Imunologi Dasar : Sistem Fagosit dan Penyakit

Proses fagositosis adalah sebagian dari respons imun non spesifik dan yang pertama kali mempertemukan tuan rumah dengan benda asing. Istilah endositosis lebih umum dan mempunyai dua arti yaitu fagositosis (pencernaan partikel) dan pinositosis (pencernaan nonpartikel, misalnya cairan). Sel yang berfungsi menelan dan mencerna partikel atau substansi cairan disebut sel fagositik, terdiri dari sel fagosit mononuklear dan fagosit polimorfonuklear. Sel ini pada janin berasal dari sel hematopoietik pluripotensial yolk sac, hati, dan sumsum tulang. Fagosit Fagosit (phagocyte) adalah pengolongan dari sel darah putih yang berperan dalam sistem kekebalan dengan cara fagositosis/menelan patogen. Fagosit berarti sel yang dapat memakan atau menelan material padat. Untuk menelan partikel atau patogen, fagosit memperluas bagian membran plasma kemudian membungkus membran di sekeliling partikel hingga terbungkus. Sekali berada di dalam sel, patogen yang menginvasi disimpan di dalam endosom yang lalu bersatu dengan lisosom. Lisosom mengandung enzim dan asam yang membunuh dan mencerna partikel atau organisme. Fagosit umumnya berkeliling dalam tubuh untuk mencari patogen, namun mereka juga bereaksi terhadap sinyal molekular terspesialisasi yang diproduksi oleh sel lain, disebut sitokina. Peran fagosit sangat vital untuk melawan infeksi, partikel asing yang mungkin masuk ke dalam tubuh, bakteri dan sel yang mati atau apoptosis. Ketika sel dari organisme tersebut mati, melalui proses apoptosis ataupun oleh kerusakan akibat infeksi virus atau bakteri, sel fagosit berperan dengan memindahkan mereka dari lokasi kejadian. Dengan membantu memindahkan sel mati dan mendorong terbentuknya sel baru yang sehat, fagositosis adalah bagian penting dari proses penyembuhan jaringan yang terluka. Fagositosis sel dari organisme inang umumnya merupakan bagian dari pembentukan dan perawatan jaringan biasa. Fagosit pertama kali ditemukan pada tahun 1882 oleh Ilya Ilyich Mechnikov ketika ia mempelajari larva bintang laut.Ia memperoleh penghargaan Nobel di bidang Fisiologi dan Medis pada tahun 1908 oleh karena temuannya. Manifestasi fagosit terdapat pada berbagai macam spesies. Beberapa jenis amuba bertingkah laku layaknya fagosit makrofaga, sehingga tercetus pemikiran bahwa fagosit telah ada sejak awal evolusi kehidupan. Satu liter plasma darah mengandung sekitar enam milyar fagosit. FAGOSIT MONONUKLEAR Makrofag dan monosit

Proses menelan dan mencerna mikroorganisme dalam tubuh manusia diperankan oleh dua golongan sel yang disebut oleh Metchnikoff sebagai mikro- (sel polimorfonuklear) dan makrofag. Istilah retikuloendotelial untuk monosit dan makrofag telah diganti dengan sistem fagosit mononuklear karena fungsi fundamental kedua sel ini adalah fagositosis. Dalam perkembangannya sel fagosit mononuklear dan sel granulosit dipengauhi oleh hormon. Kedua sel ini berasal dari unit sel progenitor yang membentuk granulosit dan monosit (colony forming unit-granulocyte macrophage = CFU-GM). Hormon tersebut adalah glikoprotein yang dinamakan faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF), seperti faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (granulocyt macrophage colony stimulating factor = GM-CSF), faktor stimulasi koloni makrofag (macrophage colony stimulating factor = M-CSF) dan interleukin-3 (IL3) yang merangsang diferensiasi sel CFU-GM menjadi sel monoblast yang kemudian menjadi sel promonosit dan sel mieloblast menjadi sel progranulosit. Sel promonosit dapat mengadakan endositosis tetapi daya fagositnya kurang dibandingkan dengan monosit. Sel monosit lebih kecil dari prekusornya tetapi mempunyai daya fagositosis dan mikrobisidal yang kuat. Perkembangan seri mononuklear sampai berada di darah perifer memakan waktu 6 hari dan mempunyai masa paruh di sirkulasi selama 3 hari. Terdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan monosit, yaitu sel darah yang datang ke tempat infeksi kemudian mengenali mikroba intraselular dan memakannya (ingestion). Neutrofil (disebut juga leukosit polimorfonuklear / PMN) adalah leukosit terbanyak di dalam darah yaitu berjumlah 4.000-10.000 per mm3. Apabila terjadi infeksi, produksi neutrofil di sumsum tulang meningkat dengan cepat hingga mencapai 20.000 per mm3 darah. Produksi neutrofil distimulasi oleh sitokin yang disebut colony-stimulating factor. Sitokin ini diproduksi oleh berbagai sel sebagai respons terhadap infeksi dan bekerja pada sel stem sumsum tulang untuk menstimulasi proliferasi dan maturasi prekursor neutrofil. Neutrofil merupakan sel yang pertama berespons terhadap infeksi, terutama infeksi bakteri dan jamur. Neutrofil memakan mikroba di dalam sirkulasi, serta dapat memasuki jaringan ekstraselular di tempat infeksi dengan cepat kemudian memakan mikroba dan mati setelah beberapa jam. Neutrofil dan monosit bermigrasi ke jaringan ekstravaskuler di tempat infeksi akibat berikatan dengan molekul adhesi endotel dan sebagai respons terhadap kemoatraktan. Jika mikroba infeksius dapat melewati epitelium dan masuk jaringan subepitel, makrofag akan mengenali mikroba dan memproduksi sitokin. Dua dari sitokin ini, yaitu tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin-1 (IL-1), bekerja pada endotel pembuluh darah kecil di tempat infeksi. TNF dan IL-1 menstimulasi endotel untuk mengekspresikan 2 molekul adhesi yang disebut E-selectin dan Pselectin. Sel makrofag akan menjadi aktif atas pengaruh sitokin sehingga selnya lebih besar, membran plasmanya berlipat-lipat, banyak pseudopodia serta mempunyai kesanggupan membunuh mikroorganisme dan sel tumor. Sel monosit dan makrofag berperan sebagai sel yang mempresentasikan antigen (antigen presenting cell = APC). Mikroba bakteri dan antigen protein terlarut dipecah dalam fagolisosom menjadi partikel berukuran kecil. Partikel ini kemudian akan ditampilkan di permukaan sel berikatan dengan molekul peptida MHC kelas II dan akan dikenal oleh sel Th. Peristiwa ini

disebut antigen processing. Protein asing seperti virus dan antigen tumor juga akan diproses, tetapi akan bergabung dengan molekul MHC kelas I yang kemudian akan ditampilkan di permukaan sel APC dan akan dikenal oleh sel limfosit Ts. Faktor seperti faktor CSF, IL-2, IL-3, IL-4, dan interferon akan merangsang dan memperbanyak jumlah glikoprotein MHC pada sel monosit sehingga sel ini lebih efisien untuk mempresentasikan antigen. Jadi dapat disimpulkan bahwa monosit dan makrofag penting dalam memulai dan mengatur respons imun. Fungsi lain makrofag adalah untuk menghancurkan mikroorganisme seperti Mycobacterium tuberculosis, listeria, leismania, toksoplasma dan beberapa fungi. Peranan makrofag dalam penolakan sel kanker belum jelas, mungkin sel tumor dihancurkan oleh enzim metabolit oksigen seperti hidrogen peroksidase, proteinase sitolitik, atau faktor nekrosis tumor (TNF) yang dihasilkan oleh sel makrofag. Sebagai sel perlindungan, makrofag dengan kesanggupan diapedesisnya dapat menembus endotel pembuluh darah menuju tempat invasi mikroba. Faktor kemotaktik monosit antara lain produk komplemen reaktan yang dihasilkan neutrofil, limfosit dan sel kanker. Fungsi lain adalah eliminasi sel mati dan sisa sel. Makrofag di dalam limpa akan memusnahkan eritrosit tua, sedangkan di dalam paru akan mengeliminasi debu dan asap rokok yang masuk ke paru. Aktivitas metabolik makrofag aktif akan meningkatkan sel aksi mikrobisidal dan tumorisidal. FAGOSIT POLIMORFONUKLEAR Sel granulosit pada manusia mempunyai tiga bentuk morfologis, yaitu neutrofil, eosinofil, dan basofil. Di antara ketiganya yang mempunyai sifat fagositik hanya neutrofil dan eosinofil. Tidak seperti makrofag, neutrofil adalah sel terakhir dari diferensiasi mieloid, jadi tidak akan terbagi lagi. Sel ini berasal dari sel asal (stem cell) di sumsum tulang dan telah mengalami pematangan bertahap mulai dari mieloblast, promielosit, metamielosit, sel batang, dan akhirnya neutrofil. Berlainan dengan monosit, karena sel ini banyak tertimbun di sumsum tulang maka bila diperlukan dapat segera masuk ke sirkulasi. Setelah 12 jam berada di sirkulasi, sel ini akan memasuki jaringan dan menetap untuk beberapa hari. Sel yang sudah berada di jaringan tidak akan kembali ke sirkulasi. Dengan pematangan sel akan terdapat 2 jenis granula, yaitu granula azurofilik dan granula spesifik. Granula azurofilik tampak lebih padat, mempunyai diameter 0,4 dan mempunyai susunan lisosom sama dengan jaringan lain yang terdiri dari mieloperoksidase, beberapa lisozim, beberapa kation protein, protein arginin basa, sulfat mukopolisakarida, asam fosfat dan bermacam asam hidrolase. Granula sekunder spesifik bukanlah lisosom sejati, bentuknya lebih kecil dari 0,3 dan kurang padat, kaya akan fosfatase alkali, lisozim, aminopeptida, dan laktoferin. Pada tingkat pematangan menengah kedua bentuk granula tersebut sudah terlihat, dan pada tingkat lebih matang akan tampak lebih banyak granula sekunder. Kedua granula ini penting kegunaannya dalam proses penghancuran dan pemusnahan mikroorganisme yang diingesti. Produksi granulosit dan peredarannya diatur oleh faktor selular dan humoral. Neutrofil Sel neutrofil terdapat lebih dari seperdua jumlah sel darah putih di sirkulasi dan mempunyai nukleus multilobus dengan granula sitoplasma. Granulanya mengandung bermacam enzim,

seperti protein dan glikosaminoglikan yang berperan pada fungsi sel. Neutrofil sangat diperlukan untuk pertahanan tubuh sebagai fagosit dan proses pemusnahan patogen di jaringan. Neutrofil dari sumsum tulang (berdiameter 7-7,5 m dan dapat melewati pori-pori kecil dinding endotel (diameter l-3 m), diperkirakan pasti terjadi deformasi sel untuk dapat melewati poripori. Faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF) merangsang sel neutrofil keluar dari sumsum tulang. Faktor lain yang juga dapat mengeluarkan neutrofil dari sumsum tulang adalah tekanan hidrostatik sumsum tulang. Jumlah neutrofil dipengaruhi oleh beberapa faktor patofisiologik seperti infeksi, stres, hormon, CSF, faktor nekrosis tumor (tumor necrosis factor = TNF), CSF, IL-1, IL-3. Endotoksin meningkatkan produksi neutrofil dari sumsum tulang, walaupun efeknya diperankan oleh IL-1 dan TNF dari monosit atau makrofag yang terstimulasi. Cara menghilangnya neutrofil dari sirkulasi belum diketahui dengan jelas. Tetapi perpindahan sel ini ke lokasi inflamasi akan menyebabkan neutrofil sirkulasi menghilang karena sekali ia berada di jaringan inflamasi tidak akan kembali ke sirkulasi. Pemusnahan neutrofil melalui kelenjar limfe tidak penting. Diperkirakan organ sistem retikuloendotelial seperti hati dan limpa merupakan tempat pemusnahan neutrofil tua dan neutrofil yang menjadi tua dari sirkulasi. Neutrofil yang turut dalam proses inflamasi akan dilenyapkan oleh makrofag. Pada sebagian besar proses inflamasi, makrofag akan mengikuti influks sel neutrofil dan kemudian akan memakan sel neutrofil tua, sedang pada tempat infeksi terjadi lisis neutrofil oleh aksi toksin yang dihasilkan bakteri.

Eosinofil Eosinofil melakukan fungsinya di jaringan dan tidak akan kembali ke sirkulasi, serta akan dieliminasi melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna. Dalam proses pematangannya terjadi perubahan granula azurofilik ke bentuk granula sitoplasmik besar yang memnpunyai struktur kristaloid. Granula eosinofil tidak berisi lisozim dan fagositin seperti pada neutrofil, tetapi kaya akan asam fosfatase dan peroksidase. Terdapat eosinophilic basic protein (EBP) pada inti kristalin, dengan ukuran 11.000 Dalton yang sangat toksik untuk parasit (skistosoma) dan epitel trakea. Walaupun sel ini dapat memfagosit bermacam partikel, mikroorganisme atau kompleks antigen-antibodi terlarut, tetapi kurang efisien dibandingkan neutrofil. Sampai sekarang peran spesifik sel ini belum diketahui, kecuali ada hubungannya dengan alergi dan infeksi parasit. Selain untuk eliminasi kompleks imun, ia juga berperan dalam menghambat proses inflamasi dengan menghambat efek mediator, misahnya aril sulftase B yang dihasilkan sel eosinofil akan menginaktifkan SRS-A yang dilepaskan sel mast. Eosinofil berperan juga pada reaksi antibody mediated cytotoxity dalam memusnahkan parasit.

PENYAKIT BERKAITAN DENGAN FAGOSIT MONONUKLEAR

o

Dalam keadaan produk lisozim berlebihan di jaringan dan tidak dapat dimetabolisme maka akan timbul penyakit yang tergolong dalam kelompok

o o

inborn error of metabolism dan hemosiderosis bila terjadi penimbunan besi seperti penyakit Hurler dan penyakit Gaucher, Penyakit yang dihubungkan dengan kekurangan fungsi fagositosis mononuklear, adalah infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis terdapat hiperplasia sel ini secara wajar, terutama di jaringan seperti kelenjar getah bening dan limpa. Sel fagosit ini dapat pula mengalami proliferasi secara berlebihan, seperti pada leukemia monositik, atau pada penyakit histiositosis yang ganas. Disfungsi makrofag karena kelainan genetik seperti misalnya pada pasien dengan penyakit granulomatosis kronik, oleh karena pasien tersebut kekurangan enzim yang diperlukannya dalam proses fagositosis.

Extrinsic defects include opsonic abnormalitas sekunder, defisiensi antibodi dan fakto komplemen. Intrinsic disorders : chronic granulomatous disease, glycogen storage disease type Ib, Chediak-Higashi syndrome, and specific granule deficiency. Intrinsic disorders of chemotaxis include hyperIgE syndrome, leukocyte adhesion defects, ShwachmanDiamond syndrome, syndromes periodontitis. Defek aktivasi fagositik terjadi pada diabetes mellitus, metabolic storage disease, malnutrisi, immaturity, luka bakar

Interaksi Anti mikroba dan Fagosit Antimikroba memiliki sifat imunomodulator terutama terhadap neutrofil dan monosit/makrofag. Sifat imunomodulator tersebut kadang-kadang lebih dominan dari efek bakteriostatik dan bakterisidal dari antimikroba tersebut. Fungsi dari sistem fagosit yang dapat dipengaruhi adalah chemotaxis, dan kemampuan untuk membunuh kuman melalui pembentukan superoksida. Antimikroba tertentu dapat meningkatkan kemampuan fagosit baik secara langsung maupun secara tidak langsung. Keefektifan suatu antimikroba dalam pengobatan penyakit infeksi tergantung dari interaksi antara bakteri, obat antimikroba dan sistem fagosit dalam tubuh. Beberapa antimikroba dilaporkan dapat menimbulkan modifikasi terhadap sistem imunitas tubuh baik secara in vitro maupun secara in vivo. Obat antimikroba akan mempengaruhi interaksi antara neutrofil dengan mikroba melalui berbagai cara, dan begitu juga sebaliknya neutrofil dapat mengganggu aktivitas antimikroba dalam tubuh. Kebanyakan antimikroba golongan -laktam dan quinolone memiliki efek sinergis dengan sistem fagosit dalam menghancurkan kuman di dalam sel neutrofil, oleh karenanya obat tersebut disebut obat yang bersifat imunostimulator. Sebaliknya beberapa antimikroba seperti cyclins, chloramphenicol, sulfonamid dan trimethoprim dapat menekan fungsi imunitas tubuh. Beberapa antimikroba memiliki efek yang meragukan terhadap sistem imunitas meningkatkan kemampuan fagosit dari neutrofil. Antimikroba akan berpengaruh terhadap interaksi antara neutrofil dan monosit/makrofag dengan mikroba/kuman. Berdasarkan latar belakang tersebut di atas, nampaknya sebelum memutuskan untuk memberikan antimikroba untuk menangani penyakit infeksi terutama pada pasien yang sudah mengalami gangguan pada sistem imun, perlu diketahui golongan antimikroba mana yang dapat meningkatkan dan yang dapat menurunkan kemampuan fagosit dari neutrofil, sehingga efek terapi yang diharapkan menjadi lebih baik.Dalam tulisan berikut akan diuraikan berbagai aspek dari interaksi antara antimikroba dengan netrofil dan monosit/makrofag.Mekanisme dari Neutrofil dan

Monosit/Makrofag Memfagosit serta Menghancurkan Kuman-Kuman/Benda Asing Neutrofil disebut juga leukosit Polymorphonuclear (PMN) merupakan 50-60% dari komponen leukosit yang berada dalam darah tepi. Neutrofil merupakan salah satu komponen dari sistem imun tubuh non spesifik yang terdepan dalam mencegah infeksi oleh berbagai mikroba seperti: bakteri, jamur, protozoa, virus dan sel-sel yang terinfeksi oleh virus. Sedangkan monosit/makrofag merupakan sistem fagosit yang lain dalam tubuh. Monosit merupakan bentuk permulaan dari makrofag yang beredar dalam sirkulasi yang jumlahnya kira-kira 10% dari seluruh leukosit. Setelah sampai pada jaringan, monosit akan berdiferensiasi menjadi makrofag yang dapat dibagi menjadi dua yaitu makrofag dan inflammatory macrophage. Makrofag berada dalam berbagai jaringan tubuh dengan nama yang berbeda-beda yaitu: histiocyte (pada jaringan), Kupffers cell (pada hati), Alveolar macrophage (pada paru), Langerhans cell (pada kulit) dan makrofag bebas pada limpa, peritoneum, pleura dan kelenjar limfe. Meskipun antimikroba dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri dalam tubuh, namun antimikroba juga berpengaruh terhadap sistem fagosit baik secara langsung maupun secara tidak langsung. Pengaruh tersebut ada yang menguntungkan dan ada juga yang merugikan terutama untuk penderita yang telah mengalami gangguan fungsi imunitas. Kebanyakan antimikroba golongan quinolone dan b-laktam ternyata dapat meningkatkan fungsi fagosit. Antimikroba golongan cyclins, chloramphenicol,trimethoprim, sulfamethoxazole, gyrase inhibitor dan rifampicin dapat menurunkan fungsi fagosit. Antimikroba aminoglycoside, fusidic acid dan lincosamide efeknya terhadap sistem fagosit masih meragukan atau kontroversial. Sedangkan macrolide efeknya berbeda-beda tergantung jenis macrolide.