TERAPI

UMUM Sepsis harus dilihat secara seimbang antara faktor pro-inflamasi dan faktor anti inflamasi. Terapi tidaklah sama pada semua pasien, sepsis memiliki komplikasi yang berbeda beda pada masing masing personal. Limpha pada pasien yang meninggal akibat sepsis menunjukkan penurunan jumlah B dan CD4+ limfosit T. Pada sebagian pasien dengan sepsis meninggal selama CARS (Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome), stadium akhir dari sepsis, selanjutnya menjadi SIRS dan diidentifikasikan dengan Th2 respon inflamasi dan imunoparalisis. Oleh karena itu, sebuah terapi imunomodulating pada pawsien pasien tersebut sangatlah membantu. Pengukuran citokin plasma pada pasien pasien sepsis dapat digunakan untuk estimasi status imun pada setiap pasien. Seorang pasien CARS bisa memperoleh manfaat dari penguatan status imunnya, hal ini ditunjukkan dari beberapa studi dimana administrasi IFN- menjadi meningkat. Di sisi lain, ketika respon Th1, di mana berespons terhadap kerusakan jaringan dan kegagalan organ , predominat, terapi yang dapat diterima salah satunya adalah imunosupresif. Perbedaan profil imunokompeten dari setiap pasien tidak hanya bergantung pada stage penyakitnya- SIRS ataukah CARS tetapi juga bergantung pada latar belakang genetik. Selanjutnya, pada beberapa pasien sepsis proinflamasi berat, responnya adalah predominan ketika anti inflamasi yang lain digunakan. Fakta ini dapat menjelaskan perbedaan hasil terapi pasien sepsis dengan stage penyakit yang sama dan diterapi dengan cara yang sama pula. Target terapi Analog PRR Manfaat terapi adalah menuju target dan memblok LPS sebelum terapi tersebut menaktifkan respon immun innate. Hal ini dapat diterima menggunakan analog LBP yang tidak mempunyai kemampuan untuk mempresentasikan LPS kepada CD14 pada permukaan sel, mencegah aktivasi TLR4 dan produksi sitokin. Ada prospek baru yang ditawarkan oleh CD14 rekombinan molekul cair yang meningkatkan kemampuan survive tikus percobaan. Ada juga, sejak reaksi diantara CD14 dan LPS memungkinkan pemberian sinyal intraselular dan produksi sitokin inflamasi, ini dihambat pada stadium dini dari kaskade inflamasi dapat memungkinkan digunakan sebagai terapi. Dalam sebuah model, penyebab syok septik primer menggunakan endotoksin, anti CD14mAbs mencegah hipotensi, mengurangi level sitokin

plasma dan permeabilitas dari epitel paru-paru. Meskipun terbukti penghambatan dari CD14 menguntungkan, namun tidak ada data mengenai efek dari reaksi antara CD14 dan bakteri. Di samping itu, ada penelitian yang menyarankan bahwa HDL dapat bereaksi sebagai deposit untuk LCS, namun tidak dapat mengaktivasi TLR 4.

Ada banyak mekanisme alami yang merupakan modifikasi ekspresi TLR untuk mencegah aktivasi berlebihan yang dapat memungkinkan detrimental. Seperti mekanisme pengikatan RP105, sebuah molekul yang menyajikan beberapa struktur yang mirip dengan TLRs, pertama kali dideteksi pada limfosit B tikus rodent. Tidak seperti TLRs, RP105 tidak memiliki bagian intraselular. Pada bagian ekstraselular yang terikat dengan TLR4, memungkinkan penghambatan alami dari reseptor ini. Bentuk kompleks dari RP 105 dan MD1 berinteraksi dengan TLR4 menyebabkan pengurangan kapasitasnya untuk berikatan dengan LPS. Kompleks ini, berkaitan dengan mekanisme lain yang memungkinkan pada manusia, dapat digunakan untuk mencegah salah satu dari mekanisme sepsis primer, aktivasi berlebihan dari TLR4. Molekul TLR4 yang padat dapat jjuga membantu dalam kondisi sepsis. TLR padat sudah dapat dideteksi pada tikus percobaan, memungkinkan bekerja sebagai mekanisme proteksi natural lain terhadap hipreaktivasi ikatan membran TLR4 dan berhubungan langsung dengan produksi sitokin proinflamasi, faktor dominan dari sepsis. Target terapi PRR Antibodi Monoclonal Hal penting lainnya adalah penggunaan antibodi yang bertentangan dengan TLR4. Suatu pernyataan bahwa penghambatan TLR4 dengan sebuah antibodi berdasarkan pada penelitian bahwa TLR4 -/- pada tikus menjadi resisten terhadap syok septik yang disebabkan oleh E. Coli dalam lingkungan pertarungan dibandingkan dengan tikus liar. Sama halnya dnegan beberapa penelitian, anti TLR4 mAbs dapat mungkkin digunakan sebagai profilaksis dan untuk pengobatan sepsis dengan baik. Penelitian menunjukkan bahwa jika ingin mendapatkan terapi yang efektif, mAbs harus diadministrasikan dari 1h menuju 4h atau setiap 13h sesudah injeksi LPS, bergantung pada jumlah bakeri. Anti TLR4 mAbs bisa menjadi sangat berguna pada pasien terapi sepsis, pada tikus, terjadi penghambatan respon immune innate sel yang dipaparkan pada LPS in vitro dan in vivo. Antibodi melindungi tikus dari paparan E. Coli secara langsung. Kemungkinan lain yang ditawarkan adalah mAbs bertentangan dengan CD14 atau bertentangan terhadap kompleks MD-2/LR-4, yang terlihat kurang efektif jika diadministrasikan sesudah infeksi.

MyD88 juga mempresentasikan sebuah terapi yang memungkinkan untuk target. Sehingga, sebuah heptapeptida dinamakan ST2825 dirancang untuk menghambat My288 dimerisasi dan mencegah aktivasi pancaran molekul dari kaskade menuju nukleus. TLR4 menunjukkan cara yang memungkinkan poin poin bervariasi.

TLR4 Antagonis Terapi yang paling menjanjikan termasuk TLR4 Antagonis seperi Eritoran dan TAK242. Meskipun kemungkinan efek yang disukai dari TLR4 antagonis sudah dipikirkan, beberapa penelitian terbaru menunjukkan paradox yang demikian, minimal beberapa kasus sepsis, TLR4 antagonis dapat menjadi lebih efisien.

Eritoran (E5564) adalah LPS sintetik antagonis yang terikat dengan kompleks MD-2/TLR4 dan analognya pada lipid A dari Rhodobacter capsulatus. Eritoran (E5564) dan E5531 (analog lipid A yang lain dengan fungsi yang serupa dengan Eritoran) terikat dengan TLR-4 yang kemudian mencegah aktivasinya melalui LPS. Eritoran mengurangi aktivitas agonistik pada TLR-4. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan analog analog tersebut menghambat produksi semua sitokin di mana aktivasi TLR-4 oleh LPS adalah responsibel. Kenyataannya, Eritoran terlihat mem-blok produksi sitokin secara invitro dengan LPS atau bakteri Gram (-) dalam darah manusia. Pada hewan percobaan ini menunjukkan bahwa dosis minimal 1mg/kgBB adalah mencukupi untuk mem-blok secara lengkap LPS termasuk aktivasi TLR4, meskipun pada manusia diestimasikan bahwa dosis 100g untuk pasien dengan BB 70 kg dapat memberikan efek yang sama. Eritoran (E5564) saat ini sedang dalam studi percobaan fase III.

TAK-242 adalah molekul lain yang dirancang untuk menghambat produksi TLR-4. TAK-242 adalah sebuah derivat cyclohexena yang mem-blok tanda transduksi melalui LR-4 dan mencegah kematiannya dalam model eksperimental dari LPS septik syok atau sepsis pada tikus rodents. Nyatanya, TAK-242 tidak antagonis terhadap TLR4 tetapi inhibitor mengikat domain intraselular dari TLR4 dan spesifik terhadap Cys747. Setelah berikatan dengan sisi tersebut, akhirnya mem-blok transduksi sinyal dari jalur keduanya MyD-88 yang dependen dan independen. TAK-242 juga diterima untuk memblok signal pancaran rendah TLR4 yang diinduksi oleh ligan endogen, seperti HMGB1. TAK-242 sudah diuji pada uji klinik fase III,

hasilnya tidak ada penurunan yang signifikan dalam produksi sitokin dibandingkan dengan terapi plasebo.

Meskipun hasilnya baik sejauh ini, ini harus diingat bahwa bloking TLR, dalam beberapa stadium dapat menjadi double sword, sebuah blokade yang ekstrim yang dapat menghasilkan imun yang mampu melawan infeksi.

KESIMPULAN Sepsis adalah situasi kritis yang mempengaruhi angka kematian yang tinggi dari 25% sampai lebih dari 50% pada pasien syok septik.

Pada kasus diobservasi.

kasus sepsis, minimal dalam permulaan, respon inflamasi ekstrim sudah

Aktivasi PRR bertanggungjawab terhadap produksi inflamasi sitokin elama infeksi, sebagaimana regulasi sepsis biasanya terjadi.

Kompleks CD14/TLR4 memainkan aturan kritis dalam patogenesis sepsis yang disebabkan bakteri gram (-).

Downregulasi pada ekspresi PRR pada pasien sepsis mungkin erat berhubungan dengan mortalitas yang lebih tinggi.

Blok PRR (analog, antibodi monoklonal, antagonis, dll) mungkin menguntungkan elama pengobatan sepsis.

Dalam beberapa kasus, penghambatan jalur PRR lebih detrimental daripada manfaatnya.

Pertanyaan yang belum bisa dijawab Apakah PRR masih belum diketahui fungsinya dalam patogenesis sepsis, kecuali untuk ekspresi mediator inflamasi? Dapatkah pengukuran ekspresi PRR menjadi efisien digunakan untuk memprediksikan outcome sepsis atau pada pasien yang terinfeksi kemudian berpeluang menjadi sepsis?

Abreviasi PRRs (Pattern Recognition Reseptors), PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns), LPS (Lipopolysaccharide), TLRs (Toll Like Receptors), RLRs (RIG-I Retinoid induced gone I Like Receptors), NLRs (NOD Nucleotide Oligomerisation Domain Like Receptors), LBP (LPS Binding Protein), Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), HMGB-1 (High Mobility Group Box-1), TIRAP (TIR domain-containing Adaptor Protein), TRIF (TIR-domain containing Adaptor Inducing IFN- ), TRAM (TRIF-Related Adaptor Molecular Patterns), MODS (MultiOrgan Dysfunction Syndrome), CARS (Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome).