1

Kanker serviks merupakan kanker terbanyak pada wanita diseluruh dunia, dengan perkiraan 493.000 kasus baru dan 274.000 kematian pada tahun 2002. 83 ter!adi di negara berkembang, yang ternyata !umlahnya merupakan 1" kasus kanker pada wanita.1,2 #enurut #un$%, peranan &'( sebagai penyebab utama kanker serviks telah dipastikan se)ara bi$l$gis dan epidemi$l$gis. *elah diketahui &'(+1, dan &'(+18 sebagai penyebab 70 kanker serviks, vagina dan anus dan sekitar 30+40 kanker vulva, penis dan $r$-aring. Kanker lain yang berhubungan dengan &'( adalah kanker kulit n$n melan$ma dan kanker k$n!ungtiva.3 #enurut andri!$n$, in-eksi &'( terdeteksi pada 99,7 serviks uterus. 2 .alaupun &'( sebagai penyebab penting kanker serviks, tetapi bukanlah satu+ satunya penyebab. /eberapa k$-akt$r lain yang berperanan dalam pr$ses in-eksi &'( pada serviks men!adi kanker antara lain penggunaan !angka pan!ang k$ntrasepsi h$rm$nal, paritas banyak, mer$k$k dan k$+in-eksi dengan 0hlamydia tra)h$matis 10*2 dan herpes symple3 type+2 1&4(+22, imun$supresi dan kurangnya asupan diet mungkin merupakan k$-akt$r lainnya. 5akt$r genetik dan imun$l$gi h$st dan -akt$r virus seperti tipe lain, viral load dan viral integration, sepertinya men!adi penting tetapi sampai saat ini mekanismenya belum !elas. 3 Kanker serviks masih men!adi m$m$k bagi wanita sebab penyakit akibat in-eksi human papill$ma virus 1&'(2 ini men!adi 6mesin pembunuh7 utama kaum wanita. 8ang mengkhawatirkan, angka ke!adiannya menun!ukkan tren meningkat. /erdasar data 94: dr. 4$et$m$, setiap hari tak kurang dari 8 pasien baru kanker serviks ber$bat. ;alam setahun, diperkirakan terdapat 700+800 pasien baru. Kebanyakan pasien yang ber$bat berusia 40+"0 tahun.4 ;ata di 94:' dr. #$hammad &$esin 'alembang menun!ukkan dan 343 kasus. peningkatan !umlah penderita kanker serviks dari tahun 2002+2007 yaitu 302, 31,, 299, 330, 301 kanker serviks, sehingga in-eksi &'( merupakan in-eksi yang sangat penting pada per!alanan penyakit kanker diantaranya dari seluruh

2 A. Virus Onkogen (irus $nk$gen terdiri atas virus 9<= dan ;<=. (irus 9<= yang dikenal adalah> 1. &uman *+)ell ?eukemia type @ 1&*?(+12 merupakan keganasan pada sel lim-$sit 0;+4. 2. (irus &@( yang !uga mengenai lim-$sit 0;+4 dan berkaitan dengan sark$ma kap$si dan lim-$ma &$dgkin. 3. (irus hepatitis 0 yang menimbulkan karsin$ma hepat$seluler. (irus ;<= adalah> 1. (irus hepatitis / menyebabkan karsin$ma hepat$seluler dengan a-lat$ksin sebagai k$-akt$rnya. 2. (irus Aipstein+/arr berkaitan dengan lim-$ma /urkitt dan kanker nas$-arings. 3. &uman 'apill$ma (irus." B. Human Papilloma Virus ( HPV ) 4aat ini telah diidenti-ikasikan sekitar 120 tipe &'( dan mungkin akan lebih banyak lagi di masa mendatang. *abel 1. Klasi-ikasi &'( berdasarkan epidemi$l$gi B$l$ngan 9isik$ tinggi Kemungkinan risik$ tinggi 9isik$ rendah ;ikutip dari =ndri!$n$2, .right *0, *ipe &'( 1,,18,31,33,3",39,4","1,"2,",,"8,"9 2,,"3,,,,,8,73,82 ,,11,40,42,43,44,"4,,1,70,72,81

&'( adalah angg$ta -amili 'ap$viridae, dengan diameter "" Cm. (irus ini mempunyai kapsul i)$sahedral yang telan!ang dengan 72 kaps$mer, berat m$lekulnya " 3 10, ;alt$n serta mengandung ;<= sirkuler dengan untaian ganda yang pan!angnya 7+8 kil$ base pair 1bp2 terdiri atas Late Genes 1?1 dan ?22 yang mengandung kapasitas pengk$dean 1coding capacity2 dan Early Genes 1A1, A2, A4+A72 yang berperan dalam pr$ses replikasi virus ;<= dan merangkai hasil pr$duk partikel virus baru pada sel yang terin-eksi. Kedua set gen+gen ini dipisahkan $leh upstream regulat$ry regi$n

3 1:992 yang terdiri dari 1000 bp yang tidak mengandung pr$tein pengk$dean tetapi terdapat cis-element yang diperlukan untuk ekspresi gen dan replikasi gen$me.1," Bambar 1. Ben$me &'(

;ikutip dari #un$%.3 .alaupun terdapat hubungan yang erat antara &'( dan kanker serviks, tetapi belum ada bukti+bukti yang mendukung bahwa &'( adalah penyebab tunggal. 'erubahan keganasan dari epitel n$rmal membutuhkan -akt$r lain, hal ini didukung $leh berbagai pengamatan, yaitu> 1. 'erkembangan suatu in-eksi &'( untuk men!adi kanker serviks berlangsung lambat dan membutuhkan waktu lama 2. 4urvai epidemi$l$gi menun!ukkan bahwa prevalensi in-eksi &'( adalah 10+30 , sedangkan risik$ perempuan untuk mendapatkan kanker serviks lebih kurang 1 3. 'enyakit kanker adalah m$n$kl$nal. =rtinya penyakit ini berkembang dari satu sel. Dleh karena itu, hanya satu atau beberapa sa!a dari sel+sel epitel yang terin-eksi &'( mampu lepas dari k$ntr$l pertumbuhan sel n$rmal.7 5ungsi pr$tein dari gen A dan ? dapat dilihat pada tabel 2.

4 *abel 2. 5ungsi pr$tein pr$duk gen &'( A pr$tein A1 A2 A" A, A7 #eng$ntr$l replikasi ;<= virusEmempertahankan epis$mal #eng$ntr$l replikasiEtranskripsiEtrans-$rmasi *rans-$rmasi melalui resept$r permukaan 1epidermal gr$wth -a)t$r, platelet+derive gr$wth -a)t$r, p1232 @mm$rtalisasiEberikatan transkripsi @mm$rtalisasiEberikatan dengan 9b1, p107, p130, )y)lin =@0;K2 E transkripsi )$ntr$l ? pr$tein A4 ?1 #engikat )yt$keratin 'r$tein struktur E ma!$r viral )$at pr$tein dengan p"3, trans+a)tivateE)$ntr$l

?2 'r$tein struktur E min$r viral )$at pr$tein ;ikutip dari 9$han.8 /agian ? kurang lebih merupakan 40 men!adi dua bagian yaitu 9" min$r. /agian A merupakan 4" dari gen$m, bagian ? terbagi adalah ?2 bagian adalah ? 1 may$r dan sisanya "

dari gen$m, gen A terdiri dari A1+A8, tetapi hanya A1,

A2, A4, A, dan A7 yang banyak diteliti. A1 dan A2 berperan pada replikasi virus, A2 !uga ber-ungsi untuk transkripsi virus. A4 berperan pada siklus pertumbuhan dan pematangan virus. 4edangkan A , dan A7 merupakan bagian dari $nk$pr$tein. 2 C. SIKLUS SEL =da beberapa -ase dalam siklus sel, yaitu -ase # 1mit$sis2, -ase B 1pertumbuhan2, dan -ase 4. 5ase #+mit$sis, kr$m$s$m digambarkan terpisah $leh m$t$r m$lekul, pada -ase ini ter!adi pembelahan sel. 5ase B0 merupakan -ase istirahat. 'ada -ase B1 dimulai pada saat sel menyampaikan sinyal pertumbuhan atau mit$gen. 5ase ini mengawali pr$ses pembelahan sel yang berkaitan dengan ukuran sel. 'r$tein dan m9<= disintesis pada -ase B1. 'ada akhir -ase B1, sel men)apai titik restriksi dalam 8+10 !am ke -ase B1+merupakan titik dimana tidak dapat kembali ke -ase sebelumnya. 4el memastikan akan membelah atau mati. 'ada -ase B1E4 )he)kp$int+ sel kanker beristirahat dan akan ter!adi ap$pt$sis. 4elan!utnya, pada -ase 4, ter!adi sintesis ;<=.

" 'ada -ase B2E#, sel menyusun dan memeriksa kr$m$s$m. =da titik utama disini untuk memastikan bahwa replikasi ;<= dan segregasi kr$m$s$m telah berhasil ter!adi. Fika tidak, sel n$rmal mulai mengalami ap$pt$sis.9 Bambar 2. 4iklus sel

;ikutip dari =ndri!$n$.9 =da 3 )he)kp$int penting bagi setiap sel melewati siklusnya> 1. 0he)kp$int B1+4, replikasi ;<= dihentikan !ika terdapat kerusakan ;<= yang tidak dapat diperbaiki. Kerusakan ini berakhir dengan ap$pt$sis. 2. 0he)kp$int B2+#, sel+sel dihentikan sebelum masuk -ase mit$sis ke)uali replikasi dan reparasi tiap kerusakan lengkap dilakukan. 3. 0he)kp$int spindle, pada tahap ini kr$m$s$m di)egah terpisah saat mit$sis sampai seluruh kr$m$s$m lengkap terletak pada -iber spindle. #ekanisme pasti tidak diketahui, tetapi berhubungan dengan gen ='0, yang bertanggung !awab terhadap stabilitas kr$m$s$m.7

Bambar 3. 4pindle 0he)kp$int

;ikutip dari :nderw$$d.7 D. HPV mengin uksi proli!erasi sel @ntegrasi ;<= virus dengan gen$m sel tubuh merupakan awal dari pr$ses yang mengarah trans-$rmasi. @ntegrasi ;<= virus dimulai pada daerah A1+A2. @ntegrasi menyebabkan A2 tidak ber-ungsi. *idak ber-ungsinya A2 menyebabkan rangsangan terhadap A, dan A7 yang akan menghambat p"3 dan p9b. &ambatan kedua Tumor Suppresor Genes 1*4B2 menyebabkan siklus sel tidak terk$ntr$l, perbaikan ;<= tidak ter!adi, dan ap$pt$sis tidak ter!adi. 'r$tein A, akan berikatan dengan p"3, ikatan ini menyebabkan hilangnya -ungsi p"3. 5ungsi p"3 adalah sebagai tumor suppressor gene yang beker!a pada -ase B1, dan p"3 pada siklus sel ber-ungsi menghentikan siklus sel pada -ase B". 'enghentian siklus sel bertu!uan memberi kesempatan kepada sel untuk memperbaiki kerusakan yang timbul. 4etelah perbaikan selesai maka sel akan masuk ke -ase 4. Kemampuan p"3 menghentikan siklus sel melalui hambatannya pada k$mpleks cdk-cyclin. K$mpleks cdk -cyclin ber-ungsi merangsang siklus sel untuk memasuki -ase selan!utnya. &ilangnya -ungsi p"3 maka penghentian sel pada -ase B 1 tidak ter!adi, dan perbaikan tidak ter!adi, dan sel akan terus masuk ke -ase 4 tanpa ada perbaikan. 4el yang abn$rmal ini akan terus membelah dan berkembang tanpa k$ntr$l. 4elain itu p"3 !uga ber-ungsi sebagai perangsang ap$pt$sis 1pr$ses kematian sel yang dimulai dari kehan)uran gen intrasel, ap$pt$sis merupakan upaya -isi$l$gis

7 tubuh untuk mematikan sel yang tidak dapat diperbaiki 2. 'r$tein A7 menghambat pr$ses perbaikan sel melalui mekanisme yang berbeda. 'ada pr$ses regulasi siklus sel di -ase B$ dan B 1, tumor suppressor gene p9h berikatan dengan E2F ikatan ini menyebabkan E2F men!adi tidak akti- (E2F merupakan gen yang akan merangsang siklus sel melalui aktivasi proto-onkogen c-myc, -myc!. #asuknya pr$tein A" ke dalam sel, menyebabkan ter!adi ikatan A7 dengan p9b, ikatan ini menyebabkan E2F bebas terlepas dan merangsang pr$t$+$nk$gen c-myc dan -myc yang selan!utnya akan ter!adi pr$ses transkripsi atau pr$ses siklus sel. Kekuatan ikatan pr$tein A7 dengan p9b berbeda+beda diantara beberapa !enis virus &'(. @katan A7 &'( tipe , dan 11 kurang kuat dibandingkan dengan A7 &'( 1, ataupun 18. Bambar 4. &'( menginduksi pr$li-erasi sel dengan merangsang )dk+)y)in, )+my), <+my)

;ikutip dari =ndri!$n$.2 E. PA#O$E%ESIS 'at$genesis dibagi men!adi beberapa tingkat yaitu tingkat pen!amu 1h$st level2 dan tingkat seluler 1individual )ell level2. 1. *ingkat pen!amu 1h$st level2 'at$genesis &'( tidak berbeda dengan k$nsep umum pat$genesis virus pada umumnya, yaitu> a. @n-eksi laten, bila tidak ada lesi yang dapat ditemukan dan keadaan ini dapat sebagai berikut, terdapat paparan dengan &'( tanpa menimbulkan in-eksi. ;alam

8 hal ini virus tidak berhasil melekat pada permukaan sel atau menembus sel karena resept$r permukaan sel spesi-ik untuk &'( tidak ada atau kurang. *erdapat paparan dengan &'( 1dan virus masukEentry2 tetapi virus masih laten. ;alam hal ini meskipun virus sudah masuk ke dalam sel tetapi gagal melakukan multiplikasi atau tidak ter!adi maturasi dari partikel+partikel virus. b. @n-eksi subklinik, paparan dengan &'( telah ter!adi tetapi ge!ala klinik belum mun)ul. @n-eksi klinik, timbul keluhan dan ge!ala penyakit setelah ter!adi paparan dengan &'(. #anusia merupakan satu+satunya pen!amu dari &'( dan k$ndil$ma akuminata telah dikenal sebagai penyakit yang ditularkan melalui hubungan seksual. &'( memerlukan keratin$)ytes atau sel keratin agar dapat merampungkan di-erensiasinya untuk men$pang hidupnya, $leh karena itu diyakini sel basal dari epitel skuam$sa men!adi sel sasarannya. *empat masuk &'( dapat dimana sa!a asal ada hubungan bagian tersebut dengan epitel skuam$sa, misalnya kulit, bagian atas saluran )erna, larings, k$n!ungtiva, saluran genital dan anal. Karena virus tidak dapat masuk bila epitel skuam$sa utuh, maka !alan masuk melalui luka le)et atau luka mikr$ epitel skuam$sa immatur.7 *empat masuk p$tensial termasuk semua selaput lendir dimana ada daerah trans-$rmasi 1*rans-$rmati$n G$ne E *G2 yang ter!adi baik alamiah maupun akibat pr$ses metaplasia dari epitel t$rak, misalnya di serviks, tempat+tempat berbeda di saluran respirat$rik atas 1r$ngga nasal, sinus paranasal2, br$nkhus 1metaplasia epitel skuam$sa karena iritasi kr$nik2. ;iantara tempat p$tensial tersebut *G merupakan tempat masuk yang baik bagi &'( dan diantara *G maka yang di serviks mempunyai p$sisi khusus karena perluasannya, k$mpleksitasnya, er$si mikr$ 1karena @:; atau hubungan seksual2 dan seringnya terkena paparan dengan bahan yang ditularkan melalui hubungan seksual termasuk &'(, misalnya lesi prakanker serviks selalu berasal dari *G. 9eplikasi mula+mula ter!adi di dalam sel basal dari sel skuam$sa. 4etelah &'( masuk ke dalam sel epitel maka ter!adi replikasi di dalam permissive )ell dan men!adikannya in-eksi yang pr$dukti- dan ter!adi maturasi ribuan partikel virus dalam satu sel epitel, kemudian bereks-$liasi dari permukaan epitel dan siap

9 menularkan ke muk$sa sebagai pen!amu baru misalnya mitra seks yang baru. ;alam hal ini ;<= virus tidak berintegrasi dengan ;<= h$st tetapi ia tetap sebagai bentuk epis$me yang berada diluar ;<= pen!amu. (irus men)apai sel basal kemudian menular se)ara k$ntak dari sel ke sel lainnya. 'enularan se)ara viremia sampai saat ini belum dapat dik$n-irmasikan. 2. *ingkat seluler 'at$genesis pada tingkat seluler adalah sebagai berikut > a. (irus menempel pada resept$r permukaan sel b. 'enetrasi virus melalui membrana plasma ). :n)$ating dari virus d. *ranskripsi e. *ranslasi m9<= &'( men!adi pr$tein virus -. 9eplikasi g. =ssembly partikel &'( h. #aturasi partikel &'( i. 'artikel &'( dilepaskan dari sel sasaran 1target )ell2 (irus menempel pada resept$r permukaan sel dengan perantaraan virus+ atta)hment pr$tein atau anti+re)ept$r pr$tein. 9esept$r ini merupakan m$lekul yang tersebar pada permukaan virus dan m$lekul ini terdapat lebih dari satu !enis dan tiap !enis m$lekul tersebut dapat berikat dengan resept$r yang berbeda. 'ada penelitian dengan )ell+line ada kesan &'( berikatan dengan )$nserved+)ell sur-a)e dan berlaku sebagai resept$r adalah integrin 1,, 1 dan 42. 'enetrasi virus melalui membrana plasma terdapat 3 mekanisme yaitu > a. *ransl$kasi partikel virus melalui sit$plasma b. And$sit$sis ). 5usi virus envel$pe dengan sel membrane. ;iantara ketiganya maka end$sit$sislah yang paling umum digunakan. ;ilepaskannya partikel virus dari end$s$me 1k$mpartemen di dalam sel membawa bahan yang diend$sit$sis2 dan lewatnya melalui sit$plasma dikaitkan dengan pr$ses un)$ating. 'r$ses ini meliputi pelepasan kapsid virus sebagian atau

10 seluruhnya setelah ter!adi penetrasi sehingga gen$me virus 1;<= atau k$mpleks ;<=+pr$tein2 terpapar dan selan!utnya kapsid dihan)urkan di dalam inti sel.9 4etelah virus masuk ke dalam inti sel maka virus melan!utkan siklusnya dengan melakukan transkripsi dengan !alan ;<= men!adi m9<=. 4esudah transkript, m9<= mensintesis pr$tein virus yaitu early 1A2 dan late 1?2 pr$tein. 9eplikasi tergantung dari si-at materi genetik dan g$l$ngan virus. ;apat nuklear 1tergantung pada -akt$r+-akt$r sel pen!amu2 atau dapat sit$plasmik 1mengandalkan gen$me sendiri untuk transkripsi maupun replikasi dan tidak tergantung pada -akt$r sel pen!amu2. &'( termasuk g$l$ngan yang pertama. *ranskripsi &'( hanya dapat ter!adi pada sel skuam$sa manusia sedang replikasi gen$me &'( dapat sa!a ter!adi pada )ell+lines tidak berdi-erensiasi sepan!ang masih ada ekspresi A1 dan A2. 4e)ara invitr$ replikasi &'( ter!adi terbatas pada sel di--erentiated kerat$)ytes dan memerlukan -akt$r pr$tein A1 virus disamping -akt$r+-akt$r lainnya dari virus maupun sel. ;alam pr$ses assembly 1menyusun2 partikel virus ini maka struktur dasar partikel virus dibentuk kembali 1re-$rmed2 dan pr$ses ini melibatkan pengel$mp$kan semua k$mp$nen yang diperlukan bagi pembentukan viri$n yang matang 1mature2 di tempat tertentu dari sel misalnya di sit$plasma atau di dalam inti. :ntuk papill$ma virus assembly ter!adi di dalam inti. #aturasi adalah tingkat dimana virus dapat menular. /erdasarkan bukti+bukti terkhir maka pada papill$ma virus diduga dengan tersusunnya kapsid virus maka virus men!adi matang. ?epasnya partikel virus tergantung pada ada tidaknya bungkus 1envel$pe2 virus. 'ada litik virus 1termasuk sebagian besar virus n$n envel$pe2 maka sel yang terin-eksi virus tersebut pe)ah dan partikel virus dilepaskan ke sekitarnya. 'ada virus dengan envel$pe, lipid membrananya diperlukan untuk membentuk tunas virus pada permukaan sel 1budding2. 'ada &'( 1n$n+envel$pe2 partikel virus tidak segera dilepaskan sesudah penyusunan dan pematangan partikel. Apitel skuam$sa diganti dengan interval 4+7 hari melalui pr$ses maturasi sel basal yang berasal dari keratin$sit dan selan!utnya ter!adi eks-$liasi sel diskerat$tik permukaan atau inti sel berinti yang mati dari permukaan epitel. ;iperkirakan partikel virus &'( dilepaskan sesudah epitel

11 melepaskan diri dari tempat asalnya dan bereks-$liasi ke dalam mukus serviks. Keadaan ini dapat menerangkan mengapa transmisi &'( mudah melalui hubungan seksual, pada saat mana sel eks-$liasi mudah melekat pada pen!amu baru dan mudah pe)ah dengan tenaga mekanis. 8ang berperan dalam pr$ses pelepasan ini adalah pr$tein virus yang dik$de $leh gen A" yang menyebabkan rusaknya keutuhan )yt$skelet$n yang sel terin-eksi.7 &. I'U%OLO$I PADA KA%KE( SE(VIKS 4istem imun merupakan mekanisme pertahanan spesi-ik yang mengandung sistem antib$di hum$ral yang dipengaruhi $leh sel lim-$sit / dan sstem antib$di seluler yang dipengaruhi $leh sel lim-$sit * sit$t$ksik. Kedua sistem ini terlibat dalam mana!emen imun$l$gi dari in-eksi virus. 4istem imun hum$ral kemungkinan berperan penting dalam pen)egahan in-eksi virus. 4istem imun seluler berperan dalam eliminasi virus dan lesi yang diinduksi $leh virus. 'aparan imun$l$gi pada lesi yang berhubungan dengan &'( melalui lim-$sit * sit$t$ksik yang diakti-kan $leh pr$tein asing 1antigen2 yang melekat pada resept$r lim-$sit * sit$t$ksik melalui #uman leucocyte antigen 1&?=2 kelas @ yang diekspresikan pada semua sel. &ilangnya ekspresi permukaan sel pada &?= kelas @, d$wn regulati$n &?= kelas @ ter!adi pada berbagai tum$r padat dan garis sel tum$r dan diperkirakan menyebabkan hilangnya serangan lim-$sit * sit$t$ksik. &al ini sering ter!adi pada kanker serviks dan se)ara pred$minan disebabkan $leh kehilangan kr$m$s$m ,p21.3, regi$n dimana gen &?= terl$kalisir. Akspresi &?= kelas @ !uga diu!i pada lesi 0@< dengan luaran yang bervariasi, tapi saat ini baru dipahami tentang perubahan ekspresi gen &?= kelas @ yang berhubungan dengan kelainan ini. $o%n regulation &?= kelas @ sering dihubungkan dengan ekspresi *=' yang lemah dan dihubungkan dengan kelainan regulasi gen *=' dan mutasi pada berbagai tipe tum$r. 4aat ini, penelitian tentang pen)egahan dan terapi pada kanker serviks di-$kuskan pada vaksin &'(. (aksin terapeutik didasarkan pada pr$tein $nk$gen virus A, dan A7 dan tu!uan untuk menginduksi resp$n yang diperantarai sel untuk mengeliminasi sel+sel tum$r yang mengalami trans-$rmasi. ?euk$sit * sit$t$ksik akan mengenali peptide virus apabila m$lekul &?= kelas @ menampilkan pr$tein virus

12 tersebut pada permukaan sel yang terin-eksi. ;engan demikian, d$wn regulati$n &?= kelas @ akan mempengaruhi e-ektivitas vaksin &'(.10 $. Siklus In!eksi Papilloma)irus 4iklus replikasi virus merupakan kun)i untuk memahami pat$genesis dan imun$bi$l$ginya, dengan adanya mekanisme immune+evasi$n 1kehilangan k$ntr$l imun2 yang menghambat sel h$st mendeteksi virus. 'engetahuan kita tentang pr$ses ini terbatas disebabkan ketidakmampuan mengin-eksi sel dengan virus dalam kultur !aringan dan mendapatkan pr$ses in-eksi se)ara lengkap se)ara invitr$. @n-eksi dan pertumbuhan virus vegetati- se)ara abs$lut tergantung kepada di--erensiasi keratin$sit. (irus mengin-eksi keratin$sit basal primiti-, kemungkinan pada sel stem, tetapi ekspresi peningkatan pr$tein virus dan pembentukan viral ter!adi hanya pada bagian atas stratum spin$sum dan granul$sum dari epitel skuam$sa. Akspresi gen virus hanya terhadap keratin$sit dan tidak terdapat bukti yang menun!ukkan bahwa gen virus terdapat pada sel lain selain keratin$sit. =da p$la yang berhubungan dengan ruang dan waktu dari ekspresi gen pada epitel yang terin-eksi. (irus mengin-eksi sel basal primiti-, kemungkinan stem sel, dengan !umlah sedikit. 4etelah itu, terdapat replikasi ;<= virus yang tampaknya tidak bergantung terhadap siklus sel dan menga-li-ikasi pengk$pian virus men)apai "0+100 k$piEsel. 4el yang terin-eksi kemudian lepas dari k$mpartemen sel stem primiti- menu!u k$mpartemen epitelium. Kemudian ter!adi -ase plasmid atau episomal maintenance, ekpresi gen virus minimal dan se)ara khusus, terdapat ekspresi $nk$gen A, dan A7 yang dik$ntr$l se)ara khusus $leh transkrip A,EA7 yang !arang terdeteksi. Ketika keratin$sit yang terin-eksi masuk ke k$mpartemen yang berdi-erensiasi, keluar dari siklus sel, ter!adi up+regulati$n masi- dari ekspresi gen virus, replikasi virus ;<= ter!adi, terdapat am-lipikasi pengk$pian !umlah virus setidaknya 1000 k$piEsel, ekspresi dalam !umlah besar dari gen awal A, dan A7. 4angat penting untuk mengetahui bahwa pr$ses tersebut te!adi dalam sel yang sedang berdi-erensiasi dan tidak mengikuti siklus sel. &'( mengk$de hanya satu en%im replikasi ;<=, A1, dan sebagian lagi dari pr$tein A2, replikasi sangat tergantung pada sistem sintesis ;<= seluler. 'ermasalahan pada virus bahwa ;<=

13 seluler p$limerase dan -akt$r replikasi hanya dipr$duksi dalam pr$ses mit$sis sel akti-. :ntuk mengatasi masalah tersebut, virus mengk$de pr$tein yang, dalam k$nteks siklus virus, reaktivasi sintesis seluler ;<= pada n$n siklus sel, menghambat ap$pt$sis dan menghambat pr$gram di-erensisasi keratin$sit yang terin-eksi, menghasilkan lingkungan yang memungkinkan replikasi virus ;<=. 'r$ses ini se)ara mendetail belum sepenuhnya dimengerti, tetapi gen virus sentral pada -ungsi ini adalah A, dan A7, dan !uga didapat walaupun !arang, dari hasil pr$ses replikasi &'( yang menderegulasi k$ntr$l pertumbuhan pada sel terin-eksi dan perkembangan kanker. 4iklus replikasi membutuhkan waktu lama, dari in-eksi sampai bebasnya virus sekitar 3 minggu, yang hampir sama dengan lama pr$ses keratin$sit berdi-erensiasi k$mplit dan deskuamasi. 'ada kenyataannya, peri$de antara in-eksi dan mun)ulnya lesi sangat bervariasi dan dapat bervariasi dari minggu hingga bulan. (irus ini pada dasarnya menumpang pada keratin$sit pada awal perkembangannya sebagai sel basal primiti- pada epitelium sampai akhir pr$ses sebagai skuamasi terdi-erensiasi terminal. @ni merupakan strategi replikasi dan pengambilalihan k$ntr$l $leh virus yang ter!adi dalam sel yang akan mati karena sebab alamiH tidak didapatkan bukti bahwa virus menginduksi sit$lisis atau nekr$sis sehingga tidak menyebabkan in-lamasi. Kebanyakan durasi siklus in-eksi &'(, ada sedikit atau tidak ada sama sekali pelepasan kedalam lingkungan l$kal sit$kine pr$+in-lamasi yang penting bagi aktivasi ;0 1sel dendritik2 dan migrasi, dan sinyal untuk memulai resp$n imun pada epitel skuamus menghilang. *idak ada -ase blood-borne pada siklus hidup &'( dan hanya sedikit sekali replikasi virus yang terdeteksi pertahanan imun. &al ini merupakan strategi virus yang menghasilkan pr$ses in-eksi kr$nis tanpa terdeteksi h$st sebagai pat$gen untuk !angka lama. @n-eksi &'( se)ara eklusi- intra epitelial, dan te$ritis, serangan &'( seharusnya dideteksi $leh ='0 pr$-esi$nal 1=ntigen presenting )ell2 dari epitel skuamus, yaitu ?0 1?angerhans )ell2. #asuknya kapsid virus biasanya men!adi pen)etus akti-nya ;0, tetapi terdapat bukti bahwa ?0 tidak men!adi akti- dengan masuknya kapsid &'(. ?0, ketika diinkubasi dengan ?1 (?'s 1virus+liked parti)les2 dari &'(1, tidak menginisiasi resp$n imun epit$pe+spesi-i) terhadap antigen ?1+ derived. 4ebaliknya, str$ma ;0 diaktivasi $leh (?'s dan menstimulasi &'(+spesi-i)

14 *+)ell. 'enelitian *?9 1*$ll+like re)ept$r2 4+de-i)ient pada tikus menun!ukkan *?94 berk$ntribusi terhadap pendeteksian (?' &'(1, $leh str$mal ;0. 11 Bambar ,. 4iklus @n-eksi &'(

;ikutip dari #un$%.3 H. I'U%OLO$I HU'A% PAPILLO'A VI(US DA% VAKSI%ASI HPV 1. &'( risik$ tinggi menurunkan resp$n inter-er$n .alaupun tidak menginduksi sit$lisis dan kematian sel, &'( yang mengin-eksi keratin$sit seharusnya mengaktivasi pr$duksi inter-er$n tipe 1, suatu sistem imun yang kuat, generik dan antivirus. @nter-er$n tipe 1, @5<+I dan @5<+J, memiliki -ungsi antiviral, antipr$li-erasi, antiangi$genik dan imun$stimulat$r yang ber-ungsi sebagai !embatan antara imunitas innate dan adapti-, yang mengaktivasi ;0 immatur. Kebanyakan virus ;<= memiliki mekanisme untuk menghambat sintesis inter-er$n dan mensignal resept$r, dan papil$mavirus adalah salah satu diantaranya. @n-eksi &'( risik$ tinggi menurunkan -ungsi @5<+I untuk dapat mengenali ekpresi gen sehingga $nk$pr$tein A, dan A7 &'( 1, langsung berinteraksi dengan k$mp$nen !alur pensignalan inter-er$n. #elalui analisis mi)r$array ;<= terhadap ekspresi gen menun!ukkan bahwa &'( 1, A, dan A7 meningkatkan ekspresi resp$n inter-er$n, <5 kappa / menstimulasi gen dan gen regulasi siklus sel, dan akhirnya langsung menguatkan ekspresi gen yang memungkinkan resistensi h$st terhadap in-eksi dan -ungsi imunitas. 2. 9esp$n imun terhadap &'(

1" .alaupun usaha virus untuk menggagalkan pertahanan sel pen!amu, banyak in-eksi &'( yang dapat diatasi $leh tubuh. =n$genital wart dan l$w grade intraepitelial lesi$n !elas merupakan hasil sukses resp$n imunitas seluler tubuh melawan pr$tein &'(, khususnya A2 dan A,. *idak ter!adi viremia pada in-eksi &'(. 4ehingga, partikel virus bebas terlepas dari permukaan epitel sKuamus dengan tanpa akses ke vaskuler maupun !alur lim-atik dan kelen!ar getah bening dimana biasanya resp$n imunitas diinisiasi. &ampir 80+90 sekitar 10+20 in-eksi &'( genital dapat diatasi dengan ber!alannya waktu, individu tidaklah men!adi &'(+;<= negati- dan berkembang

men!adi in-eksi persisten. Kel$mp$k ini berp$tensi tinggi men!adi penyakit risik$ tinggi lesi intraepitelial, 0@< 2E3, suatu keadaan yang ditandai 1dalam istilah bi$l$gi2 dengan ekspresi pr$tein &'( A, dan A7 dalam pembelaan sel, instabilitas khr$m$s$m dan kemampuan pr$gresi- untuk menahan pr$ses imunitas antivirus alami dan adapti-. @ntegrasi &'(+;<= kedalam kr$m$s$m sel pen!amu telah diketahui ter!adi pada karsin$ma serviks. Apis$mal &'( tidak terdapat pada sel setelah terpapar @5<+J, tetapi sel dengan integrasi &'(+;<= resisten terhadap e-ek antivirus ini. 9esp$n sel * terhadap A2 dan A, hilang atau berkurang pada 0@< 3 dan karsin$ma invasi-. /ahkan !ika antigen+spesi-ik sit$t$ksik &'( pada sel * telah diakti-kan, sel * regulat$r meningkat akti- pada lesi, resp$n pertahanan tetap menurun. 3. (aksin &'( pr$-ilaksis (aksin &'( ?1 (?' menginduksi kadar yang tinggi dari antib$di penetral terhadap ?1 dan se)ara !elas semua subyek pada penelitian vaksin ini adalah ser$)$nverted. (aksin &'( (?' diin!eksikan intramuskuler, menghasilkan akses )epat kekelen!ar getah bening, sehingga menghasilkan 6immune av$idan)e strategy $- viral7 pada siklus in-eksi intraepitelial. 4elan!utnya, (?' sangat immun$genik, menghasilkan resp$n antib$di p$ten pada tidak adanya ad!uvan sehingga mengaktivasi baik resp$n imunitas alami maupun adapti-. (?' sangat )epat diikat $leh myel$id sel dendrit dan lim-$sit / dan signal melalui !alur dependen t$ll+like re)ept$r 1*?92 #8;88, yang khusus untuk aktivasi sel / dan pembentukan antib$di pada tikus dan mungkin manusia.

1, 4. @mun$genisitas dan mekanisme pertahanan a. #ekanisme pr$teksi 'enelitian terakhir menun!ukkan in-eksi &'( membutuhkan mikr$ abrasi epitel skuamus dengan membran basal yang utuh. 'ada resept$r primer di membran basal yang terpapar akan mengikat &'( sebelum memasuki keratin$sit, dengan asumsi keratin$sit akan bermigrasi sepan!ang membran basal untuk memperbaiki mikr$abrasi tersebut. @ni merupakan suatu pr$ses yang membutuhkan waktu 24+48 !am, selama kapsid virus mengalami perubahan. 'erubahan tersebut akan mengeksp$s resept$r sekunder dimana ikatan virus tersebut dan akan memasuki keratin$sit. =ntib$di penetral virus beker!a dengan mengikat resept$r atau dengan mengikat kapsid dan men)egah dist$rsi perubahan kapsid, yang sangat penting untuk pr$ses masuknya virus. Kemungkinan kedua tipe antib$di tersebut diperbanyak setelah imunisasi (?', tetapi se)ara umum, kadaryang tinggi dari l$)king antib$di 1anti resept$r2 dibutuhkan untuk netralisasi dibandingkan pen)egahan perubahan k$n-$rmasi kapsid. &al ini menarik karena pada in-eksi hewan $leh papil$mavirus, )$nt$hnya pada an!ing dan kelin)i, k$nsentrasi yang rendah dari antib$di anti ?1 ternyata menghasilkan pr$teksi yang lama terhadap virus ini. b. ?ama pr$teksi /ukti dari 90* tentang pr$teksi terhadap &'( 1, dan 18, yang menyebabkan penyakit intraepitelial, dan &'( , dan 11, yang menyebabkan penyakit an$genital l$w grade, masih diatas 98 selama "+,,4 tahun. ;alam banyak penelitian tentang vaksinasi, didapatkan kadar serum antib$di yang lebih tinggi daripada yang didapat saat in-eksi alamiah. .alaupun demikian, !ika kadar antib$di tersebut turun sampai sama saat in-eksi alamiah atau lebih rendah, tetapi data yang berasal dari 90* menun!ukkan bahwa lama pr$teksi sampai "," tahun pas)aimunisasi. Kebanyakan vaksin e-ekti- yang digunakan saat ini tergantung dari sistem mem$ri sel / a-initas tinggi yang berkembang dibawah k$ntr$l sel * helper. (aksin (?' ?1 merupakan vaksin subunit pr$tein dan *h )ell+regulated ev$luti$n $- /+)ell mem$ry, merupakan vaksin yang dapat mempr$teksi imunitas dalam !angka lama !ika subunit tersebut selalu ada. (?'

17 sangat e-ekti- untuk menstimlasi ='0 dan meningkatkan resp$n *h. #em$ri sel / merupakan -en$mena sistemik yang ditandai $leh tingginya titer dan a-initas resp$n antib$di !ika berhadapan dengan pat$gen. 4e)ara umum, !ika imunisasi primer menun!ukkan tingginya titer dan a-initas antib$di, berarti resp$n mem$rinya baik. 4el / mem$ri yang bersirkulasi dapat dideteksi segera setelah imunisasi dengan vaksin bivalen. @ndividu yang divaksin dengan vaksin Kuadrivalent menun!ukkan 6)lassi)al re)all resp$nse7 terhadap antigen " tahun setelah imunisasi primer. 4istem 6mem$ry re)all resp$nse7 men!adi sentral pr$teksi vaksin hepatitis /, meskipun pat$genesis hepatitis / dan &'( sedikit berbeda, tetapi kedua -en$mena tersebut menun!ukkan peman!angan peri$de antara in-eksi dan replikasi virus yang terdeteksi dan keduanya men!adi in-eksi kr$nis persisten. ). 0r$ss+pr$te)ti$n 'ada in-eksi &'( alami, resp$n antib$di penetral yang dapat dideteksi adalah type+spesi-i), tetapi vaksin &'( ?1 (?' tidak hanya menghasilkan antib$di yang type+spesi-i) tetapi 6)r$ss+rea)tive7 dan 6)r$ss+neutrali%ing antib$dies7. (aksin ini tidak menun!ukkan bukti adanya )r$ss rea)tive terhadap vaksin n$n &'(. Kadar antib$di tinggi tersebut yang dihasilkan $leh vaksin mungkin dapat men!elaskan -en$mena ini. 4e)ara umum, !umlah antib$di yang dihasilkan merupakan resp$n terhadap stimulus seperti (?'. Kebanyakan yang dapat antigen berstruktur k$mplek, mengandung banyak epit$pes berbeda. 9esp$n sistem imun terhadap antigen dengan menghasilkan antib$di banyaknya mengakses epit$pes. 4ehingga, resp$n kepada pr$tein spesi-ik, mengakibatkan p$pulasi antib$di yang berbedaH keseluruhan antib$di tersebut p$likl$nal atau heter$gen dan ini menun!ukkan hasil $utput dari sel / yang terstimualsi. 'ada in-eksi alami, k$nsentrasi antib$di yang dihasilkan rendah sehingga hanya spesies imun$d$minan yang dikenali. 'ada individu yang diimunisasi (?', kadar antib$dinya tinggi, subp$pulasi )r$ss+rea)tive dan )r$ss+neutrali%ing antib$dies dapat dideteksi dengan ser$assay. 4ehingga tidaklah menge!utkan bila saat ini ada bukti )r$ss pr$te)ti$n melawan tipe n$n+ 1, dan n$n 18 $leh vaksin (?' ?1. pada in-eksi alamiah, k$nsentrasi antib$di

18 yang rendah dan hanya antib$di immun$d$minan type spesi-i) yang terdeteksi dengan ser$assay. ". =d!uvants (aksin &'( '?( merupakan subunit pr$tein vaksin, dengan imnu$genik yang tinggi, pr$tein vaksin biasanya membutuhkan ad!uvant untuk men)apai pun)ak imun$genisitasnya. =d!uvant (aksin (?' Kuadrivalent terdiri dari &'( ,, 11, 1,, 18 mengandung pr$prietary ad!uvant am$rphus aluminium hydr$3ysul-ate 1==&42, yang telah dipakai banyak vaksin dan terbukti tidak t$ksis. (aksin bivalen terdiri dari &'( 1, dan 18 dengan sistem ad!uvant =404, terdiri dari aluminium hydr$3ide dan m$n$ph$sph$ryl lipid = 1#'?2, end$t$ksin m$di-ikasi dan ag$nis *?94. =404 merupakan generasi baru ad!uvant. *idak terdapat t$ksisitas yang dilap$rkan, dan =404 telah dipakai $leh sekitar 90.000 individu hingga kini melalui vaksin 5endri3 untuk hepatitis /. 'ada manusia, garam aluminium merupakan ad!uvant paling sering dipakai yang menginduksi antib$di dan resp$n *h2. #ekanisme aksinya belum sepenuhnya dimengerti. =luminium hydr$3ide memiliki e-ek langsung terhadap makr$-ag dan mengaktivasinya. ;iketahui bahwa aluminium hydr$3ide mengaktivasi )aspase+1 dan menginduksi sekresi @?+8 dan @?+1J dari *?9 ag$nis yang menstimulasi ='0.12 I. Kesimpulan (irus &'( adalah pat$gen yang sukses menyebabkan in-eksi kr$nis. 4iklus in-eksi virus pada k$mpartemen epitelial, tanpa viremia, atau penyebaran melalui darah, partikel virus dilepas melalui permukaan muk$sa yang !auh dari vaskuler dan !alur lim-atik. &asilnya, tidak adanya akses bagi virus dan partikelnya kepada n$dus lim-atikus yang seharusnya ada-tip karena resp$n imun. *idak ter!adi kematian sel $leh virus ini, dan sinyal peradangan yang seharusnya mengaktivasi ='0 pada epitelium !uga tidak ada. 4elan!utnya, &'( menurunkan resp$n inter-er$n dan meniadakan -ngsi ?0. &al ini menyebabkan replikasi virus dalam !angka lama pada epitel sedangkan sel pen!amu itu sendiri tidak meyadarinya. &al ini merupakan strategi risik$ tinggi bagi sel pen!amu bila terin-eksi &'( $nk$genik genital, yang menyebabkan sistem imun

19 pen!amu t$leran atau tanpa resp$n terhadap pr$tein virus ini. &al ini !uga meningkatkan risik$ La))identM pada replikasi virus yang menghasilkan ekpresi tak terk$ntr$l dari $nk$pr$tein A, dan A7 dan trans-$rmasi ne$plasia. (aksin &'( ?1 pr$-ilaksis membuat strategi yang sama dengan virus se!ak diin!eksikan intramuskuler. 4tr$ma ;0 dari $t$t yang meresp$n imun$genik tinggi dari (?' kemudian bermigrasi ke n$dus lim-atikus, menginisiasi kaskade imunitas yang dihasilkan *+)ell dependent /+)ell resp$nse, yang menghasilkan kadar neutrali%ing antib$dies serum ?1 spesi-ik yang tinggi dan mem$ri imunitas. (U*UKA%
1. 'arkin ;#, /ray 5. *he /urden $- &'(+related 0an)ers, @n /$s)h 5N, edit$r. &'( (a))ines and 4)reening @n *he 'reventi$n $- 0ervi)al 0an)er, Alsevier, 200,. =vailable at www.s)ien)edire)t.)$m =ndri!$n$, Kanker 4erviks, ;ivisi Dnk$l$gi ;epartemen Dbstetri+Binek$l$gi 5akultas Ked$kteran :niversitas @nd$nesia, Adisi 'ertama, /alai 'enerbit 5K:@HFakarta, 2007, p. 1+13 #un$% <, 0astellsague N,B$n%ales =/ et al, &'( @n *he Ati$l$gy $- &uman 0an)er, @n /$s)h 5N, edit$r. &'( (a))ines and 4)reening @n *he 'reventi$n $- 0ervi)al 0an)er, Alsevier, 200,. =vailable at www.s)ien)edire)t.)$m =skandar /. .aspadai (irus <$m$r 1, dan 18. Fawa '$s 2008 ;e) 23>?ap$ran Khusus Kesehatan 'erempuan, p. 9 1)$l. 1+22 =%i% #5. Karsin$genesis, @n =%i% #5, =ndri!$n$, 4ai-uddin =/, edit$r. /uku =)uan <asi$nal Dnk$l$gi Binek$l$gi, Adisi 'ertama, 8ayasan /ina 'ustaka 4arw$n$ 'rawir$hard!$H Fakarta, 200,, p. 28 .right *0, /$s)h 5N, 5ran)$ A? et al. &'( (a))ines and 4)reening in *he 'reventi$n $- 0ervi)al 0an)erH 0$n)lusi$ns -r$m a 200, w$rksh$p $- @nternati$nal A3perts, @n /$s)h 5N, edit$r. &'( (a))ines and 4)reening @n *he 'reventi$n $- 0ervi)al 0an)er, Alsevier, 200,. =vailable at www.s)ien)edire)t.)$m :nderw$$d F0A. Beneral and systemati) path$l$gy. 3rd ed. ?$nd$n>0hur)hill ?ivingst$neH 2000. Bravitt 'A, 4hah K(. *he /i$l$gy $- &uman 'apill$mavirus @n-e)ti$n, @n 9$han *A, 4hah K(. Adit$r. 0ervi)al 0an)er> 5r$m Ati$l$gy t$ 'reventi$n, F$hn &$pkins /l$$mberg 4)h$$l $- 'ubli) &ealth, Kluwer =)ademi) 'ublisherH /$st$n, 2002, p. 81+9" =ndri!$n$. 4iklus 4el, @n =%i% #5, =ndri!$n$, 4ai-uddin =/, edit$r. /uku =)uan <asi$nal Dnk$l$gi Binek$l$gi, Adisi 'ertama, 8ayasan /ina 'ustaka 4arw$n$ 'rawir$hard!$H Fakarta, 200,, p. 17+9

2.

3.

4.

".

,.

7. 8.

9.

10. K$hlberger ', Bits)h B. @mmun$l$gy $- 0ervi)al 0an)er, ;epartement $- Dbstetri)s and Bynae)$l$gy, 5reiburg :niversity #edi)al 0enter, 5reiburg in 0#A F$urnal $- Byne)$l$gy) Dn)$l$gy, 2001, v$l. ,>383+4 11. 4tanley #9, 'ett #9, 0$leman <. &'(> 5r$m @n-e)ti$n t$ 0an)er. /i$)hemi)al 4$)iety *ransa)ti$n 120072 ($lume 3", part ,

20
12. 4tanley #9. @mmun$bi$l$gy $- &'( and &'( (a))ines, ;epartement $- 'ath$l$gy, *ennis 0$urt 9$ad, :niversity D- 0ambridge. =vailable at> www.s)ien)edire)t.)$m 13. 4tanley #9, ?$wy ;9, 5ra%er @. 'r$phyla)ti) &'( (a))ines> :nderlying #e)hanisms @n /$s)h 5N, edit$r. &'( (a))ines and 4)reening @n *he 'reventi$n $- 0ervi)al 0an)er, Alsevier, 200,. =vailable at www.s)ien)edire)t.)$m