunaanblokerharusditundasampai perdarahanawaltelahsembuh.Pemberianblokerselamaterapiperdarahanakutakanmenghambat takikardiakutpasiensebagairesponterhadaphipotensi,yangdapatmengakibatkandampakburukpada survivalpasien.Manfaatblokernonselektifsebagaipencegahanperdarahanberulangtelah ditunjukkanpadabeberapaujiklinis.130,158,159Sebagaicontoh,Colombodkk,158mempelajariefektivitas blokermencegahperdarahanberulangpadapasiensirosis.Pasiendiacakuntukmenerimapropanolol (n=32),atenolol(n=32),atauplasebo(n=30).Pengacakandilakukanminimal15harisetelahperdarahan. Propanololdiberikanperoraldandititrasisampaikecepatandetakjantungberkurang25%,danatenolol diberikanpadadosistetap100mgperhari.Insidensperdarahansecarabermaknalebihrendahpada pasienyangmenerimapropanololdaripadaplasebo(p=0,01).Survivalbebasperdarahanlebihbaikpada pasienyangdiobatidaripadapadagrupplasebo(propanololvsplasebo,p=0,01;atenololvsplasebo, p=0,05).158 Eradikasivarisesdenganprosedurenndoskopijugaefektifmencegahperdarahanvarisesberulang.17,159 StudidariPenadkk,159menunjukkanbahwanadololplusEVL(n=43)lebihmenurunkaninsiden perdarahanberulangdibandingEVLsaja(n=37).Frekuensiperdarahanberulang14%padaEVLplus nadololdan38%padagrupEVLsaja(p=0,006). Mortalitastidakberbedapadakeduagrupdankemungkinanresiko/actuarialvarisesberulangpadasatu tahun(54%vs77%;p=0.06).Efeksampingpadagrupblokercukuptinggi,sehinggamenyebabkan penghentianobatpada2030%pasien.159Menariknya,GonzalezSuarezdkk.160melakukanstudiuntuk membandingkankejadianSBPpadapasiensirosisyangdiobatinadololplusisosorbidmononitrat (n=115)versusskleroterapiatauEVL(n=115)untukpencegahanperdarahanberulang.Mereka menemukankemungkinanSBPlebihkecilpadakelompokyangdiobatipadasatutahun (6%vs.12%;p=0.08)danpada5tahun(22%vs36%;p=0.08).Kemungkinansurvivalpadakeduagruptidak berbeda. TIPSdapatmenjadialternatifpilihanuntukpasienyangtidakmeresponEVLdanprofilaksisbloker. Escorselldkk,161mempelajari91pasiensirosisChildTurcottePughkelasBatauCyangberhasilselamat padaepisodepertamaperdarahanvarises.PasiendiacakuntukmenerimaTIPS(n=47)ataukombinasi
27
terapipropanololdanisosorbid5mononitrat(n=44)untukmencegahperdarahanberulang.Perdarahan berulangterjadipadalebihsedikitpasienyangmendapatterapiTIPSdaripadateapikombinasiobat (13%vs.39%;p=0,007)Kemungkinanperdarahanpada2tahunlebihrendahpadaTIPSdaripadapasien denganterapiobat(13%vs.49%;p=0.01).KelasChildTurcottePughlebihbanyakyangmembaikpada pasienyangmendapatterapikombinasiobatdaripadaTIPS(72%vs.45%;p=0.04).Ensefalopatilebih seringterjadipadaTIPSdibandingpasiendalamgrupterapiobat(38%vs.14%,p=0,007).Kemungkinan survival2tahunsamapadakeduagrup(72%).BiayaterapimeningkatduakalilipatpadagrupTIPS. TerapiobatkurangefektifdibandingTIPuntukmencegahperdarahanberulang;namun,terapiobat lebihsedikitmengakibatkanensefalopati,mempunyaikemungkinansurvivalyangsama,danlebih banyakmemberikanperbaikankelasChildTurcottePughdenganbiayayanglebihmurahdaripadaTIPS padapasiensirosisresikotinggi.161 PedomanAASLD/ACGmenyarankanuntukmemberikankombinasiblokernonselektifplusEVL sebagaiprofilaksissekunder.TIPSdipertimbangkanuntukpasienchildAatauByangmengalami perdarahanvarisesberulangwalaupuntelahmendapatterapikombinaasifarmakologisdanendoskopi. 106 Tergantungseberapabesarvarisesberdasarkanpemeriksaanendoskopidanresikoperdarahannya,CV sebaiknyamendapatblokernonselektif(propanololataunadolol)atauEVLuntukmencegahatau memperlambatterjadinyaperdarahanvarises.KarenaCVmemilikiriwayatperdarahanberulangsaluran cerna,pilihanterbaikuntukmencegahperdarahanlebihlanjutadalahsegeramemberikanblokernon selektifdanmulaiEVL.blokersebaiknyadititrasiuntukmenurunkankecepatandetakjantungitirahat menjadi5560bpmatau25%.EVLsebaiknyadiulangsetiap12minggusampaivariseshilangdan endoskopidiulangsetiap13bulansetelahvariseshilangdankemudiansetiap612bulanuntukcek apakahvariseskambuh.106Jikakombinasiterapitersebutgagalmencegahperdarahanvarises,maka TIPSmerupakanpilihanyangsebaiknyadipertimbangkan. EnsefalopatiHepatik(HepatikEncephalopathy) 19.RC,seorangpriaberusia57tahun,dirawatinapkarenamula,muntah,dannyeriperut.RC memilikiriwayatpanjangmenyalahgunakanalkohol,dantelahbeberapakalidirawatinapkarena gastritisalkoholdanpenghentianalkohol.Pemeriksaanfisikmenunjukkancachetic(kondisiyang ditandaidenganhilangnyanafsumakan,penurunanbobotbadan,lemas,danpenurunankemampuan mentaldanfisik)dantidakdapatmenjawabpertanyaanmengenainamadantemapt.Asitesdan edemajelasterlihat,hatidiperkusipada9cmdibawahmargincoastalkanan.Limpatidakteraba,dan suarausustidakterdengar.HasillaboratorummenunjukkanNa132mEq/L;K3,7mEq/L;Cl98mEq/L; bikarbonat27mEq/L;BUN24mg/dL;SrCr1,4mg/dL;Hb9,2g/dL;Hct24,1%;AST520IU(normal,0 35IU);alkalinephosphatase218IU(normal,30120IU);lactatedehydrogenase(LDH)305IU(normal, 82226);dantotalbilirubin3,5mg/dL.PT22detikdengankontrol12detik(INR1,8).Dietdengan60g protein,2000kcalkemudiandiresepkan.Furosemide40mgIVsetiap12jamdiberikanuntuk menurunkanedemadanasites.Morfinsulfatdanproklorperazin(Compazine)diberikanunuknyeri perutdanmualnya.Duaharisetelahrawatinap,RCmengalamihematemesis.RCmenjadipusing secaramentaldantidkmeresponperintahverbal.NGTdipasangdanterlihathasilaspiratsepertikopi. Pencucianmenggunakansalindilanjutkansampaiaspiratbersi.EsokharinyaRCmasihtetappada
28
kondisibingungmental.RCjugajelasmenunjukkanadanyaasteriksis,dannafasberbaufetor hepatikus(baumerkaptan,amonia,ketonkhasgagalhati).Padaharikeduarawatinap,data laboratoriumnya:Hb7,4g/dL;Hct21,2%;K3,1mEq/L;SrCr1,4mg/dL;BUN36mg/dL;PT22detik dengankontrol12detik(INR1,8);danfesespositifguaiac.Ensefalohepatikdanperdarahansaluran cernaditambahkandalamdaftarmasalah.RiwayatkesehatanRCyangmanayangsesuaidengan diagnosishepatikensefalopati? Komahepatikatauensefalopatimerupakangangguanmetaboliksistemsarafpusat,yangterjadipada pasiendengansirosistingkatlanjutataugagalhatifulminan.Biasanyadisertaidenganshuntingdarah sistemikportal.Secaraklinisakanterlihatsebagaiperubahanmental,asterixis,danfetorhepatik.Pada tahapawalensefalopati,perubahanmentalmungkinnampaksebagaiketidakmampuanmenilaidan perubahankepribadian,danperubahanpolatiduratausuasanahati(mood).Mengantukdan kebingunganmenjadimakinjelasseiringdenganprogresiensefalopati.Akhirnya,pasientidakmerespon jikabangun/sadarataumengalamikomayangdalam.Asterixis,atautremortepuk(flapping), merupakansalahsatutandayangpalingkhasuntukabnormalitasneurologispadahepatikenseflopati. Tremorjenisinidapatdidemonstrasikandenganmemintapasienmerentangkanpergelangantangannya danjarijariterpisah.Gerakanmenepuk(ataumelintir)aritmikberulangyangbilateral,namunsinkron, terjadimendadakpadasetiap12detik.Asterixistidakspesifikhanyapadahepatikensefalopati,namun jugabisaterjadipadauremia,hipokalemia,gagaljantung,ketoasidosis,gagalpernafasandanoverdois sedative.Fetorhepatik,baunafasyangmanis,sepertijamur,tajam,mungkindisebabkanolehadanya merkaptanpadasirkulasi.PengklasifikasiankepaahanensefalopatihepatikdapatdilihatpadaTabel28 4.162,163 Sepertiyangtelahdidiskusikan,terapifarmakologiuntukhepatikensefalopatididasarkanpada pengertianmengenaipatogenesispenyakitdanderajakeparahanyangditunjukkanolehsetiapinividu pasien.Padakebanyakankasus,ensefalopatihepatikdapatsembuhsempurna,olehkarenaitu,gejalaini kemngkinanbersifatmetabolikatauneurofisiologisdanbukankarenakelainanoragan.162Ensefalopati hepatikprogresif(kadaramoniaplasma>150mol/L),dapatmenyebabkankerusakanotakpermanen karenaadanyapeningkatantekananintrakranial,herniasiotak,dankematian.164,165
29
Pathogenesis 20.Bagaimanapatogenesisensefalopatihepatik? Beberapateoridiajukanuntukmenjelaskanpatogenesisensefalopatihepatik.Yangpalingbanyakdiacu adalahyangmelibatkanmetabolismeabnormalamonia,perubahanrasiosamaaminorantaibercabang danaromatik,ketidakseimbangantransmiterneurondiotak,misalnyaaminobutyricacid(GABA)dan serotonin,kerusakansawardarahotak,danpaparantoxinpadaotak.166Tidaksatupundarifaktor tersebutyangberperantunggalsebagaipenyebab,sebaliknyakemungkinanpatogenesisensefalopati hepatikbersifatmultifaktorial. Amonia Amoniamerupakanhasilsampingdarimetabolismeprotein,dansebagianbesardiperolehdari pencernanmakananataudariadanyaproteindalamdarahyangmasukkesalurancerna(misalnya perdarahanvarisesesofageal).Bakteriyangadadalamsalurancernamencernaproteinmenjadi polipeptida,asamamino,danamonia.Zatzatinikemudiandiabsorpsimelaluimukosausus,dimana merekakemudiandimetabolismelebihlanjut,disimpanuntukpenggunaankemudian,ataudigunakan sebagaibahandasaruntuksintesisproteinlain.Amoniamudahdimetabolismedihatimenjadiurea,dan kemudiandieliminasimelaluiginjal.Ketikaalirandarahdanmetabolismehatiterganggukarenasirosis, kadaramoniaserumdansistemsarafpusatmenjadimeningkat.Amoniayangmasukkesistemsaraf pusatbergabungdenganketoglutaratemembentukglutamin,suatuasamaminoaromatik.Amonia dianggappentingdalampatogenesisensefalopatihepatik.Peningkatankadaramoniaakan meningkatkanjumlahglutamindalamastrosit,mengakibatkanketidakseimbanganosmotiksehinggasel mengembangdanakhirnyaterjadiedemaotak.Walaupunkadaramoniaserumdanglutamin serebrospinaltinggimerupakantandatandaensefalopati,keduanyamungkinbukanpenyebab sesungguhnyadarisindromini.165,167 KeseimbanganAsamAmino Simpananasamaminorantaibercabangdanaromatikpadatubuhdipengaruhiolehkecepatansintesis keduanyadarihasilmetabolismeprotein(baikdidalamsalurancernamaupundihati),penggunaannya untuksintesisproteinbarudihati,danpenggunaannyauntukenergijaringan.Padakeadaangagalhati akutmaupunkronis,kadarasamaminoaromatikserummeningkatsecarabermaknadnrasioantara asamaminobercabangdanyangaromatikberubah.Penggunaanasamaminobercabanguntuk
30
keperluanmetabolismeototrangkaselamagagalhatidapatmenurunkanjumlahasamamino bercabang.166Padasaatyangsama,sawardarahotaknampaknyalebihpermeabelterhadapambilan asamaminoaromatickedalamcairanserebrospinal(CSF).JikasudahdidalamCSF,senyawaaromatik dapatdimetabolismeuntukmengahsilkanneurotransmitterpalsu(misalnyatirosindiubahmenjadi octopamin)yangmengganggukeseimbanganneurotransmitterCSF,danberkompetisidengan norepinefrinuntukfungsiSSPyangnormal.167 AminobutyricAcid(GABA) Schaferdkk,168mengusulkanbahwa,padapenyakithati,GABAyangdiperolehdariususdapatmelewati metaolismehati,menembussawardarahotak,terikatpadatempatreseptorpascasinaptik,dan menyebabkanabnormalitasneurologisyangberkaitandenganensefalopatihepatik. Hipotesislainmenyatakanbahwasenyawayangmiripbenzodiazepinendogen,melaluiaktivitas agonisnya,berkotribusipadapatogenesisensefalopatihepatikdengancarameningkatkan neurotransmisiGABAergik.FungsiGABAdanbenzodiaepinendogenpadaensefalopatihepatikmasih belumjelasdanmasihmemerlukanklarifikasi.169,170Darisemuatoksinyangdicurigaipenyebabkoma hepatik,amoniadanbeberapaasamaminoaromatikadalahyangpalingbanyakditeliti.Faktorlain (Tabel285)meningkatkankadaramoniaserumataumenghasilkansomnolens(ngantuk)berlebihan padapasienyanghampirhepatikkoma.Bebannitrogenyangberlebihandanabnormalitasmetabolik jugadapatmeningkatkankadaramoniadanmengakibatkanperburukanensefalopatihepatik.171,172 21.FaktorapayangmungkinmenjadipemicuensefalopatihepatikpadaRC? PenyebabutamayangmungkinmenjadipemicuensefalopatihepatikpadaRCadalahmendadaknya terjadiperdarahansalurancerna.Degradasibakteripadadarahdisaluancernamengakibatkanabsorpsi amoniadalamjumlahbesardanmungkinjugatoksinkedalamsistemporta.Kontributorlainyang mungkinadalahhipovolemiayangdiinduksiolehdiuretik(rasioBUN:serumkreatinine,>20), hipokalemia(potasium,3,1mEq/L),danalkalosismetabolik(suctionlewatNGyangterusmenerusdan furosemid).Pemberiandiuretikyangberlebihanjugadapatmeningkatkanensefalopatihepatikmelalui induksipreprenalazotemia,hipokalemia,danalkalosismetabolik.Alkalosismemicudifusiamonianon ionikdanaminlainnyakedalamsistemsarafpusat.Demikianjugaasidosisintraseluleryangdapat menjebakamoniadengancaramengkonversinyakembalimenjadiionammonium(NH4+).173,174 Obatsedatifjugadapatmempresipitasiensefaloptihepatik.Obatobattersebutantaralainopioid (misalnyamorfin,metadon,meperidin,kodein),sedatif(misalnyabenzodiazepin,barbiturat, kloralhidrat),dantransquilizer(misalnyafenotiazin).Ensefalopatiyangdisebabkanolehobatinidapat dijelaskandenganadanyapeningkatansensitivitasSSPdanpenurunanklirenshepatiksehinggaobat, danpadabeberapakasus,metabolitaktifnyaterakumulasi.Selainitu,efekmorfin,klorpromazin,dan diazepammeningkatpadapenyakithatikarenaadanyapenurunanikatanolehplasma.Jadi,morfindan proklorpromazinyangdiresepkanuntukRCjugadapatmenjadipemicumemburuknyaensefalopati hepatik.Walaupuntidakuntukkasusini,dietpoteinyanberlebihan,infeksi,dankonstipasijugadapat berkontribusipadanitrogenyangberlebihandanterjadinyakomahepatik(Tabel285).
31
TerapidanPenangananUmum 22.LangkahapasajayangsebaiknyadilakukanuntukmengatasiensefalopatihepatikRC? Setelahmengidentifikasidanmenghilangkanfaktoryangdapatmempresipitasiensefalopatihepatik, penangananterapeutikditujukanterutamauntukmengurangiprodukamoniaataunitrogenpada sirkulasidarah.Secaraumum,EuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolism(ESPEN)2006 menganjurkanasupanenergi3540kcal/kgBB/haridanasupanprotein1.21..5g/kgBB/hariuntukpasien sirosisdanyangsedangmenunggutindakanbedahtransplantasihati.175178 Cordobadkk,179mempelajariefekjumlahproteindalamdietterhadapevolusiensefalopatihepatik. Pasiensirosisyangdirawatkarenaensefalopati(n=30)diacakuntukmenerimadietkhusus,sebagai tambahanterhadaptindakanstandarlainuntukmengatasiensefalopatihepatik,selama14hari.Grup pertamamengikutidietproteindengandosisyangprogresifmeningkat,danmenerima0gprotein selama3haripertama,kemudianproteinditingkatkansecaraprogresifsetiap3hari(12,24dan48g) sampai1,2g/kg/haripada2hariterakhir.Grupkeduamenerima1,2g/kg/harisejakharipertama. Hasilnyamenunjukkanbahwaperjalananensefalopatihepatiktidakberbedabermaknapadakedua grup.Namun,pasienpasienpadagruppertamaderajatpemecahanproteinlebihtinggi.179 23.Bagaimanalaktulosedanneomisindigunakanpadaensefalopatihepatik?Manayanglebihtepat darikeduanyauntukkasusRC? Laktulose Laktulosedipecaholehbakterisalurancernamenjadiasamlaktat,asetat,danformat.Suasanaasam padaakanmengubahamoniamenjadiionamoniumyangtidakbegitumudahdiabsorpsi.Difusiamonia dariplasmakembalikedalamsalurancernajugadapatterjadi.Hasilakhirnyaadalahkadaramonia plasmayangmenurun.Absorpsihasilpemecahanproteinlainnya(misalnyaasamaminoaromatik)juga dapatberkurang.Diareosmotikyangdiinduksilaktulosejugadapatmenurunkanwaktutunggudiusus untukpembuatandanabsorpsiamonia,danmembantumembersihkansalurancernabersihdaridarah. Laktulosesirup(10g/15mL)berhasildigunakanbaikpadaensefalopatihepatikakutmaupunkronis. Untukensefalopatihepatikakut,laktulose3045mLdiberikansetiapjamsampaitercapaievakuasi. Kemudian,dosisdititrasiuntukmencapai24kaliaktivitasususperhariuntukpembersihan.Jika kemudianpemberianlewatoraltidakmemungkinkan,misalnyjikpasienkoma,makapemberian lktulosedaptdilakukanmelaluiselangnasogastrik(NGT).Atau,enemarektaldapatdibuatdengan300 mLlaktulosedalam700mLair.Campuranlaktuloseair(125mL)dapatdipertahankanselama3060 menit,namunmungkinhalinisulitdilakukanpadapasiendenganperubahanstatusmental.Efekklinis
32
laktuloseakanterjadidalam1248jam.Pasienmungkinmemerlukanpemberianjangkapanjanguntuk terapipenjagaanlaktulose,terutamajikapasienmengalamikekambuhanensefalopatihepatik.Untuk ensefalopatihepatikkronik,pemberianlaktulosedilakukan14kalisehariagartercapaipergerakan halusususdanterjadipembersihanusus2kalisehari.Pemberianlaktulosesecarakronisakan memungkinkantoleransiproteinyanglebihbaikdandapatditoleransidenganbaikselamadosisdijaga adekuatagartidakmengakibatkandiare.180 Hanyasedikitdataevaluasiefektivitaslaktulosesebagaiterapiensefalopatihepatik.Terapiharus dilakukandenganhatihatiagartidakmenginduksidiareberlebihanyangdapatmengakibatkan dehidrasidanhipokalemia,yangkeduanyaberkaitandenganperburukanensefalopatihepatik. Walaupunlaktulosebiasanyadaptditoleransidenganbaik,20%pasienmengeluhperutterasapenuh gas,kembung,ataukentut.Pegenceranlaktulosedenganjusbuah,minumberkarbonat,atauairdapat membantumengurangirasamanissirup.163 Neomycin Neomisin,padadosis500mg1g4kalisehari,atausebagailarutan1%(125mL)yangdiberikansebagai enema(dipertahankansampai3060menit)efektifmengurangikadaramoniaplasma(mungkindengan caramenurunkanbakteriyangmemetabolismedidalamsalurancerna).Sekitar13%dosisneomisin diabsorpsi.Penggunaankronispadapasiendenganinsufisiensiginjalyangparahdapatmenyebabkan toksisitasataunefrotoksis.Pemantauanrutinkreatininserum,adanyaproteindalamurindanperkiraan bersihankreatinindianjurkanuntukdilakukanpadapasienyangmendapatdosistinggilebihdari2 minggu.180Terapineomisinjugadapatmengakibatkansindrommalabsorpsireversibleyangtidakhanya menekanabsorspsilemak,nitrogen,karoten,besi,vitaminB12,xilose,danglucose,namunjuga menurunkanabsorpsibeberapaobat,termasukdigoksin,penisilin,danviaminK.163 PerbandingandenganLaktulose Laktulosedanneomisinnampaknyamenunjukkanefekyangsamapadaterapiakutensefalopatihepatik. 181 Namun,padakondisiperburukanakut,terutamapadaperdarahansalurancerna,laktulose memberikanefekyanglebihcepatdaripaadaneomisin.Neomisindapatdigunakanuntukpasienyang tidakmeresponlaktulose.180Menariknya,walaupunlaktulosedianggapsebagaiterapistandaruntuk ensefalopatihepatikakutdankronik,hasilmetaanalisismempertanyakankemanfaatannnya.182Masih diperlukanstuditerkontrolacakdengansekalbesaruntukdapatmenentukanpengobatanoptimal ensefalopatihepatik.165 KombinasiNeomisindanLaktulose 24.ApakahkombinasineomisindanlaktuloseakanmemberikanefekaditifpadakasusRC? PedomanACGmenyatakanbahwakombinasiterapilaktulosedanneomisindapatdiberikanpadapasien yangtidakmeresponmonoterapi.Walaupunmekanismeefekaditifnyabelumdiketahuidenganjelas, secarateoritisdegradasilaktulosemungkintidakdiperlukanuntukmenurunkankadaramoniaatauada mekanismelainyangmenjelaskanaktivitaslaktulose.Laktuloseharusdicobalebihdahulu,jikatidak tercapaihasilyangmemuaskan,makadicobaneomisin.Jikakeduaobatgagalmemberikanhasilketika digunakansebagaiobattunggal(monoterapi),makakeduanyadapatdikombinasi.180Walaupun
33
kombinasilaktulosedanneomisinbermanfaat,laktulosesajalebihdipilihuntukterapijangkapanjang karenalebihtidaktoksikpadapasiendengangangguanginjal.Masihdiperlukanrisetlebihlanjutuntuk mengevaluasiefektivitasterapikombinasi. 25.Apakahadaterapipotensiallainuntukensefalopatihepatik? Rifaximin Rifaximinadalahantibiotiksintetisyangsecarastrukturberkaitandenganrifampisin(rifamycin). Aktivitasantibakterinyatermasukspektrumluasterhadapbakterigrampositifdannegatif,baikaerobik maupunanaerobik,dankecepatanabsorpsisistemiknyasangatlambat.183Rifaximintelahdigunakan padabanyakkondisibakterienteriklebihdarisatudekadediberbagainegaradiluarUS,danbaru diperkenalkandiUSsebagaiterapidiareperjalanan.184Migliodkk,185melakukanstudidoubleblind, terkontrol,acakuntukmengevaluasiefektivitasdantoleransirifaximin(400mg3kalisehari) dibandingkandenganneomisin(1g3kalisehari)selama14harisetiapbulannyaselama6bulan(n=49). Selamastudiini,kadaramoniadarahpadakeduagrupterapimenurundenganjumlahyangsama.Untuk terapiensefalopatihepatik,dibandingneomisin,rifaximinlebihdapatditoleransiolehpasienyang insufisiensiginjal.185 Buccidkk.186padastudidoubleblindmembandingkanrifaximindanlaktulosepadapasien(n=58) denganensefalopatihepatiksedangsampaiparah.Rifaximindiberikandengandosis1200mg/hari,dan laktulosediberikan30g/hari,selama15hari.Padaakhirpeiodepengobatan,ujikognitifmeningkatpada keduagrup.Demikianjuga,kadaramoniamenjadinormaldalam7haripengobatanpadakeduagrup. Terapirifaximinlebihbaikditoleransi.186Walaupundatadatadariujiklinismenunjukkanmanfaat rifaximin,masihdiperlukanstudiskalabesaruntukmenentukanposisirifaximindalamterapi ensefalopatihepatik. Flumazenil BerdasarkanteoripeningkatanneurotransmisiGABAergikpadaensefalopatihepatik,flumazenil,suatu antagonisbenzodiazepine,dievaluasiperannyasebagaiterapiensefalopatihepatik.Beberapaujitrial menunjukkanterjadiperbaikanbaiksecaraklinismaupunelektrofisiologispadapasienensefalopati hepatik.187Padasatustudi,60%pasienmengalamiperbaikansementarasetelahpemberianIV flumazenil0,5mg.188 ProdukIVdenganmanfaatyangsedangpadaterapiensefalopatihepatikbukanpilihanterapiyangideal. LaktulosemasihmenjadipilihanyanglebihbaikuntukpengobatanensefalopatihepatikpadakasusRC karenamemperpendekwaktupembersihandarahdarisalurancerna,dandiharapkan,akanmembantu perbaikanyanglebihcepatuntukensefalopatihepatiknya.Walaupunneomisintidakdikontraindikasikan untukRC,kemungkinanneomisindapatmemperburukkoagulopatinya(denganmempengaruhiabsorpsi vitaminK)danresikonefrotoksis(SrCl1,4mg/dL),olehkarenaituneomisinmenjadipilihanyangkurang optimal.JikafungsiginjalRCterusmemburuk,neomisinbisamenjadikontraindikasi.Laktulosedapat mulaidiberikanpada30mLsetiapjamsampaiterjadidiare,dosiskemudiandapatditurunkanuntuk menjagaagarterjadibuangairbesaryanghalus24kaliseharidanperbaikanstatusmental.Jika diperlukan,RCdapatmenerimalaktulosemelaluiNGTpadaawalperiodeterapi.Rifaximin400mgsehari
34
bisamenjadipilihanalternatifjikalaktulosegagal,karenarifaximindapatdigunakanpadakondisi insufisiensiginjal.Terakhir,flumazeniltidakdirekomendasikankarenatidakadabuktikemanfaatannya sebagaiterapikronik. SindromHepatorenal 26.Terapilaktulosemulaidiberikanpada30mLsetiapjamdandititrasiuntukmeerikanefek perbaikanpadastatusmentalRC.Beberapaharisetelahperdarahansalurancernateratasi,kreatinin serumnyameningkatdari1,4menjadi2,7mg/dLdansecaraprogresifmenjadioligouria.Tekanan darah85/65mmHg,nadi70bpm,dankecepatannafas(RR)16x/menit.Furosemiddihentikan,danRC diterapidenganinfusalbuminuntukmeningkatkanvoumedanmemperbaikiluaranurin.USGginjal tidakmenunjukkanabnormalitaskhusus.Terjadisedikitperbaikanpadatekanandarahdanluaran urin.Hasillaboratoriumnya:Na123mEq/L;K3,6mEq/L;Cl98mEq/L;bikarbonat25mEq/L;BUN96 mg/dL;SrCr2,7mg/dL;Hb8,4g/dL;Hct27,1%;AST640IU(normal,035IU);alkalinfosfatase304IU (normal,30120IU);LDH315IU(normal,82226IU);andtotalbilirubin4,1mg/dL.PT22detikdegan kontrol12detik(INR1,8).Urinanalisis24jammenunjukkanprotein50mg/hari;RBC1to2perhigh powereld(HPF);negatifuntukWBC,glukosa,danketon.Setelaheksklusipenyebablainyang mungkinuntukpenyakitginjal,RCdidiagnosismengalamisindromhepatorenal. Pathogenesis Sindromhepatorenal(hepatorenalsyndrome,HRS)merupakankomplikasisirosisstadiumlanjut. Ditandaidenganvasokonstriksiginjalyangsangatkuat,yangmengakibatkanperfusiginjaldan kecepatanfiltrasiglomerularyangsangatrendah,danpenurunankemampuanekskresisodiumdanair bebas.189
35
Cardenasdkk.190menyimpulkanpatogenesisdanfaktoryangmempresipitasiHRS(Gambar283).HRS didiagnosisdenganmengeksklusisemuapenyebablaiyangdiketahuipenyakitginjaltanpaadanya penyakitparenkim.KriteriauntukdiagnosisHRSyangtelahdiperbaikididefinisikanolehInternational AscitesClubtercantumpadaTabel286.
Sindromhepatorenaldapatdiklasifikasikanmenjadi2kategori.HRStipe1ditandaidenganadanyagagal ginjalakutdanprogresifyangdidefinisikansebagaipeningkatanduakalilipatkadarkreatininserum hingga>2,5mg/dLdalamwaktu<2minggu.HRStipe1dipresipitasiolehfaktorSBPatauparacentesis volumebesar,namunbisajugaterjaditanpaadanyafaktoryangmempresipitasi.Inidapatterjadipada kondisiperburukanakutfungsisirkulasidarahyangditandaidenganhipotensidanaktivasisistem vasokontriktorendogen.Mungkinjugaberkaitandengangangguanfungsijantungdanhatiseta ensefalopati.PrognosispasienyangmengalamiHRStipa1sangatburuk(Gambar284).192,193 Sebaliknya,HRStipe2adalahmemburuknyafngsiginjalsecaraprogresifdengankadarkreatininsserum dari1,5menjadi2,5mg/dL.Seringkaliberkaitandenganasitesrefrakter,danmempunyaiangkasurvival yanglebihbaikdaripadapasienHRStipe1.190192 Terapi TeapiHRSmasihbersifatinvestigasi.HRSberkaitandenganangkakematianyangtinggi(dalam2minggu diagnosisHRStipe1dandalam6bulanHRStipe2).TerapidefinitifuntukHRStipe1dan2adalah transplantasihati,yangmerupakanterapiyangdaptmenjaminsurvivaljangkapanjang.69Terapi farmakologisbertujuanutamauntukmemperbaikiHRSyangcukupagarkandidatdapatbertahan sampaidonortransplantasihatidapatdiperoleh.191,192Terapidiuretikharusdihentikankarenadapat memperburukpenyakitginjal.190 SatustudiskalakecilyangdilakukanolehSolankidkk,194menunjukkanbahwaterapivasokonstriktor menggunakanterlipressin,bersamadenganalbumin,efektifuntukpasienHRStipe1.Pasiendiacak untukmendapatterapiterlipressinIV1mgdenganintervalpemberian12jam(n=12)atauplasebo
36
setiap12jam(n=12).Luaranurin,klirenskratinin,dantekananratarataarterisecarabermakna meningkatpadapasienyangmendapatterlipressindibandingplasebo(p<0,05).Survivalpadagrup terlipressinmeningkatlebihtinggidaripadaplasebo(42%vs.0%;p<0,05).Semuayangberhasilselamat padagrupterlipressindapatteratasiHRSnya. Studinonacaklainmenyarankanbahwaterapivasokonstriktormenggunakannorepinefrin(dikombinasi denganalbumindanfurosemid)ataumidodrine(dikombinasidenganoctreotidedanalbumin),dapat memperbaikifungsiginjalpasienHRStipe1.Efektivitasvasokonstriktor(yaitudalammemperbaikifungsi ginjaldansurvival)sertakeamanannyamasihharusdievaluasipadastudiacakskalabesar.195197Duvoux dkk.197melakukanstudiawaluntukmengetahuiefektivitasdankemanannorepinefrinyangdikombinasi denganalbuminIVdanfurosemidpadapasien(n=12)denganHRStipe1.Norepinefrindiberikanselama 103hari,dengandosisratarata0,80.3mg/jam.HRSdapatteratasipada83%pasiensetelah7hari, denganpenurunankreatininserum(358161menjadi14578mol/L;p<0.001),peningkatanklirens kreatinin(139menjadi4015mL/menit;p=0,003),peningkatantekananarteri(657menjadi739 mmHg,p=0,01)danpenurunanbermaknakadaraldosteronreninaktifdalamplasma(p<0,05).197 HRStipe2bermanifestasiebagaipenyakitprogresifsehinggapasientidakmenujukkangejalaakut penurunanfungsiginjal.TidakadaterapikhususuntukHRStipe2.MasalahutamapadaHRStipe2 adalahasitesrefrakter,yangdapatdiatasidenganparacentesisvolumebesarbersamadengan pemberianalbuminatauTIPS.190,195,198Masihdiperlukanstudiuntukmengetahuiperanvasokonstriktor sebagaiterapipadaHRStipe2.192 KarenaprognosisyangburukyangberkaitandenganHRS,RCharusdievaluasiuntuktransplantasihati. MungkinakanbermanfaatbagiRCjikadimasukkandalamstudiinvestigasipenggunaanvasokonstriktor bersamadenganterapialbuminselamamenantitransplantasi.
27.Kapantransplantasidipertimbangkanuntukpasiendenganpenyakithatistadiumakhir? Transplantasihatiuntukkandidatyangsesuaidapatmerupakanpilihanyangterbaikuntukpenyakithati stadiumakhirdankomplikasinya.Transplantasisecaraumumdipertimbangkanuntukpasiendengan
37
asitesrefrakter,ensefalopatihepatikyangparah,perdarahanvarisesesofagealataulambungdan sindromhepatorenal.199 Karenaterbatasnyaorganyangtersediauntuktransplantasidankomplikasiseriusyangberkaitan dengantransplantasi,alternatifterapeutikharusdipertimbangkanuntukmenghindarikebutuhan transplantasi.Bagipasienyangmenjadikandidattransplantasihati,strategiterapeutikuntuk memperbaikihasilsetelahtransplantasijugaharusdipertimbangkandalampenentuankeputusanterapi sebelumdilakukantransplantasi(lihatBabTransplantasiGinjaldanHati,untukinformasimengenai indikasitransplantasihati).198
DAFTARPUSTAKA
1.MininoAMetal.Deaths:preliminarydatafor2004.NatlVitalStatRep2006;54:1. 2.FriedmanSL.Liverbrosisfrombenchtobedside.JHepatol2003;38(Suppl1):S38. 3.RobertsRAetal.RoleoftheKupffercellinmediatinghepatictoxicityandcarcinogenesis.ToxicolSci 2007;96:2. 4.TarlaMRetal.Cellularaspectsofliverregeneration.ActaCirurgicaBrasileira2006;21(Suppl1):63. 5.PritchardMTetal.Ethanolinducedliverinjury:potentialrolesforEGR1.AlcoholClinExpRes2005; 29(Suppl11):S146. 6.DeyAetal.Alcoholandoxidativeliverinjury.Hepatology2006;43(Suppl1):S63. 7.TomeSetal.Currentmanagementofalcoholicliverdisease.AlimentPharmacolTher2004;19:707. 8.FalconVetal.HCVcoreproteinlocalizesinthenucleiofnonparenchymallivercellsfromchronically HCVinfectedpatients.BiochemBiophysResCommun2005;329:1320. 9.SafdarKetal.AlcoholandhepatitisC.SeminLiverDis2004;24:305. 10.RamalhoF.HepatitisCvirusinfectionandliversteatosis.AntiviralRes2003;60:125. 11.LiangpunsakulSetal.Treatmentofnonalcoholicfattyliverdisease.CurrTreatmentOptionsin Gastroenterology2003;6:455. 12.CaveMetal.Nonalcoholicfattyliverdisease:predisposingfaktorsandtheroleofnutrition.JNutr Biochem2007;18:184. 13.HeidelbaughJJetal.Cirrhosisandchronicliverfailure:partII.Complicationsandtreatment.AmFam Physician2006;74:767. 14.GallegoCetal.Congenitalandacquiredanomaliesoftheportalvenoussystem.Radiographics2002; 22:141.
38
15.WachsbergRHetal.Hepatofugalowintheportalvenoussystem:pathophysiology,imaging ndings,anddiagnosticpitfalls.Radiographics2002;22:123. 16.LangerDAetal.Nitricoxideandportalhypertension:interfaceofvasoreactivityandangiogenesis.J Hepatol2006;44:209. 17.GarciaTsaoG.Portalhypertension.CurrOpinGastroenterol2006;22:254. 18.GroszmannRetal.Measurementofportalpressure:when,how,andwhytodoit.ClinLiverDis 2006;10:499. 19.WadhawanMetal.Hepatikvenouspressuregradientincirrhosis:correlationwiththesizeof varices,bleeding,ascites,andchildsstatus.DigDisSci2006;51:2264. 20.LalemanWetal.Portalhypertension:frompathophysiologytoclinicalpractice.LiverIntl2005; 25:1079. 21.RodriguezVilarruplaAetal.Currentconceptsonthepathophysiologyofportalhypertension.Ann Hepatol2007;6:28. 22.LataJetal.Managementofacutevaricealbleeding.DigDis2003;21:6. 23.YeungEetal.Themanagementofcirrhoticascites.MedscapeGeneralMed2002;4:8. 24.ShermanDSetal.Assessingrenalfunctionincirrhoticpatients:problemsandpitfalls.AmJKidney Dis2003;41:269. 25.DufourDRetal.Diagnosisandmonitoringofhepaticinjury.II.Recommendationsforuseoflabora torytestsinscreening,diagnosis,andmonitoring.ClinChem2000;46:2050. 26.DufourDRetal.Diagnosisandmonitoringofhepatikinjury.I.Performancecharacteristicsoflabo ratorytests.ClinChem2000;46:2027. 27.HendersonJMetal.Portalhypertension.CurrProbSurg1998;35:379. 28.FriedmanSL.Efcacyofabstinenceandspecictherapyinalcoholicliverdisease.In:RoseBD,ed.Up ToDate.Wellesley,MA;2003. 29.DurandFetal.Assessmentoftheprognosisofcirrhosis:ChildPughversusMELD.JHepatol2005; 42(Suppl1):S100. 30.RileyTR3rdetal.Preventivestrategiesinchronicliverdisease:partII.Cirrhosis.AmFamPhysician 2001;64:1735. 31.DanglebenDAetal.Impactofcirrhosisonoutcomesintrauma.JAmCollSurg2006;203:908. 32.FreemanRBJretal.Thenewliverallocationsystem:movingtowardevidencebasedtransplantation policy.LiverTranspl2002;8:851.
39
33.DunnWetal.MELDaccuratelypredictsmortalityinpatientswithalcoholichepatitis.Hepatology 2005;41:353. 34.KamathPSetal.Amodeltopredictsurvivalinpatientswithendstageliverdisease.Hepatology 2001;33:464. 35.HeumanDMetal.MELDXI:arationalapproachtosickestrstlivertransplantationincirrhoticpa tientsrequiringanticoagulanttherapy.LiverTranspl2007;13:30. 36.TalkingaboutTransplantation:QuestionsandAnswersforPatientsandFamiliesAboutMELDand PELD(OnlineBrochure).RetrievedNovember12,2007fromtheUnitedNetworkofOrganSharing Website:http://www.unos.org/.37.KrigeJEetal.ABCofdiseasesofliver,pan creas,andbiliarysystem:portalhypertension2.Ascites,encephalopathy,andotherconditions.BMJ 2001;322:416. 38.BekheirniaMRetal.Pathophysiologyofwaterandsodiumretention:edematousstateswith normalkidneyfunction.CurrOpinPharmacol2006;6:202. 39.JalanRetal.Hepatikencephalopathyandascites.Lancet1997;350:1309. 40.SuzukiHetal.Currentmanagementandnoveltherapeuticstrategiesforrefractoryascitesandhe patorenalsyndrome.QJM2001;94:293. 41.MooreKPetal.Themanagementofascitesincirrhosis:reportontheconsensusconferenceofthe InternationalAscitesClub.Hepatology2003;38:258. 42.RunyonBA.PracticeGuidelinesCommittee,AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases (AASLD).Managementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis.Hepatology2004;39:841. 43.TrevisaniFetal.Circadianvariationinrenalsodiumandpotassiumhandlingincirrhosis.Theroleof aldosterone,cortisol,sympathoadrenergictone,andintratubularfactors.Gastroenterology1989; 96:1187. 44.BiswasKDetal.Hepatorenalsyndrome.TropGastroenterol2002;23:113. 45.GentiliniPetal.Updateonascitesandhepatorenalsyndrome.DigLiverDis2002;34:592. 46.EisenmengerWJetal.Theeffectofrigidsodiumrestrictioninpatientswithcirrhosisoftheliverand ascites.JLabClinMed1949;34:1029. 47.AngeliPetal.Hyponatremiaincirrhosis:resultsofapatientpopulationsurvey.Hepatology2006; 44:1535. 48.AsbertMetal.Circulatinglevelsofendothelinincirrhosis.Gastroenterology1993;104:1485. 49.RunyonBA.Albumininfusionforspontaneousbacterialperitonitis.Lancet1999;354:1838.
40
50.JavlePetal.Hepatosplanchnichaemodynamicsandrenalbloodowandfunctioninratswithliver failure.Gut1998;43:272. 51.CoppageWS,Jr.etal.Themetabolismofaldosteroneinnormalsubjectsandinpatientswithhepatic cirrhosis.JClinInvest1962;41:1672. 52.PerezAyusoRMetal.Randomizedcomparativestudyofefcacyoffurosemideversusspironolac toneinpatientswithlivercirrhosisandascites.Gastroenterology1983;84:961. 53.RunyonBA.Treatmentofpatientswithcirrhosisandascites.SeminLiverDis1997;17:249. 54.BernardiMetal.Efcacyandsafetyofthesteppedcaremedicaltreatmentofascitesinliver cirrhosis:arandomizedkontrolledclinicaltrialcomparingtwodietswithdifferentsodiumcontent. Liver1993;13:156. 55.GattaAetal.Apathophysiologicalinterpretationofunresponsivenesstospironolactoneina steppedcareapproachtothediuretictreatmentofascitesinnonazotemiccirrhoticpatientswith ascites.Hepatology1991;14:231. 56.RunyonBA.Managementofadultpatientswithascitescausedbycirrhosis.Hepatology1998; 27:264. 57.YamamotoS.Disappearanceofspironolactoneinducedgynecomastiawithtriamterene.InternMed 2001;40:550. 58.AngeliPetal.Randomizedclinicalstudyoftheefcacyofamilorideandpotassiumcanrenoatein nonazotemiccirrhoticpatientswithascites.Hepatology1994;19:72. 59.DelyaniJAetal.Eplerenone:aselectivealdosteronereceptorantagonist(SARA).CardiovascDrug Rev2001;19:185. 60.ZillichAJetal.Eplerenoneanovelselectivealdosteroneblocker.AnnPharmacother2002;36:1567. 61.PittBetal.Eplerenone,aselectivealdosteroneblocker,inpatientswithleftventriculardysfunction aftermyocardialinfarction.NEnglJMed2003;348:1309. 62.InspraProductInformation.PzerInc.NewYork;NewYork,2005. 63.PittBetal.RandomizedAldactoneEvaluationStudyInvestigators.Theeffectofspironolactoneon morbidityandmortalityinpatientswithsevereheartfailure.NEnglJMed1999;341:709. 64.PittBetal.TheEPHESUStrial:eplerenoneinpatientswithheartfailureduetosystolicdysfunction complicatingacutemyocardialinfarction.EplerenonePostAMIHeartFailureEfcacyandSurvival Study.CardiovascDrugsTher2001;15:79. 65.TangWHetal.Aldosteronereceptorantagonistsinthemedicalmanagementofchronicheart failure.MayoClinProc2005;80:1623.
41
66.PockrosPJetal.Rapiddieresisinpatientswithascitesfromchronicliverdisease:theimportanceof peripheraledema.Gastroenterology1986;90:1827. 67.RunyonBA.Historicalaspectsoftreatmentofpatientswithcirrhosisandascites.SeminLiverDis 1997;17:163. 68.AhyaSNetal.Acidbaseandpotassiumdisordersinliverdisease.SeminNephrol2006;26:466. 69.GinesAetal.Incidence,predictivefactors,andprognosisofthehepatorenalsyndromeincirrhosis withascites.Gastroenterology1993;105:229. 70.AntesLMetal.Principlesofdiuretictherapy.DisMon1998;44:254. 71.WongF.Liverandkidneydiseases.ClinLiverDis2002;6:981. 72.WongFetal.Newchallengeofhepatorenalsyndrome:preventionandtreatment.Hepatology 2001;34:1242. 73.RuizdelArbolLetal.Paracentesisinducedcirculatorydysfunction:mechanismandeffecton hepatikhemodynamicsincirrhosis.Gastroenterology1997;113:579. 74.ArroyoVetal.Ascitesandhepatorenalsyndromeincirrhosis:pathophysiologybasisoftherapyand currentmanagement.JHepatol2003;38(Suppl1):S69. 75.SolaVeraJetal.Randomizedtrialcomparingalbuminandsalineinthepreventionofparacentesis inducedcirculatorydysfunctionincirrhoticpatientswithascites.Hepatology2003;37:1147. 76.WilkesMMetal.Patientsurvivalafterhumanalbuminadministration.Ametaanalysisof randomized,kontrolledtrials.AnnInternMed2001;135:149. 77.SortPetal.Effectofintravenousalbuminonrenalimpairmentandmortalityinpatientswith cirrhosisandspontaneousbacterialperitonitis[Comment].NEnglJMed1999;341:403. 78.TergRetal.Dextranadministrationavoidshemodynamicchangesfollowingparacentesisincirrhotic patients.DigDisSci1992;37:79. 79.GinesAetal.Randomizedtrialcomparingalbumin,dextran70,andpolygelineincirrhoticpatients withascitestreatedbyparacentesis.Gastroenterology1996;111:1002. 80.ChristidisCetal.Worseningofhepatikdysfunctionasaconsequenceofrepeatedhydroxyethyl starchinfusions.JHepatol2001;35:726. 81.Buminate25%Productinformation.BaxterHealthcareCorp.GlendaleCA2002. 82.Plasbumin25.Productinformation.TalecrisBiotherapeuticsInc.GlendaleCA2005. 83.LexiCompOnlineTM.LexiDrugsOnlineTM.Hudson,Ohio:LexiComp,Inc.;2007;September22, 2007.
42
84.TherapondosGetal.Managementofgastroesophagealvarices.ClinMed2002;2:297. 85.GinesPetal.Transjugularintrahepatikportosystemicshuntingversusparacentesisplusalbuminfor refractoryascitesincirrhosis.Gastroenterology2002;123:1839. 86.BoyerTDetal.AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesPracticeGuidelines:theroleof transjugularintrahepatikportosystemicshuntcreationinthemanagementofportalhypertension. JVascIntervRadiol2005;16:615. 87.TuecheSGetal.Peritoneovenousshuntinmalignantascites.TheBordetInstituteexperiencefrom 19751998.Hepatogastroenterology2000;47:1322. 88.GinesPetal.Paracentesiswithintravenousinfusionofalbuminascomparedwithperitoneovenous shuntingincirrhosiswithrefractoryascites.NEnglJMed1991;325:829. 89.ArroyoVetal.Sympatheticnervousactivity,reninangiotensinsystemandrenalexcretionof prostaglandinE2incirrhosis.Relationshiptofunctionalrenalfailureandsodiumandwater retention.EurJClinInvest1983;13:271. 90.HenriksenJHetal.Hepatorenaldisorders.Roleofthesympatheticnervoussystem.SeminLiverDis 1994;14:35. 91.LenaertsAetal.Effectsofclonidineondiureticresponseinasceticpatientswithcirrhosisand activationofsympatheticnervoussystem.Hepatology2006;44:844. 92.LenaertsAetal.Comparativepilotstudyofrepeatedlargevolumeparacentesisvs.thecombination onclonidinespironolactoneinthetreatmentofcirrhosisassociatedrefractoryascites. GastroenterolClinBiol2005;29:1137. 93.GhassemiSetal.Preventionandtreatmentofinfectionsinpatientswithcirrhosis.BestPractRes ClinGastroenterol2007;21:77. 94.FilikLetal.Clinicalandlaboratoryfeaturesofspontaneousbacterialperitonitis.EastAfrMedJ 2004;81:474. 95.CaruntuFAetal.Spontaneousbacterialperitonitis:pathogenesis,diagnosis,treatment.Journalof GastrointestinalandLiverDisease2006;15:51. 96.SheerTAetal.Spontaneousbacterialperitonitis.DigDis2005;23:39. 97.FrazeeLAetal.Longtermprophylaxisofspontaneousbacterialperitonitisinpatientswithcirrhosis. AnnPharmacother2005;39:908. 98.GinesPetal.Noroxacinpreventsspontaneousbacterialperitonitisrecurrenceincirrhosis:results ofadoubleblind,placebocontrolledtrial.Hepatology1990;12:716.
43
99.SorianoGetal.Selectiveintestinaldecontaminationpreventsspontaneousbacterialperitonitis. Gastroenterology1991;100:477. 100.FernandezJetal.Primaryprophylaxisofspontaneousbacterialperitonitisdelayshepatorenal syndromeandimprovessurvivalincirrhosis.Gastroenterology2007;133:818. 101.OrtizJetal.InfectionscausedbyEscherichiacoliresistanttonoroxacininhospitalizedcirrhotic patients.Hepatology1999;29:1064. 102.AlvarezRFetal.Trimethoprimsulfamethoxazoleversusnoroxacinintheprophylaxisof spontaneousbacterialperitonitisincirrhosis.ArqGastroenterol2005;42:256. 103.BernardBetal.Antibioticprophylaxisforthepreventionofbacterialinfectionsincirrhoticpatients withgastrointestinalbleeding:ametaanalysis.Hepatology1999;29:1655. 104.RimolaAetal.Diagnosis,treatmentandprophylaxisofspontaneousbacterialperitonitis:aconsen susdocument.InternationalAscitesClub.Jhepatol2000;32:142. 105.Noroxin.Productinformation.Merck&Co.Inc.WhitehouseStation,NJ;2004. 106.GarciaTsaoGetal.Preventionandmanagementofgastroesophagealvaricesandvariceal hemorrhageincirrhosis.PracticeGuidelinesCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudy ofLiverDiseases(AASLD);PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeof Gastroenterology(ACG).AmJGastroenterol2007;102:2086. 107.SarinSKetal.Gastricvaricesandportalhypertensivegastropathy.ClinLiverDis2001;5:727. 108.GrahamDYetal.Thecourseofpatientsaftervaricealhemorrhage.Gastroenterology1981;80:800. 109.CarbonellNetal.Improvedsurvivalaftervaricealbleedinginpatientswithcirrhosisoverthepast twodecades.Hepatology2004;40:652. 110.deFranchisRetal.Naturalhistoryofportalhypertensioninpatientswithcirrhosis.ClinLiverDis 2001;5:645. 111.WuJCetal.Updateontreatmentofvaricealhemorrhage.DigDis2002;20:134. 112.ChungS.Managementofbleedinginthecirrhoticpatient.JGastroenterolHepatol2002;17:355. 113.BhasinDKetal.Varicealbleedingandportalhypertension:muchtolearn,muchtoexplore. Endoscopy2002;34:119. 114.ThabutDetal.Managementofacutebleedingfromportalhypertension.BestPractResClin Gastroenterol2007;21:19. 115.McKiernanPJ.Treatmentofvaricealbleeding.GastrointestEndoscClinNorthAm2001;11:789.
44
116.MartCarvajalAJetal.VitaminKforuppergastrointestinalbleedinginpatientswithliverdiseases. CochraneDatabaseSystRev2005;(3):CD004792. 117.GoulisJetal.Roleofvasoactivedrugsinthetreatmentofbleedingoesophagealvarices.Digestion 1999;60(Suppl3):25. 118.IwaoTetal.Effectofvasopressinonesophagealvaricesbloodowinpatientswithcirrhosis: comparisonswiththeeffectsonportalveinandsuperiormesentericarterybloodow.JHepatol 1996;25:491. 119.LawAWetal.Octreotideorvasopressinforbleedingesophagealvarices.AnnPharmacother1997; 31:237. 120.deFranchisR.Longertreatmentwithvasoactivedrugstopreventearlyvaricealrebleedingin cirrhosis.EurJGastroenterolHepatol1998;10:1041. 121.ZhouY.Comparisonoftheefcacyofoctreotide,vasopressin,andomeprazoleinthekontrolof acutebleedinginpatientswithportalhypertensivegastropathy:akontrolledstudy.JGastroenterol Hepatol2002;17:973. 122.ImperialeTF.Ametaanalysisofsomatostatinversusvasopressininthemanagementofacute esophagealvaricealhemorrhage.Gastroenterology1995;109:1289. 123.StumpDLetal.Theuseofvasopressininthetreatmentofuppergastrointestinalhaemorrhage. Drugs1990;39:38. 124.AndersonJRetal.Developmentofcutaneousgangreneduringcontinuousperipheralinfusionof vasopressin.BMJ(ClinResEd)1983;287:1657. 125.GimsonAEetal.Arandomizedtrialofvasopressinandvasopressinplusnitroglycerininthecontrol ofacutevaricealhemorrhage.Hepatology1986;6:410. 126.BruhaRetal.Doubleblindrandomized,comparativemulticenterstudyoftheeffectofterlipressin inthetreatmentofacuteesophagealvaricealand/orhypertensivegastropathybleeding. HepatoGastroenterology2002;49:1161. 127.deFranchisR.Evolvingconsensusinportalhypertension.ReportoftheBavenoIVconsensuswork shoponmethodologyofdiagnosisandtherapyinportalhypertension.JHepatol2005;43:167. 128.Cal`esPetal.Earlyadministrationofvapreotideforvaricealbleedinginpatientswithcirrhosis. FrenchClubfortheStudyofPortalHypertension.NEnglJMed2001;344:23. 129.IoannouGNetal.Systematicreview:terlipressininacuteoesophagealvaricealhaemorrhage. AlimentPharmacolTher2003;17:53. 130.DibNetal.Currentmanagementofthecomplicationsofportalhypertension:varicealbleedingand ascites.CMAJ2006;174:1433.
45
131.LayCSetal.Endoscopicvaricealligationversuspropranololinprophylaxisofrstvaricealbleeding inpatientswithcirrhosis.JGastroenterolHepatol2006;21:413. 132.TatemichiMetal.Differencesinhemostasisamongsclerosingagentsinendoscopicinjection sclerotherapy.DigDisSci1996;41:562. 133.DagherLetal.Varicealbleedingandportalhypertensivegastropathy.EurJGastroenterolHepatol 2001;13:81. 134.GoffJS.Endoscopicvaricealligation.In:RoseBD,ed.UpToDateInc.Waltham,MA;2007. 135.VillanuevaCetal.Arandomizedkontrolledtrialcomparingligationandsclerotherapyas emergencyendoscopictreatmentaddedtosomatostatininacutevaricealbleeding.JHepatol2006; 45:560. 136.SarinSKetal.Prospectiverandomizedtrialofendoscopicsclerotherapyversusvaricealbandliga tionforesophagealvarices:inuenceongastropathy,gastricvaricesandvaricealrecurrence.J Hepatol1997;26:826. 137.HelmyAetal.Reviewarticle:currentendoscopictherapeuticoptionsinthemanagementof varicealbleeding.AlimentPharmacolTher2001;15:575. 138.GowPJetal.Modernmanagementofesophagealvarices.PostgradMedJ2001;77:75. 139.HendersonJMetal.Distalsplenorenalshuntversustransjugularintrahepatikportalsystematic shuntforvaricealbleeding:arandomizedtrial.Gastroenterology2006;130:1643. 140.TripathiDetal.Theroleofthetransjugularintrahepaticportosystemicstentshunt(TIPSS)inthe managementofbleedinggastricvarices:clinicalandhaemodynamiccorrelations.Gut2002; 51:270. 141.HidajatNetal.Transjugularintrahepatikportosystemicshuntandtransjugularembolizationof bleedingrectalvaricesinportalhypertension.AJRAmJRoentgenol2002;178:362. 142.JovineEetal.Splenoadrenalshunt.Anoriginalportosystemicdecompressivetechnique.Hepato Gastroenterology2001;48:107. 143.SorianoGetal.Noroxacinpreventsbacterialinfectionincirrhoticswithgastrointestinal hemorrhage.Gastroenterology1992;103:1267. 144.FernandezJetal.Noroxacinvsceftriaxoneintheprophylaxisofinfectionsinpatientswith advancedcirrhosisandhemorrhage.Gastroenterology2006;131:1049. 145.VorobioffJetal.Prognosticvalueofhepatikvenouspressuregradientmeasurementsinalcoholic cirrhosis:a10yearprospectivestudy.Gastroenterology1996;111:701.
46
146.EscorsellAetal.Predictivevalueofthevaricealpressureresponsetocontinuedpharmacological therapyinpatientswithcirrhosisandportalhypertension.Hepatology2000;31:1061. 147.BrettBTetal.Primaryprophylaxisofvaricealbleedingincirrhosis.EurJGastroenterolHepatol 2001;13:349. 148.GroszmannRJetal.Betablockerstopreventgastroesophagealvaricesinpatientswithcirrhosis.N EnglJMed2005;353:2254. 149.UribeMetal.Portalsystemicencephalopathyandgastrointestinalbleedingaftercardioselective betablocker(metoprolol)administrationtopatientswithportalhypertension.ArchMedRes1995; 26:221. 150.TalwalkarJAetal.Anevidencebasedmedicineapproachtobetablockertherapyinpatientswith cirrhosis.AmJMed2004;116:759. 151.PascalJPetal.Propranololinthepreventionofrstuppergastrointestinaltracthemorrhagein patientswithcirrhosisoftheliverandesophagealvarices.NEnglJMed1987;317:856. 152.SarinSKetal.Endoscopicvaricealligationpluspropranololversusendoscopicvaricealligation aloneinprimaryprophylaxisofvaricealbleeding.AmJGastroenterol2005;100:797. 153.AbraczinskasDRetal.Propranololforthepreventionofrstesophagealvaricealhemorrhage:a lifetimecommitment?Hepatology2001;34:1096. 154.AngelicoMetal.Effectsofisosorbide5mononitratecomparedwithpropranololonrstbleeding andlongtermsurvivalincirrhosis.Gastroenterology1997;113:1632. 155.GarciaPaganJCetal.Isosorbidemononitrateinthepreventionofrstvaricealbleedinpatients whocannotreceivebetablockers.Gastroenterology2001;121:908. 156.VorobioffJetal.Propranololcomparedwithpropranololplusisosorbidedinitrateinportal hypertensivepatients:longtermhemodynamicandrenaleffects.Hepatology1993;18:477. 157.MerkelCetal.Randomisedtrialofnadololaloneorwithisosorbidemononitrateforprimarypro phylaxisofvaricealbleedingincirrhosis.GruppoTrivenetoperLipertensioneportale(GTIP).Lancet 1996;348:1677. 158.ColomboMetal.Betablockadepreventsrecurrentgastrointestinalbleedinginwellcompensated patientswithalcoholiccirrhosis:amulticenterrandomizedkontrolledtrial.Hepatology1989; 9:433. 159.delaPenaJetal.Varicealligationplusnadololcomparedwithligationforprophylaxisofvaricealre bleeding:amulticentertrial.Hepatology2005;41:572. 160.GonzalezSuarezBetal.Pharmacologictreatmentofportalhypertensioninthepreventionof communityacquiredspontaneousbacterialperitonitis.EurJGastroenterolHepatol2006;18:49.
47
161.EscorsellA.TIPSversusdrugtherapyinpreventingvaricealrebleedinginadvancedcirrhosis:aran domizedkontrolledtrial.Hepatology2002;35:385. 162.OngJPetal.Hepatikencephalopathy.EurJGastroenterolHepatol2001;13:325. 163.AbouAssiSetal.Hepatikencephalopathy.Metabolicconsequenceofcirrhosisoftenisreversible. PostgradMed2001;109:52. 164.ClemmesenJOetal.Cerebralherniationinpatientswithacuteliverfailureiscorrelatedwith arterialamoniaconcentration.Hepatology1999;29:648. 165.WrightGetal.Managementofhepaticencephalopathyinpatientswithcirrhosis.BestPractRes ClinGastroenterol2007;21:95. 166.AlsNielsenBetal.Branchedchainaminoacidsforhepaticencephalopathy.CochraneDatabase SystRev2003;(2):CD001939. 167.JamesJH.Branchedchainaminoacidsinhepaticencephalopathy.AmJSurg2002;183:424. 168.SchaferDFetal.Potentialneuralmechanismsinthepathogenesisofhepaticencephalopathy.Prog LiverDis1982;7:615. 169.JonesEAetal.TheinvolvementofamoniawiththemechanismsthatenhanceGABAergic neurotransmissioninhepatikfailure.AdvExpMedBiol1997;420:75.170.BasileASetal.Amonia andGABAergicneurotransmission:interrelatedfactorsinthepathogenesisofhepatic encephalopathy.Hepatology1997;25:1303. 171.ButterworthRF.Hepatikencephalopathy:aneuropsychiatricdisorderinvolvingmultipleneuro transmittersystems.CurrOpinNeurol2000;13:721. 172.HaussingerDetal.Hepatikencephalopathyinchronicliverdisease:aclinicalmanifestationof astrocyteswellingandlowgradecerebraledema?JHepatol2000;32:1035. 173.GerberTetal.Hepatikencephalopathyinlivercirrhosis:pathogenesis,diagnosisandmanagement. Drugs2000;60:1353. 174.BleiAT.Diagnosisandtreatmentofhepaticencephalopathy.BaillieresBestPractResClin Gastroenterol2000;14:959. 175.PlauthMetal.ESPENGuidelinesonEnteralNutrition:liverdisease.ClinNutr2006;25:285. 176.PlauthMetal.ESPENguidelinesfornutritioninliverdiseaseandtransplantation.ClinNutr1997; 16:43. 177.MarsanoLSetal.Currentnutritioninliverdisease.CurrOpinGastroenterol2002;18:246.
48
178.HeymanJKetal.Dietaryproteinintakesinpatientswithhepaticencephalopathyandcirrhosis: currentpracticeinNSWandACT.MedJAust2006;185:542. 179.CordobaJetal.Normalproteindietforepisodichepaticencephalopathy:resultsofarandomized study.JHepatol2004;41:38. 180.BleiATetal.PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.AmJ Gastroenterol2001;96:1968. 181.OrlandiFetal.Comparisonbetweenneomycinandlactulosein173patientswithhepatic encephalopathy:arandomizedclinicalstudy.DigDisSci1981;26:498. 182.AlsNielsenBetal.Nonabsorbabledisaccharidesforhepaticencephalopathy:systematicreviewof randomisedtrials.BMJ2004;328:1046. 183.FestiDetal.Managementofhepaticencephalopathy:focusonantibiotictherapy.Digestion2006; 73(Suppl1):94. 184.WilliamsRetal.Rifaximin,anonabsorbedoralantibiotic,inthetreatmentofhepatic encephalopathy:antimicrobialactivity,efcacy,andsafety.RevGastroenterolDisord2005; 5(Suppl1):S10. 185.MiglioFetal.Rifaximin,anonabsorbablerifamycin,forthetreatmentofhepaticencephalopathy. Adoubleblind,randomisedtrial.CurrMedResOpin1997;13:593. 186.BucciLetal.Doubleblind,doubledummycomparisonbetweentreatmentwithrifaximinand lactuloseinpatientswithmediumtoseveredegreehepatikencephalopathy.CurrMedResOpin 1993;13:109. 187.AlsNielsenBetal.Benzodiazepinereceptorantagonistsforacuteandchronichepatic encephalopathy.CochraneDatabaseofSystematicReviews2001;CD002798. 188.LaccettiMetal.Flumazenilinthetreatmentofacutehepaticencephalopathyincirrhoticpatients: adoubleblindrandomizedplacebokontrolledstudy.DigLiverDis2000;32:335. 189.ArroyoVetal.Advancesinthepathogenesisandtreatmentoftype1andtype2hepatorenal syndrome.JHepatol2007;46:935. 190.CardenasAetal.Therapyinsight:managementofhepatorenalsyndrome.NatClinPrac GastroenterolHepatol2006;3:338. 191.ArroyoVetal.Newtreatmentsofhepatorenalsyndrome.SeminLiverDis2006;26:254. 192.SalernoFetal.Diagnosis,preventionandtreatmentofthehepatorenalsyndromeincirrhosis.A consensusworkshopoftheinternationalascitesclub.Gut2007;56:1310.
49
193.AlessandriaCetal.MELDscoreandclinicaltypepredictprognosisinhepatorenalsyndrome: relevancetolivertransplantation.Hepatology2005;41:1282. 194.SolankiPetal.Benecialeffectsofterlipressininhepatorenalsyndrome:aprospective, randomizedplacebokontrolledclinicaltrial.JGastroenterolHepatol2003;18:152. 195.MoreauRetal.Diagnosisandtreatmentofacuterenalfailureinpatientswithcirrhosis.BestPract ResClinGastroenterol2007;21:111. 196.AngeliPetal.Reversaloftype1hepatorenalsyndromewiththeadministrationofmidodrineand octreotide.Hepatology1999;29:1690. 197.DuvouxCetal.EffectsofnoradrenalinandalbumininpatientswithtypeIhepatorenalsyndrome:a pilotstudy.Hepatology2002;36:374. 198.GinesPetal.Hepatorenalsyndrome.Lancet2003;362:1819. 199.FrancozCetal.Indicationsoflivertransplantationinpatientswithcomplicationsofcirrhosis.Best PractResClinGastroenterol2007;21:175.
50

Cirrhosis

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Cirrhosis

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

YasarO.TasnifdanMaryF.Hebert;terj.D.

Tekananportanormalbiasanyadibawah6mmHg,danpadapasiensirosismeningkatmenjadi79 mmHg.Hipertensiportalbermaknasecaraklinisjikatekananmeningkatdiatas1012mmHg,yaitu ambangbatasuntukkomplikasihipertensiportalsepertivarisesesofagealdanascites.19,21

Cardenasdkk.190menyimpulkanpatogenesisdanfaktoryangmempresipitasiHRS(Gambar283).HRS didiagnosisdenganmengeksklusisemuapenyebablaiyangdiketahuipenyakitginjaltanpaadanya penyakitparenkim.KriteriauntukdiagnosisHRSyangtelahdiperbaikididefinisikanolehInternational AscitesClubtercantumpadaTabel286.

27.Kapantransplantasidipertimbangkanuntukpasiendenganpenyakithatistadiumakhir? Transplantasihatiuntukkandidatyangsesuaidapatmerupakanpilihanyangterbaikuntukpenyakithati stadiumakhirdankomplikasinya.Transplantasisecaraumumdipertimbangkanuntukpasiendengan

Anda mungkin juga menyukai