1 REFERAT MULTIPLE DRUG RESISTANCE TUBERCULOSIS Referat ini dibuat untuk melengkapi persyaratan mengikuti Kepaniteraan Klinik Senior

di bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kelas C Kabupaten Ciamis Oleh : M.Yudhi Hardiyansah 08310184 Pembimbing: dr. Setyo Raharjo, Sp.PD KEPANITERAAN KLINIK SENIOR BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM RSUD KELAS C KABUPATEN CIAMIS FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI BANDAR LAMPUNG 2013 2 KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas izinNya penulis dapat menyelesaikan laporan kasus yang berjudul Multiple Drug Resistance Tuberculosis Laporan kasus ini dibuat untuk melengkapi persyaratan dalam mengikuti kegiatan Kepanitriaan Klinik Senior dibagian Ilmu Penyakit Dalam yang dilaksanakan di RSUD Ciamis Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terimakasih kepada dr. Setyo Raharjo, Sp.PD selaku dokter pembimbing yang telah bersedia meluangkan waktu untuk memberikan pengarahan agar laporan kasus ini lebih akurat dan bermanfaat. Tentunya penulis menyadari bahwa laporan kasus ini banyak kekurangan untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun dari para pembaca agar kedepannya penulis dapat meperbaiki dan menyempurnakan kekurangan tersebut.

Besar harapan penulis agar laporan kasus ini dapat bermanfaat bagi para pembaca serta dapat memberikan suatu pengetahuan baru bagi mahasiswa untuk meningkatkan keilmuannya. Ciamis, 5 September 2013 M. Yudhi Hardiyansah 3 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Resisten ganda (multidrugs resistant tuberculosis/TB-MDR ) merupakan masalah terbesar terhadap pencegahan dan pemberantasan TB dunia. Kasus TB-MDR merupakan kasus yang sulit ditangani, membutuhkan biaya yang lebih besar, efek samping obat yang lebih banyak dengan hasil pengobatan yang kurang memuaskan.1 Laporan WHO tahun 2007 menyatakan telah terjadi mono resisten OAT 10,3%, poli resisten OAT 17,0% dan TB-MDR 2,9%. Pada tahun 2010 WHO menyatakan insidens TB-MDR meningkat secara bertahap merata 2% pertahun.1 Prevalens TB-MDR diperkirakan meningkat lebih dari 200 kasus baru terjadi di dunia. Laporan menghebohkan pertama tentang resisitensi ganda ini datang dari Amerika dengan angka kematian yang amat tinggi 70-90% dalam waktu yang amat singkat. Di Hongkong yang menyebutkan bahwa setidaknya sekitar 20% infeksi TB terjadi dari kuman yang telah resisten. Laporan di Turki dari 785 kasus tuberkulosis paru ditemukan 35% adalah resisten satu jenis obat, 11,6% resisten dua macam obat, 3,9% tiga macam obat dan 2,8% empat macam obat. Di Pakistan resistensi terhadap RM, INH, dan EMB dilaporkan masing-masing adalah 17,7%, 14,7%, dan 8,7%. Di India resisitensi terhadap INH dan SM adalah 13,9% dan 7,4%, sementara resistensi terhadap dua obat atau lebih adalah 41%. Penelitian dari 4 Saudi Arabia menyebutkan bahwa resistensi terhadap RMP, SM dan INH adalah 7,2%, 3,3% dan 1,2%.2 Data di Indonesia menyatakan pada TB kasus baru didapatkan TB-MDR 2% dan kasus TB yang telah diobati didapatkan 19%. Berdasarkan data WHO, Indonesia berada pada peringkat ke-8 dari 27 negara dengan kasus TB-MDR terbanyak di dunia. Pola TB-MDR di RS Persahabatan tahun 1995-1997 adalah resistensi primer 4,6%-5,8% dan resistensi sekunder 22,95%-26,07%. Penelitian Aditama mendapatkan resistensi primer 6,86% sedangkan resistensi sekunder 15,61%.3

B. Rumusan Masalah 1. Apakah yang dimaksud Multidrugs Resistant Tuberculosis/TB-MDR? 2. Apa saja yang menjadi factor terjadinya TB-MDR? 3. Bagaimana mekanisme terjadinya TB-MDR? 4. Bagaimana cara mendiagnosis TB-MDR? 5. Bagaimana cara penatalaksanaan pasien TB-MDR? 6. Bagaimanakah prognosis TB-MDR? C. Tujuan Penulisan Referat 1. Tujuan Umum a. Mengetahui dan mampu menegakkan diagnosis dan memahami penatalaksanaan kasus TBMDR. 5 2. Tujuan Khusus a. Mengetahui dan memahami definisi TB-MDR b. Mengetahui dan memahami factor terjadinya TB-MDR c. Mengetahui dan memahami mekanisme terjadinya TB-MDR d. Mengetahui dan memahami penagakan diagnosis TB-MDR e. Mengetahui dan memahami panatalaksanaan TB-MDR f. Mengetahui dan memahami prognosis TB-MDR D. Manfaat Penulisan Referat 1. Menambah wawasan ilmu kedokteran pada umumnya, serta ilmu penyakit dalam pada khususnya. 2. Sebagai proses pembelajaran bagi Koasisten yang sedang menjalani Kepaniteraan Klinik Senior di bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kelas C Kabupaten Ciamis Jawa Barat. 6 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA A. Definisi Resisten ganda (multidrugs resistant tuberculosis/TB-MDR ) adalah M. tuberkulosis yang resisten minimal terhadap rifampisin dan INH dengan atau tanpa OAT lainnya. Berdasarkan Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis: emergency update oleh WHO (2008) resisten terhadap OAT dinyatakan bila hasil pemeriksaan laboratorium menunjukkan adanya pertumbuhan M. Tuberculosis in vitro saat terdapat satu atau lebih OAT.1 Terdapat empat jenis kategori resistensi terhadap OAT, yaitu: 4 1. Mono resisten Resisten terhadap satu obat lini pertama 2. Poli resisten Resisten terhadap lebih dari satu OAT lini pertama selain kombinasi isoniazid dan rifampisin. 3. Multi drug resistant (MDR) Resisten terhadap sekurang-kurangnya isoniazid dan rifampisin 4. Extensively drug resistant (XDR) TB-MDR ditambah kekebalan terhadap salah satu obat golongan flourokuinolon dan sedikitnya salah satu dari OAT injeksi lini kedua (kapreomisin, kanamisin dan amikasin). 5. Total Drug Resistance(TDR) Resisten baik dengan lini pertama maupun lini kedua. Pada kondisi ini tidak ada lagi obat yang bisa dipakai. 7 Secara umum resistensi terhadap OAT dibagi menjadi: resistensi primer, resistensi sekunder dan resitensi inisial. Resistensi primer adalah resistensi yang terjadi M. tuberculosis terhadap OAT, dimana penderita tidak memiliki riwayat pengobatan OAT atau telah mendapat pengobatan OAT, namun kurang dari 1 (satu) bulan. Sedangkan resistensi sekunder, pasien telah mempunyai riwayat pengobatan OAT minimal 1(satu) bulan. Pada resistensi inisial, bila tidak diketahui pasti apakah pasien sudah ada riwayat pengobatan OAT sebelumnya atau belum pernah.5 B. Epidemiologi

WHO Report On Tuberculosis Epidemic 2008 menyatakan bahwa resisitensi ganda kini menyebar dengan amat cepat di berbagai belahan dunia. Lebih dari 50 juta orang mungkin telah terinfeksi oleh kuman tuberkulosis yang resisten terhadap beberapa obat anti tuberkulosis khususunya Rifampisin dan INH, serta kemungkinan pula ditambah obat lainnya.5 Pada tahun 2010 WHO menyatakan insidens TB-MDR meningkat secara bertahap merata 2% pertahun. Enam negara dengan kekerapan TB-MDR tinggi di dunia adalah Estonia, Kazakhstan, Latvia, Lithunia, bagian dari federasi Rusia dan Uzbekistan.2 Indonesia menduduki rangking ke 8 dari 27 negara-negara yang mempunyai bebantinggi dan prioritas kegiatan untuk MDR. Beban TB-MDR di 27 negara ini menyumbang 85% dari beban TB-MDR global. Di negara-negara yang termasuk dalam daftar ini minimal diperkirakan terdapat 4000 8 kasus TB-MDR atau sekurangkurangnya10% dari seluruh kasus baru TB-MDR. Laporan WHO memperkirakan bahwa pada tahun 2008 kasus TB-MDR di Indonesia sebesar 6.427. Angka tersebut merujuk pada perkiraan angka TB-MDR sebesar 2% dari kasus TB baru dan 20% dari kasus TB pengobatan ulang.3 C. Faktor faktor terjadinya resistensi Kegagalan pada pengobatan poliresisten TB atau TB-MDR akan menyebabkan lebih banyak OAT yang resisten terhadap kuman M. tuberculosis. Kegagalan ini bukan hanya merugikan pasien tetapi juga meningkatkan penularan pada masyarakat. TB resistensi obat anti TB (OAT) pada dasarnya adalah suatu fenomena buatan manusia, sebagai akibat dari pengobatan pasien TB yang tidak adekuat yang menyebabkan terjadinya penularan dari pasien TB-MDR keorang lain / masyarakat. Faktor penyebab resitensi OATterhadap kuman M. tuberculosis antara lain: 6 1. Faktor mikrobiologik a. Resisten yang natural b. Resisten yang didapat c. Amplifier effect d. Virulensi kuman e. Tertular galur kuman MDR 9 2. Faktor klinik a. Penyelenggara kesehatan

karena lingkungan tersebut telah terdapat resitensi yang tinggi terhadap OAT yang digunakan misal rifampisin atau INH

gagal. Bila kegagalan ini terjadi karena kuman tuberkulosis telah resisten pada paduan yang pertama maka penambahan 1 jenis obat tersebut akan menambah panjang daftar obat yang resisten.

b. Obat ma lebih dari 6 bulan sehingga membosankan pasien

gagal 10

kurang baik misal penggunaan obat kombinasi dosis tetap yang mana bioavibiliti rifampisinnya berkurang

c. Pasien

urang dana untuk obat, pemeriksaan penunjang dll

3. Faktor program a. Tidak ada fasilitas untuk biakan dan uji kepekaan b. Amplifier effect c. Tidak ada program DOTS-PLUS d. Program DOTS belum berjalan dengan baik e. Memerlukan biaya yang besar 4. Faktor AIDSHIV a. Kemungkinan terjadi TB-MDR lebih besar b. Gangguan penyerapan 11 c. Kemungkinan terjadi efek samping lebih besar 5. Faktor kuman Kuman M. tuberculosis super strains a. Sangat virulen b. Daya tahan hidup lebih tinggi c. Berhubungan dengan TB-MDR Lima penyebab terjadinya TB-MDR (SPIGOTS) : 6 1. Pemberian terapi TB yang tidak adekuat akan menyebabkan mutants resisten. Hal ini amat ditakuti karena dapat terjadi resisten terhadap OAT lini pertama 2. Masa infeksius yang terlalu panjang akibat keterlambatan diagnosis akan menyebabkan penyebaran galur resitensi obat. Penyebaran ini tidak hanya pada pasien di rumah sakit tetapi juga pada petugas rumah sakit, asrama, penjara dan keluarga pasien

3. Pasien dengan TB-MDR diterapi dengan OAT jangka pendek akan tidak sembuh dan akan menyebarkan kuman. Pengobatan TB-MDR sulit diobati serta memerlukan pengobatan jangka panjang dengan biaya mahal 4. Pasien dengan OAT yang resisten terhadap kuman tuberkulosis yang mendapat pengobatan jangka pendek dengan monoterapi akan menyebabkan bertambah banyak OAT yang resisten (The amplifier effect). Hal ini menyebabkan seleksi mutasiresisten karena penambahan obat yang tidak multipel dan tidak efektif 12 5. HIV akan mempercepat terjadinya terinfeksi TB mejadi sakit TB dan akan memperpanjang periode infeksious Sedangkan menurut Aditama dkk ada beberapa hal penyebab terjadinya resistensi terhadap OAT yaitu: 7 1. Pemakaian obat tunggal dalam pengobatan tuberculosis. 2. Penggunaan paduan obat yang tidak adekuat, yaitu jenis obatnya yang kurang atau di lingkungan tersebut telah terdapat resistensi terhadap obat yang digunakan, misalnya memberikan rifampisin dan INH saja pada daerah dengan resistensi terhadap kedua obat tersebut. 3. Pemberian obat yang tidak teratur, misalnya hanya dimakan dua atau tiga minggu lalu berhenti, setelah dua bulan berhenti kemudian bepindah dokter mendapat obat kembali selama dua atau tiga bulan lalu berhenti lagi, demikian seterusnya. 4. Fenomena addition syndrome yaitu suatu obat ditambahkan dalam suatu paduan pengobatan yang tidak berhasil. Bila kegagalan itu terjadi karena kuman TB telah resisten pada paduan yang pertama, maka penambahan (addition) satu macam obat hanya akan menambah panjangnya daftar obat yang resisten saja. 5. Penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya tidak dilakukan secara baik sehingga mengganggu bioavailabilitas obat. 6. Penyediaan obat yang tidak reguler, kadang-kadang terhenti pengirimannya sampai berbulanbulan. 13 D. Mekanisme terjadinya resistensi Secara mikrobiologi resistensi disebabkan oleh mutasi genetic, dan hal ini membuat obat tidak efektif melawan basil mutan. Mutasi terjadi spontan dan berdiri sendiri menghasilkan resistensi

OAT. Sewaktu terapi OAT diberikan galur M. Tb wild type tidak terpajan. Diantara populasi M. Tb wild type ditemukan sebagian kecil mutasi resisten OAT. Resisten lebih dari satu OAT jarang disebabkan genetik dan biasanya merupakan hasil penggunaan obat yang tidak adekuat. Populasi galur M. Tb resisten mutan dalam jumlah kecil dapat dengan mudah diobati, tetapi terapi Tb yang tidak adekuat menyebabkan proliferasi dan meningkatkan populasi galur resisten obat. Kemoterapi jangka pendek pasien resistensi obat menyebabkan galur lebih resisten terhadap obat yang digunakan atau sebagai efek penguat resistensi. Sebelum penggunaan OAT sebaiknya dipastikan M. Tb sensitif terhadap OAT yang akan diberikan. Penularan galur resisten obat pada populasi juga merupakan sumber kasus resistensi obat baru. 8 1. Mekanisme Resistensi Terhadap INH Isoniazid merupakan hydrasilasi dari asam isonikotinik, molekul yang larut air sehingga mudah untuk masuk ke dalam sel. Mekanisme kerja obat ini dengan menghambat sintesis dinding sel asam mikolik (struktur bahan yang sangat penting pada dinding sel mykobakterium) melalui jalur yang tergantung dengan oksigen seperti rekasi katase peroksidase.8 Mutan M.tuberculosis yang resisten isoniazid terjadi secara spontan dengan kecepatan 1 dalam 105-106 organisme. Mekanisme resistensi 14 isoniazid diperkirakan oleh adanya asam amino yang mengubah gen katalase peroksidase (katG) atau promotor pada lokus 2 gen yang dikenal sebagai inhA. Mutasi missense atau delesi katG berkaitan dengan berkurangnya aktivitas katalase dan peroksidase.8 2. Mekanisme Resistensi Terhadap Rifampisin Rifampisin merupakan turunan semisintetik dari Streptomyces mediterranei, yang bekerja sebagai bakterisid intraseluler maupun ekstraseluler. Obat ini menghambat sintesis RNA dengan mengikat atau menghambat secara khusus RNA polymerase yang tergantung DNA.8,9 Rifampisin berperan aktif invitro pada kokus gram positif dan gram negatif, mikobakterium, chlamydia, dan poxvirus. Resistensi mutannya tinggi, biasanya pada semua populasi miikobakterium terjadi pada frekuensi 1: 107 atau lebih. Resistensi terhadap rifampisin ini disebabkan oleh adanya permeabilitas barier atau adanya mutasi dari RNA polymerase tergantung DNA.9 Rifampisin mengahambat RNA polymerase tergantung DNA dari mikobakterium, dan menghambat sintesis RNA bakteri yaitu pada formasi rantai (chain formation) tidak pada perpanjangan rantai (chain elongation), tetapi RNA polymerase manusia tidak terganggu.9 Resistensi rifampisin berkembang karena terjadinya mutasi kromosom dengan frekuensi tinggi dengan kecepatan mutasi tinggi yaitu 10-7 sampai 10-3, dengan akibat terjadinya perubahan pada RNA polymerase. 15 Resistensi terjadi pada gen untuk beta subunit dari RNA polymerase dengan akibat terjadinya perubahan pada tempat ikatan obat tersebut.9 3. Mekanisme Resistensi Terhadap Pyrazinamide Pyrazinamid merupakan turunan asam nikotinik yang berperan penting sebagai bakterisid jangka pendek terhadap terapi tuberkulosis. Obat ini bekerja efektif terhadap bakteri tuberkulosis secara invitro pada pH asam (pH 5,0-5,5). Pada keadaan pH netral, pyrazinamid tidak berefek atau

hanya sedikit berefek. Obat ini merupakan bakterisid yang memetabolisme secara lambat organisme yang berada dalam suasana asam pada fagosit atau granuloma kaseosa. Obat tersebut akan diubah oleh basil tuberkel menjadi bentuk yang aktif asam pyrazinoat.8 Mekanisme resistensi pyrazinamid berkaitan dengan hilangnya aktivitas pyrazinamidase sehingga pyrazinamid tidak banyak yang diubah menjadi asam pyrazinoat. Kebanyakan kasus resistensi pyrazinamide ini berkaitan dengan mutasi pada gen pncA, yang menyandikan pyrazinamidase.8,10 4. Mekanisme Resistensi Terhadap Ethambutol Ethambutol merupakan turunan ethylenediamine yang larut air dan aktif hanya pada mycobakteria. Ethambutol ini bekerja sebagai bakteriostatik pada dosis standar. Mekanisme utamanya dengan menghambat enzim arabinosyltransferase yang memperantarai polymerisasi arabinose menjadi arabinogalactan yang berada di dalam dinding sel.8 Resistensi ethambutol pd M.tuberculosis paling sering berkaitan dengan mutasi missense pada gen embB yang menjadi sandi untuk 16 arabinosyltransferase. Mutasi ini telah ditemukan pada 70% strain yang resisten dan keterlibatan pengganti asam amino pada posisi 306 atau 406 pada sekitar 90% kasus.8 5. Mekanisme Resistensi Terhadap Streptomysin Streptomysin merupakan golongan aminoglikosida yang diisolasi dari Streptomyces griseus. Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis protein dengan menganggu fungsi ribosomal.8 Pada 2/3 strain M.tuberculosis yang resisten terhadap streptomysin telah diidentifikasi oleh karena adanya mutasi pada satu dari dua target yaitu pada gen 16S rRNA (rrs) atau gen yang menyandikan protein ribosomal S12 (rpsl). Kedua target diyakini terlibat pada ikatan streptomysin ribosomal. Mutasi yang utama terjadi pada rpsl. Mutasi pada rpsl telah diindetifikasi sebanyak 50% isolat yang resisten terhadap streptomysin dan mutasi pada rrs sebanyak 20%.15Pada sepertiga yang lainnya tidak ditemukan adanya mutasi. Frekuensi resistensi mutan terjadi pada 1 dari 105 sampai 107 organisme. Strain M.tuberculosis yang resisten terhadap streptomysin tidak mengalami resistensi silang terhadap capreomysin maupun amikasin.8 E. Diagnosis TB-MDR Diagnosis TB-MDR dipastikan berdasarkan uji kepekaan. Semua Pasien yang dicurigai TBMDR diperiksa dahaknya untuk selanjutnya dilakukan pemeriksaan biakan dan uji kepekaan. Jika hasil uji kepekaaan 17 terdapat M.tuberculosis yang rrsisten minmal terhadap rifampisi dan INH maka dapat ditegakkan diagnosis TB-MDR. Pasien yang dicurigai kemungkinan TB-MDR adalah : 6 1. Kasus TB paru dengan gagal pengobatan pada kategori 2. Dibuktikan dengan rekam medis sebelumnya dan riwayat penyakit dahulu

2. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori 2 3. Pasien TB yang pernah diobati di fasilitas non DOTS, termasuk yang mendapat OAT lini kedua seperti kuinolon dan kanamisin 4. Pasien TB paru yang gagal pengobatan kategori 1 5. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori 1 6. TB paru kasus kambuh 7. Pasien TB yang kembali setelah lalai/default pada pengobatan kategori 1 dan atau kategori 2 8. Suspek TB dengan keluhan, yang tinggal dekat dengan pasien TB-MDR konfirmasi, termasuk petugas kesehatan yang bertugas dibangsal TB-MDR 9. TB-HIV Diagnosis TB-MDR tergantung pada pengumpulan dan proses kultur spesimen yang adekuat dan harus dilakukan sebelum terapi diberikan. Jika pasien tidak dapat mengeluarkan sputum dilakukan induksi sputum dan jika tetap tidak bisa, dilakukan bronkoskopi. Tes sensitivitas terhadap obat lini 18 pertama dan kedua harus dilakukan pada laboratorium rujukan yang memadai.9 Beberapa metode telah digunakan untuk deteksi resistensi obat pada TB. Deteksi resistensi obat di masa lalu yang disebut dengan metode konvensional berdasarkan deteksi pertumbuhan M.tuberculosis. Akibat sulitnya beberapa metode ini dan membutuhkan waktu yang lama untuk mendapatkan hasilnya, maka belakangan ini diusulkanlah teknologi baru.Yang termasuk metode terbaru ini adalah metode fenotipik dan genotipik. Pada banyak kasus, metode genotipik khususnya telah mendeteksi resistensi rifampisin, sejak saat itu metode ini dipertimbangkan sebagai petanda TBMDR khususnya pada suasana dengan prevalensi TB-MDR yang tinggi. Sementara metode fenotipik, di lain sisi, merupakan metode yang lebih sederhana dan lebih mudah diimplementasikan pada laboratorium mikrobakteriologi klinik secara rutin.10 Metode fenotipik konvensional Metode fenotipik baru Metode genotipik Metode proporsional Metode phage-based Rangkaian DNA

Metode rasio resistensi Metode kolorimetri Teknik hybridisasi fase Agar Metode konsenstrasi absolut The nitrate reductase assay Teknik real-time Polymerase Chain Reaction (PCR) Metode radiometri BACTEC The microscopic observation broth-drug susceptibility assay Microarrays 19 Tabung indicator pertumbuhan mikobakterial Metode agar thin-layer F. Tatalaksana medikamentosa Idealnya regimen pengobatan kasus TB dengan resistensi obat disusun berdasarkan hasil in vitro drug susceptibility (DST) yang dilakukan pada masing-masing pasien. Namun yang menjadi kendala adalah hasil pemeriksaan ini baru dapat diperoleh dalam 1-2 bulan. Oleh karena itu pada beberapa kondisi berikut ini antara lain pasien dengan riwayat gagal pengobatan sebelumnya, pasien yang sebelumnya pernah mendapat terapi OAT, pasien yang ada kontak dengan kasus TB resisten OAT dan pasien yang lahir dan tinggal pada daerah endemis TB, resistensi obat harus di antisipasi dan terapi harus dimulai tanpa menunggu hasil DST. 5 Beberapa strategi pengobatan TB-MDR 1. Pengobatan standar. Data drugs resistancy survet (DRS) dari populasi pasien yang representatif digunakan sebagai dasar regimen pengobatan karena tidak tersedianya hasil uji kepekaan individual. Seluruh pasien akan mendapatkan regimen pengobatan yang sama. Pasien yang dicurigai TB-MDR sebaiknya dikonfirmasi dengan uji kepekaan 2. Pengobatan empiris. Setiap regimen pengobatan dibuat berdasarkan riwayat pengobatan TB pasien sebelumnya dan data hasil uji kepekaan populasi representatif. Biasanya regimen empiris akan disesuaikan setelah ada hasil uji kepekaan individual. 20

3. Pengobatan individual. Regimen pengobatan berdasarkan riwayat pengobatan TB sebelumnya dan hasil uji kepekaan. Golongan dan Jenis Obat Golongan-1 Obat Lini Pertama

Golongan-2 / Obat suntik/ Suntikan lini kedua

Amikacin (Am)

Golongan-3 / Golongan Floroquinolone

Golongan-4 / Obat bakteriostatik lini kedua

salisilat (PAS)

Golongan-5 / Obat yang belum terbukti efikasinya dan tidak direkomendasikan oleh WHO

-Clavulanate (Amx-Clv)

Prinsip pengobatan TB-MDR Secara umum, prinsip pengobatan TB resist obat, khususnya TB dengan MDR adalah sebagai berikut: 11 1. Pengobatan menggunakan minimal 4 macam OAT yang masih efektif. 21 2. Jangan menggunakan obat yang kemungkinan menimbulkan resistan silang (cross-resistance) 3. Membatasi pengunaan obat yang tidak aman 4. Gunakan obat dari golongan/kelompok 1 - 5 secara hirarkis sesuaipotensinya. Penggunaan OAT golongan 5 harus didasarkan pada pertimbangan khusus dari Tim Ahli Klinis (TAK) dan disesuaikan dengan kondisi program. 5. Paduan pengobatan ini diberikan dalam dua tahap yaitu tahap awal dan tahap lanjutan. Tahap awal adalah tahap pemberian suntikan dengan lama minimal 6 bulan atau 4 bulan setelah terjadi konversi biakan. 6. Lama pengobatan minimal adalah 18 bulan setelah konversi biakan 7. Dikatakan konversi bila hasil pemeriksaan biakan 2 kali berurutan dengan jarakpemeriksaan 30 hari. 8. Pemberian obat selama periode pengobatan tahap awal dan tahaplanjutan menganut prinsip DOT = Directly/Daily Observed Treatment,dengan PMO diutamakan adalah tenaga kesehatan atau kaderkesehatan Paduan obat TB MDR Paduan obat TB MDR yang diberikan kepada semua pasien TB MDR (standardized treatment) adalah :

6Z-(E)-Kn-Lfx-Eto-Cs/18Z-(E)-Lfx-Eto-Cs Z: Pirazinamid, E: Etambutol, Kn: Kanamisin, Lfx: Levofloksasin, Eto: Etionamid, Cs: Sikloserin Etambutol tidak diberikan bila terbukti resisten. 22 Paduan ini hanya diberikan pada pasien yang sudah terbukti TB MDR, Paduan obat standard diatas harus disesuaikan kembali berdasarkan keadaan dibawah ini: 11 1. Hasil uji kepekaan OAT lini kedua menunjukkan resisten terhadap salah satu obat diatas. Etambutol dan pirazinamid tetap digunakan 2. Ada riwayat penggunaan salah satu obat tersebut di atas sebelumnya sehingga dicurigai ada resistensi, misalnya : pasien sudah pernah mendapat kuinolon untuk pengobatan TB sebelumnya, maka dipakai levofloksasin dosis tinggi. Apabila sudah terbukti resisten terhadap levofloksasin regimen pengobatan ditambah PAS, atas pertimbangan dan persetujuan dari tim ahli klinis atau tim terapeutik 3. Terjadi efek samping yang berat akibat salah satu obat yang sudah dapat diidentifikasi sebagi penyebabnya 4. Terjadi perburukan keadaan klinis, sebelum maupun setelah konversi biakan. Hal-hal yang harus diperhatikan adalah kondisi umum, batuk, produksi dahak, demam, penurunan berat badan Ting-katan Obat Dosis Harian Aktiviti antibakteri Rasio kadar Puncak Serum terhadap MIC 1 Aminoglikosid

a.Streptomisin b. Kanamisin atau amikasin c. Kapreomisin 15 mg/kg Bakterisid menghambat organisme yang multiplikasi aktif 20-30 5-7,5 10-15 2 Thionamides (etionamid 10-20 mg/kg Bakterisid 4-8 23 Protinamid) 3 Pirazinamid 20-30 mg/kg Bakterisid pada pH asam 7,5-10 4 Ofloksasin 7,5-15 mg/kg

Bakterisid mingguan 2,5-5 5 Ethambutol 15-20 mg/kg Bakteriostatik 2-3 6 Sikloserin 10-20 mg/kg Bakteriostatik 2-4 7 PAS asam 10-12 g Bakteriostatik 100 Resistensi silang Pada pengobatan MDR TB harus dipertimbangkan resistensi silang dalam memilih jenis OAT yaitu suatu resistensi terhadap suatu antibiotikum dapat menyebabkan resisten terhadap semua derivatnya. Tidak efektif memberikan OAT dari golongan yang sama atau paduan OAT yang berpotensi terjadi resistensi silang.12 1. Tionamid dan tiosetason Etionamid adalah golongan tionamid yang dapat menginduksi terjadinya resistensi silang dengan proteonamid karena satu golongan. Sering ditemukan resistensi silang antara tionamid dengan tiosetason, galur yang biasanya resisten dengan tiosetason biasanya masih sensitif dengan etionamid dan proteonamid. Galur yang resisten terhadap etionamaid dan proteonamid biasanya juga resisten terhadap tiosetason pada lebih dari 70% kasus.

2. Aminoglikosid Galur yang resisten terhadap streptomisin biasanya sensitif terhadap kanamisin dan amikasin. Galur yang resisten terhadap kanamisin dapat 24 menyebabkan resisten silang terhadap amikasin. Galur yang resisten terhadap kanamisisn dan amikasin juga menimbulkan resisten terhadap steptomisin. Galur yang resisten terhadap streptomisin, kanamisin, amikasin biasanya masih sensitif terhadap kapreomisin. Kesimpulan : a. Resistensi terhadap streptomisin gunakan kanamisin atau amikasin b. Resisten terhadap kanamisin atau amikain gunakan kapreomisin 3. Fluorokuinolon Ofloksasin dan siprofloksasin dapat menginduksi terjadinya resistensi silang untuk semua fluorokuinolon. Itulah sebabnya penggunaan ofloksasin harus hati-hati karena beberapa kuinolon yang lebih aktif (levofloksasin dan moksifloksasin) dapat menggantiakn ofloksasin di masa datang. 4. Sikloserin dan terizidon Terdapat resistensi silang antara dua macam obat ini. Tidak terdapat resistensi silang dengan obat golongan lain. Fase-fase Pengobatan TB-MDR 1. Fase Pengobatan intensif Fase intensif adalah fase pengobatan dengan menggunakan obat injeksi (kanamisin atau kapreomisin) yang digunakan sekurang-kurangnya selama 6 bulan atau 4 bulan setelah terjadi konversi biakan. a. Fase rawat inap di RS 2-4 minggu Pada fase ini pengobatan dimulai dan pasien diamati untuk: 25 at

Dokter menentukan kelayakan pasien untuk rawat jalan berdasarkan:

minum obat dan suntikan sesuai dengan pedoman pengobatan TB MDR b. Fase rawat jalan Selama fase intensif baik obat injeksi dan obat minum diberikan oleh petugas kesehatan dengan disaksikan PMO kepada pasien. Pada fase rawat jalan ini obat oral ditelan di rumah pasien hanya pada libur 2. Fase pengobatan lanjutan a. Fase setelah pengobatan injeksi dihentikan b. Fase lanjutan minimum 18 bulan setelah konversi biakan c. Pasien yang memilih menjalani pengobatan di RS Rujukan TB MDR mengambil obat setiap minggu dan berkonsultasi dengan dokter setiap 1 bulan.11 G. Pemantauan dan hasil pengobatan Pasien harus dipantau secara ketat untuk menilai respons terhadap pengobatan dan mengidentifikasi efek samping pengobatan. Gejala klasik TB batuk, berdahak, demam dan BB menurun umumnya membaik dalam beberapa bulan pertama pengobatan. Penilaian respons pengobatan adalah 26 konversi dahak dan biakan. Hasil uji kepekaan TB MDR dapat diperoleh setelah 2 bulan. Pemeriksaan dahak dan biakan dilakukan setiap bulan pada fase intensif dan setiap 2 bulan pada fase lanjutan. Evaluasi pada pasien TB MDR adalah: 9 1. Penilaian klinis termasuk berat badan 2. Penilaian segera bila ada efek samping 3. Pemeriksaan dahak setiap bulan pada fase intensif dan setiap 2 bulan pada fase lanjutan 4. Pemeriksaan biakan setiap bulan pada fase intensif sampai konversi biakan 5. Uji kepekaan obat sebelum pengobatan dan pada kasus kecurigaan akan kegagalan pengobatan

6. Periksa kadar kalium dan kreatinin sepanjang pasien mendapat suntikan (Kanamisin dan Kapreomisin) 7. Pemeriksaan TSH dilakukan setiap 6 bulan dan jika ada tanda-tanda hipotiroid Konversi dahak definisi konversi dahak : pemeriksaan dahak dan biakan 2 kali berurutan dengan jarak pemeriksaan 30 hari menunjukkan hasil negatif. `Tanggal set pertama dari sediaan apus dahak dan kultur yang negatif digunakan sebagai tanggal konversi (dan tanggal ini digunakan untuk menentukan lamanya pengobatan fase intensif dan lama pengobatan). 9 27 Penyelesaian pengobatan fase intensif 1. Lama pemberian suntikan atau fase intensif di tentukan oleh hasil konversi kultur 2. Anjuran minimal untuk obat suntikan harus dilanjutkan paling kurang 6 bulan dan sekurangkurangnya 4 bulan setelah pasien menjadi negatif dan tetap negatif untuk pemeriksaan dahak dan kultur.9 Lama pengobatan 1. Lama pengobatan yang dianjurkan ditentukan oleh konversi dahak dan kultur 2. Anjuran minimal adalah pengobatan harus berlangsung sekurangkurangnya 18 bulan setelah konversi kultur sampai ada bukti-bukti lain untuk memperpendek lama pengobatan.9 Hasil pengobatan TB MDR (atau kategori IV) Sembuh. Pasien kategori IV yang telah menyelesaikan pengobatan sesuai protokol program dan telah mengalami sekurang-kurangnya 5 kultur negatif berturut-turut dari sampel dahak yang diambil berselang 30 hari dalam 12 bulan terakhir pengobatan. Jika hanya satu kultur positif dilaporkan selama waktu tersebut, dan bersamaan waktu tidak ada bukti klinis memburuknya keadaan pasien, pasien masih dianggap sembuh, asalkan kultur yang positif tersebut diikuti dengan paling kurang 3 hasil kultur negatif berturut-turut yang diambil sampelnya berselang sekurangnya 30 hari.9 28 Pengobatan lengkap. Pasien kategori IV yang telah menyelesaikan pengobatan sesuai protokol program tetapi tidak memenuhi definisi sembuh karena tidak ada hasil pemeriksaan bakteriologis.9

Meninggal. Pasien kategori IV meninggal karena sebab apapun selama masa pengobatan TB MDR.9 Gagal. Pengobatan dianggap gagal jika 2 atau lebih dari 5 kultur yang dicatat dalam 12 bulan terakhir masa pengobatan adalah positif, atau jika salah satu dari 3 kultur terakhir hasilnya positif. Pengobatan juga dapat dikatakan gagal apabila tim ahli klinis memutuskan untuk menghentikan pengobatan secara dini karena perburukan respons klinis, radiologis atau efek samping.9 Lalai/Defaulted. Pasien kategori IV yang pengobatannya terputus selama berturut-turut dua bulan atau lebih dengan alasan apapun tanpa persetujuan medic.9 Pindah. Pasien kategori IV yang pindah ke unit pencatatan dan pelaporan lain dan hasil pengobatan tidak diketahui.9 H. Penanganan efek samping Pemantauan efek samping selama pengobatan 1. OAT lini kedua mempunyai efek samping yang lebih banyak, lebih berat dan lebih sering dari pada OAT lini pertama 2. Deteksi dini efek samping penting karena makin cepat ditemukan dan ditangani makin baik prognosanya, jadi pasien harus di monitor tiap hari 3. Efek samping sering terkait dosis 29 4. Gejala efek samping harus diketahui oleh PMO dan pasien sehingga pasien tidak menjadi takut saat mengalaminya dan drop-out 5. Efek samping bisa ringan, sedang dan berat atau serius. Semua hal harus tercatat dalam pencatatan dan pelaporan.12 Tempat penatalaksanaan efek samping 1. RS rujukan TB MDR dan UPK satelit menjadi tempat penatalaksanaan efek samping tergantung berat ringan gejala. 2. Dokter Puskesmas akan menatalaksana efek samping ringan dan sedang. Tim klinis TB MDR di RS rujukan TB MDR akan mendapat laporannya 3. Pasien dengan efek samping berat atau serius dan pasien yang tidak menunjukkan perbaikan setelah penanganan efek samping ringan atau sedang harus segera dirujuk ke Tim Klinis RS rujukan MDR dengan transportasi dari Puskesmas.9

Efek samping berat atau serius: Pasien harus menghentikan semua obat, segera dirujuk dengan didampingi ke RS rujukan TB MDR Contoh 1. kulit dan mata pasien nampak kuning 2. Pendengaran berkurang (tuli) atau telinga berdengung 3. mendengar suara-suara, halusinasi, delusi/waham, bingung 4. Reaksi alergi berat yaitu Syok anafilaktik dan angionerotik edema, harus segera ditangani oleh dokter puskesmas sesuai standard penanganan syok sebelum segera dirujuk ke RS rujukan TBMDR. 30 5. Reaksi alergi berat yang lain yang berupa kemerahan pada mukosa (selaput lendir) seperti mulut, mata dan dapat mengenai seluruh tubuh berupa pengelupasan kulit (Steven Johnsons Syndrome).9 I. Pengobatan TB-MDR pada keadaan khusus Pengobatan TB MDR pada wanita usia subur 1. Semua pasien wanita usia subur harus didahului pemeriksaan kehamilan. 2. pemakaian kontrasepsi dianjurkan bagi semua wanita usia produktif yang akan mendapat pengobatan TB MDR.9 Pengobatan TB MDR pada ibu hamil 1. Kehamilan bukan kontraindikasi untuk pengobatan TB MDR tetapi sampai saat ini keamanannya belum diketahui 2. Pasien hamil tidak disertakan pada uji pendahuluan ini 3. Sebagian besar efek teratogenik terjadi pada trimester pertama sehingga pengobatan bisa ditangguhkan sampai trimester kedua.9 Pengobatan TB MDR pada ibu menyusui 1. Ibu yang sedang menyusui dan mendapat pengobatan TB MDR harus mendapat pengobatan penuh 2. Sebagian besar OAT akan ditemukan kadarnya dalam ASI dengan konsentrasi yang lebih kecil

3. Jika ibu dengan BTA positif, pisahkan bayinya beberapa waktu sampai BTA nya menjadi negatif atau ibu menggunakan masker N-95.12 31 Pengobatan TB MDR pada pasien yang sedang memakai kontrasepsi hormon 1. Tidak ada kontraindikasi untuk menggunakan kontrasepsi oral dengan rejimen yang tidak mengandung riyfamycin 2. Seorang wanita yang mendapat kontrasepsi oral sementara mendapat pengobatan dengan rifampycin bisa memilih salah satu metode berikut: gunakan kontrasepsi oral yang mengandung dosis oestrogen yang lebih besar (50 g) atau menggunakan kontrasepsi bentuk lain.9,11 Pengobatan pasien TB MDR dengan diabetes mellitus 1. Diabetes mellitus bisa memperkuat efek samping OAT, terutama gangguan ginjal dan neuropati perifer 2. Obat-obatan hypoglycaemi oral tidak merupakan kontraindikasi selama pengobatan TB MDR, tetapi mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi sehingga perlu penanganan khusus 3. Penggunaan ethionamida lebih sulit penanganannya 4. Kadar Kalium dan kreatinin harus dipantau, setiap minggu selama bulan pertama dan selanjutnya sekurang-kurangnya sekali sebulan.11 Pengobatan pasien TB MDR dengan gangguan ginjal 1. Pemberian OAT lini kedua pada pasien dengan gangguan ginjal harus dilakukan dengan hati hati 2. Kadar Kalium dan kreatinin harus dipantau, setiap minggu selama bulan pertama dan selanjutnya sekurang-kurangnya sekali sebulan 32 3. Pemberian obat, dosis dan atau interval antar dosis harus disesuaikan dengan tabel diatas (jika terjadi gangguan ginjal).11 Pengobatan pasien TB MDR dengan gangguan hati 1. OAT lini kedua kurang toksis terhadap hati dibanding OAT lini pertama 2. Pasien dengan riwayat penyakit hati bisa mendapat pengobatan TB MDR jika tidak ada bukti klinis penyakit hati kronis, karier virus hepatitis, riwayat akut hepatitis dahulu atau pemakaian alkohol berlebihan.

3. Reaksi hepatotoksis lebih sering terjadi pada pasien diatas sehingga harus lebih diawasi 4. Pasien dengan penyakit hati kronik tidak boleh diberikan Pirazinamid 5. Pemantauan kadar enzim secara ketat dianjurkan dan jika kadar enzim meningkat, OAT harus dihentikan dan dilaporkan kepada tim therapeutic advisory 6. Jika diperlukan, untuk mengobati pasien TB MDR selama hepatitis akut, kombinasi empat OAT yang tidak hepatotoksis merupakan pilihan yang paling aman.12 Pengobatan pasien TB MDR dengan gangguan kejang-kejang (epilepsi) 1. Tentukan apakah gangguan kejang terkendali atau telah menelan obat anti kejang 2. Jika kejangnya tidak terkendali, pengobatan atau penyesuaian pengobatan anti kejang diperlukan sebelum mulai pengobatan 3. Bila tidak terkendali tidak masuk dalam proyek ini 4. Jika ada sebab lain yang menyebabkan kejang, kejangnya harus diatasi 33 5. Cycloserine harus dihindarkan pada pasien dengan gangguan kejang yang aktif dan tidak cukup terkontrol dengan pengobatan dengan gangguan psikiatris.9,12 J. Tatalaksana pembedahan Berbagai prosedur pembedahan dilakukan terhadap pasien TB-MDR, mulai dari reseksi segmental sampai pleuro-pneumoectomy. Berdasarkan pengalaman yang ada, tindakan operasi pada penderita TB-MDR dengan mortalitas rendah (<3%). Tetapi angka komplikasi yang terjadi cukup tinggi dimana fistula bronkopleural dan empiema yang menjadi komplikasi utama. Lebih dari 90 persen pasien pemeriksaan sputumnya menjadi negatif setelah dilakukan tindakan operasi. Pembedahan reseksional saat ini direkomendasikan pada penderita TB-MDR yang diterapi dengan obat-obatan cukup jelek. Indikasi pembedahan yaitu: 13 1. Kultur sputum positif yang menetap meskipun sudah diterapi dengan obat yang cukup banyak; dan atau 2. Adanya resistensi obat yang luas yang dikaitkan dengan kegagalan terapi atau bertambahnya resistensi; dan atau 3. Adanya kavitas lokal, nekrosis/destruksi pada sebuah lobus atau sebagian paru yang disetujui untuk dilakukannya operasi tanpa adanya insufisiensi respiratori dan atau hipertensi pulmonal yang berat. Hal tersebut dilakukan setelah minimum tiga bulan terapi intensif dengan regimen obat-obatan, dimana diharapkan status sputum menjadi negative jika 34 memungkinkan. Dengan tindakan operasi ketahanan hidup jangka panjang dapat diperbaiki daripada meneruskan terapi obat-obatan saja. Walaupun begitu, pemakaian obat-obatan tetap

dilanjutkan setelah operasi dilakukan, selama 12-24 bulan, sebaliknya ketahanan hidup yang jelek mungkin saja terjadi.13 K. Pencegahan Pencegahan terjadinya resistensi obat WHO merekomendasikan strategi DOTS dalam penatalaksanaan kasus TB, selain relative tidak mahal dan mudah, strategi ini dianggap dapat menurunkan risiko terjadinya kasus resistensi obat terhadap TB. Pencegahanan yang terbaik adalah dengan standarisasi pemberian regimen yang efektif, penerapan strategi DOTS dan pemakaian obat FDC adalah yang sangat tepat untuk mencegah terjadinya resistensi OAT. 11 Pencegahan terjadinya MDR TB dapat dimulai sejak awal penanganan kasus baru TB antara lain : pengobatan secara pasti terhadap kasus BTA positif pada pertama kali, penyembuhan secara komplit kasih kambuh, penyediaan suatu pedoman terapi terhadap TB, penjaminan ketersediaan OAT adalah hal yang penting, pengawasan terhadap pengobatan, dan adanya OAT secar gratis. Jangan pernah memberikan terapi tunggal pada kasus TB. Peranan pemerintah dalam hal dukungan kelangsungan program dan ketersediaan dana untunk penanggulangan TB (DOTS). Dasar pengobatan TB 35 oleh klinisi berdasarkan pedoman terapi sesuai evidence based dan tes kepekaan kuman. 11 Strategi DOTSPlus Penerapan strategi DOTS plus mempergunakan kerangka yang sama dengan strategi DOTS, dimana setiap komponen yang ada lebih ditekankan kepada penanganan MDR TB. Strategi DOTSPlus juga sama terdiri dari 5 komponen kunci: 11 1. Komitmen politis yang berkesinambungan untuk masalah MDR (multi drug resistance) 2. Strategi penemuan kasus secara rasional yang akurat dan tepat waktu menggunakan pemeriksaan hapusan dahak secara mikroskopis ,biakan dan uji kepekaan yang terjamin mutunya. 3. Pengobatan standar dengan menggunakan OAT lini kedua ,dengan pengawasan yang ketat (Direct Observed Treatment/DOT). 4. Jaminan ketersediaan OAT lini kedua yang bermutu 5. Sistem pencatatan dan pelaporan yang baku. Setiap komponen dalam penanganan TB MDR lebih kompleks dan membutuhkan biaya lebih banyak dibandingkan dengan pasien TB bukan

MDR Pelaksanaan program DOTS plus akan memperkuat Program Penanggulangan TB Nasional. 36 L. Prognosis Ada beberapa hal yang dapat menjadi petanda untuk mengetahui prognosis pada penderita TBMDR. Dari beberapa studi yang ada menyebutkan bahwa adanya keterlibatan ekstrapulmoner, usia tua, malnutris, infeksi HIV, riwayat mengunakan OAT dengan jumlah cukup banyak sebelumnya, terapi yang tidak adekuat (<2 macam obat yang aktif) dapat menjadi petanda prognosis buruk pada penderita tersebut.13 Dengan mengetahui beberapa petanda diatas dapat membantu klinisi intuk mengamati penderita lebih seksama dan dapat memperbaiki hal yang menjadi penyebab seperti malnutrisi.13 37 BAB III KESIMPULAN Prevalensi kasus TB dengan resistensi OAT terutama TB-MDR terus meningkat. Factor penyebab terbanyak adalah akibat pengobatan TB yang tidak adekuat dan penularan dari pasien TB-MDR. Oleh karena itu pada setiap pasien harus dilakukan penilaian resiko kemungkinan terjadinya resistensi OAT. Selanjutnya terapi empiris harus segera diberikan pada pasien dengan resiko tinggi resistensi OAT, terutama pada pasien dengan keadaan penyakit yang berat. Pemilihan regimen OAT yang tepat sangat diperlukan untuk keberhasilan pengobatan dan mencegah bertambah banyaknya kasus TB-MDR maupun TB-XDR dan TB-TDR. Terapi yang dianjurkan dengan memberikan 4 sampai 6 macam obat. Pilihan obat yang diberikan yaitu obat lini pertama yang masih sensitif disertai obat lini kedua berdasarkan aktivitas intrinsik terhadap kuman M.tuberculosis. Pembedahan perlu dipertimbangkan bila setelah 3 bulan terapi OAT tidak terjadi konversi negatif sputum. Pemberian nutrisi yang baik dapat membantu keberhasilan terapi. Konsep Direcly Observed Treatment Short Course (DOTS) merupakan salah satu upaya penting dalam menjamin keteraturan berobat penderita dan menaggulangi masalah tuberkulosis khususnya TB-MDR. Perkembangan obat baru mungkin juga diperlukan untuk menanggulangi hal ini. 38 DAFTAR PUSTAKA

1. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/2008.402). 2. Tuberkulosis diagnosis, terapi dan masalahnya, ed III. Lab Mikrobiologi RSUP Persahabatan / WHO Collaborating Center for Tuberculosis; 2000. 3. Dapartemen Kesehatan RI. Penanggulangan TB kini lebih baik. Available from http://www.depkes.go.id/index.php/berita/press-release/1348penangulangan-tb-kini-lebihbaik.html. 4. Dalimunthe NN, Keliat EN, dan Abidin A. Penatalaksanaan Tuberkulosis dengan Resistensi Obat Anti Tuberkulosis. Divisi Pulmonologi Alergi Imunologi FK Universitas Sumatra Utara. Available from http://www.ikaapda.com/resources/PAI/Reading/PENATALAKSANAAN-TUBERCULOSISDENGAN-RESISTENSI-OBAT-ANTI-TUBERCULOSIS.pdf. 5. World Health Organization. Guideline for the programmatic management of drugresistant tuberculosis . Emergency Update 2008. 6. Soepandi PZ. 2010. Diagnosis Dan Faktor Yang Mempengaruhi Terjadinya TB-MDR. Departemen Pulmonologi & Ilmu kedokteran Respirasi FKUI-RS Persahabatan, Jakarta. Available from http://ppti.files.wordpress.com/2010/01/makalah-dr-priyanti-diagnosis-danfaktor-yg-mempengaruhi-tb-mdr.pdf. 39 7. Aditama TY, dkk. Tuberkulosis : Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia, PERPARI, Jakarta, 2006. 8. Wallace RJ, Griffith DE. Antimycrobial Agents in Kasper DL, Braunwald E (eds), Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th ed. Mc Graw Hill. New York. 2004. 9. Riyanto BS, Wilhan. Management of MDR TB Current and Future dalam Buku Program dan Naskah Lengkap Konferensi Kerja Pertemuan Ilmiah Berkala. PERPARI. Bandung. 2006. 10. Martin A. Portaels F. Drug Resistance and Drug Resistance detection in Palmino JC, et al (eds), Tuberculosis 2007 from basic science to patient care, 1st ed. www.textbookcom. 11. Kementrian Kesehatan RI Direktorat Jenderal Pengendalian Penyakit Dan Penyehatan Lingkungan. 2011. Pedoman Nasional Pengendalian Tuberkulosis. Available from http://www.scribd.com /doc/130737509/Pedoman-Nasional-Penanggulangan-TB-2011. 12. PDPI. Standard Pelayanan Medik Paru. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia cabang Jakarta; 1998.

13. Syahrini H. 2008. Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda. Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP Adam Malik Medan FK USU. Available from http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789 /3375/1/08E00731.pdf.