FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 1

FUO (Fever of Unknown Origin)

DEFINISI DAN KLASIFIKASI
Demam yang tidak diketahui sebabnya atau dikenal dengan fever of unknown origin (selanjutnya disebut FUO) didefinisikan oleh Petersdorf dan Beeson pada 19 1 sebagai 1! "emperatur # $%&$o ' pada beberapa keadaan (! )ama demam # $ minggu $! "idak dapat didiagnosis pada pasien ra*at inap yang telah diobser+asi selama 1 minggu di rumah sakit! Definisi tersebut telah digunakan selama $, tahun& namun Durra-k dan .treet kemudian mengajukan sistem klasifikasi FUO yang baru& yaitu / 1! FUO klasik (! FUO nosokomial $! FUO neutropenik 0! FUO pada infeksi 123

FUO Klasik
FUO klasik memiliki definisi yang hampir serupa dengan FUO a*al& perbedaannya terletak pada klasifikasi ke $& mengenai obser+asi pasien ra*at inap selama 1 minggu di rumah sakit! Pada definisi yang baru hal tersebut diperluas menjadi $ kali kunjungan pasien ra*at jalan atau ra*at inap selama $ hari di rumah sakit tanpa ada penjelasan mengenai penyebab demam& atau 1 minggu obser+asi se-ara in+asif dan menyeluruh!

FUO Nosokomial
Pada FUO nosokomial& temperatur # $%&$o' terjadi pada beberapa pasien yang dira*at di rumah sakit yang mendapat pera*atan akut ( acute care) dan menderita infeksi yang tidak bermanifestasi atau ketika masuk ke rumah sakit berada dalam masa inkubasi! Obser+asi dilakukan selama $ hari& termasuk inkubasi kultur selama ( hari& merupakan syarat minimum untuk menegakkan diagnosis!

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 2

FUO Neutropenik
FUO neutropenik didefinisikan sebagai temperatur # $%&$o' pada beberapa pasien dengan hitung neutrofil 4 5,,6) atau diperkirakan akan men-apai angka tersebut dalam 1sampai ( hari! Diagnosis FUO neutropenik dipertimbangkan jika penyebab spesifik tidak teridentifikasi setelah obser+asi selama $ hari& termasuk sekurang7 kurangnya ( hari inkubasi kultur!

FUO pada Pasien HIV

FUO yang berhubungan dengan infeksi 123 didefinisikan sebagai temperatur # $%&$o' pada beberapa keadaan yang berlangsung selama # 0 minggu pada pasien ra*at jalan atau # $ hari pera*atan pada pasien ra*at inap dengan infeksi 123! Diagnosis ini dipertimbangkan bila setelah obser+asi lebih dari $ hari& termasuk ( hari inkubasi kultur& penyebab demam tetap tidak terungkap!

Tabel ! Kate"ori FUO

Situasi Pasien 8osokomial Dira*at di rumah sakit& pera*atan akut& tidak ada infeksi ketika masuk 9. 1itung 8eutrofil 45,,6) atau diperkirakan men-apai nilai tersebut dalam 17( hari "elah dikonfirmasi menderita 123 .elain yang di atas dengan demam # $ minggu Durasi pen#akit selama obser$asi $ hari %onto& pen#ebab "romboflebitis septik& sinusitis& kolitis 'lostridium diffi-ile& demam akibat obat 2nfeksi perianal& aspergilosis& -andidiemia

8eutropenik

$ hari

Berhubungan dengan 123 <lasik

$ hari (atau 0 minggu pada pasien ra*at jalan) $ hari atau $ kali kunjungan ra*at jalan

2nfeksi :;2& "B'& )imfoma 1odgkin& demam akibat obat 2nfeksi& keganasan& penyakit inflamasi& demam akibat obat!

PEN'E(A( FUO KLASIK

2nfeksi& terutama "B' ekstra pulmonal& tetap menjadi penyebab terbanyak dari FUO! .indroma mononukleosis yang lama yang disebabkan oleh +irus =pstein7Barr& ':3& atau 123& merupakan keadaan yang harus dipertimbangkan sebagai penyebab FUO yang kadang kala dibingungkan dengan respon antibodi terlambat! ;bses intraabdomen

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 3

dan abses renal& retroperitoneal& dan paraspinal sampai saat ini masih sulit didiagnosis! :alakoplakia renal dapat menyebabakan FUO dan seringkali fatal bila tidak ditangani! <eadaan tersebut disertai dengan infeksi -oliform yang paling sering timbul pada pasien dengan defek pada kemampuan membunuh bakteri intraseluler& dan diobati dengan fluoro>uinolon atau trimetoprim7sulfametoksa?ol! <adang7kadang& organ7organ lain dapat terlibat! Osteomielitis& terutama setelah implantasi piranti prostetik& dan endokarditis infektif harus dipertimbangkan! @alaupun kultur pada endokarditis jarang memberikan hasil negatif yang nyata& mungkin saja terjadi kesalahan akibat adanya organisme tumbuh7lambat dari kelompok 1;'=< (Haemophilus aphrophilus Actiono!acillus actinom"cetemcomitans #ardio!acterium hominis $ikenella corrodens dan %ingella kingae)& &artonella spp& 'egionella spp& #o(iella !urnetti #hlam"dia psittaci& dan fungi! Prostatitis& abses dentis& sinusitis& dan kolangitis tetap dapat menjadi penyebab dari demam yang tersamar! Penyakit jamur& yang paling sering ditemukan adalah histoplamosis yang melibatkan sistem retikuloendotelial& dapat menyebabkan FUO! Pada FUO yang disertai sakit kepala harus dilakukan pemeriksaan seksama -airan spinal untuk men-ari #r"ptococcus neoformans! :alaria dapat menjadi penyebab FUO& terutama pada FUO non7sinkronisasi! .uatu organisme yang berhubungan dengan spesies proto?oa& &a!esia& mungkin menyebabkan FUO& dan insidensinya saat ini semakin meningkat! Pada masa yang lalu& neoplasma merupakan penyebab FUO tersering setelah infeksi! Pada dua tahun belakangan ini& terjadi penurunan presentasi FUO yang disebabkan keganasan& dan hal ini dihubungkan dengan semakin majunya teknologi diagnostik! Pemikiran tersebut tidak mengurangi pentingnya mempertimbangkan neoplasia pada e+aluasi diagnostik dini pada pasien dengan demam! ;khir7akhir ini sekitar (5 sampai $,A kasus FUO tidak terdiagnosis!

Tabel )! Ke"anasan #an" (iasan#a disertai den"an FUO

Penyakit 1odgkin )imfoma non 1odgkin )eukemia (termasuk fase preleukemik dan aleukemik <arsinoma sel renal 1epatoma <arsinoma kolon Pada orang tua& penyakit multisistem merupakan penyebab tersering dari FUO!

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 4

;rteritis sel raksasa menjadi etiologi terbanyak pada kategori ini! "uberkulosis merupakan infeksi yang paling sering menjadi penyebab FUO pada orang tua! <anker kolon merupakan penyebab tersering FUO pada keganasan! Beberapa penyakit dimasukkan dalam kelompok BmiscellanousC! Penyakit yang termasuk dalam kelompok ini antara lain emboli paru& demam palsu& demam mediteranian familial& dan penyakit Fabry! =tiologi yang berhubungan dengan obat7obatan harus dipertimbangkan pada setiap kasus demam lama! .etiap pola demam mungkin di-etuskan oleh obat& dan bradikardia relatif serta hipotensi tidak jarang ikut menyertai! =osinofilia dan6atau ruam ditemukan pada seperlima pasien dengan demam akibat obat! Demam ini biasanya timbul 1 sampai $ minggu setelah dimulainya terapi dan menetap ( sampai $ hari setelah terapi dihentikan! .ebenarnya& semua jenis obat dapat menyebabkan demam& tetapi antimikroba (terutama antibiotik laktam)& obat kardio+askuler& antineoplasma& dan obat7obatan yang bekerja pada sistem saraf pusat (misalnya fenitoin) merupakan penyebab tersering! "elah menjadi suatu aksioma& bah*a seiring dengan meningkatnya durasi demam& ke-enderungan penyakit infeksi sebagai penyebab demam semakin menurun!

Tabel *! Pen#ebab FUO #an" (erlan"sun" + , (ulan

Pen#ebab "idak teridentifikasi Penyebab lain7lain Penyebab palsu (factitious) 1epatitis granulomatosa 8eoplasma Penyakit .till 2nfeksi Penyakit kolagen +askuler Demam mediteranian familial "idak demam Kasus -./ 19 1$ 9 % D 0 $ (D

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 5

STUDI DIA0NOSTIK FUO KLASIK

Beberapa tindakan diagnositik tertentu menjadi sangat penting dalam penegakan diagnosis demam yang lama! Eika di-urigai terjadi suatu demam palsu& maka pengukuran temperatur sebaiknya menggunakan termometer elektronik& dia*asi& dan harus dilakukan pengukuran temperatur urine dan tubuh yang simultan! .etiap jaringan yang diambil pada tindakan bedah yang berhubungan sebelumnya harus diperiksa ulangF jika perlu blok parafin dari jaringan patologis diperiksa ulang dan dilakukan pemeriksaan tambahan khusus lainnya! Foto rontgen sebaiknya juga diperiksa ulang& untuk melihat kemungkinan tidak memadainya laporan terdahulu! Pengambilan serum penderita dilakukan sesegera mungkin dan disimpan di laboratorium untuk kemudian dilakukan pemeriksaan kenaikan titer antibodi! Pada infeksi .almonella terjadi peningkatan titer antibode terhadap antigen 1 dan O! "iter antibodi terhadap antigen 1 yang tetap tinggi selama bertahun7tahun menunjukkan infeksi terdahulu atau imunisasi! .ampel darah multipel& termasuk sampel untuk kultur anaerobik& harus dikultur di laboratorium sekurang7kurangnya selama ( minggu& untuk memastikan organisme 1;'=<& sebagai salah satu kemungkinan penyebab& memiliki -ukup *aktu untuk tumbuh! "eknik kultur darah dengan lisis7sentrifugasi sebaiknya dilakukan pada kasus di mana pasien telah diberi antimikroba atau ada ke-urigaan ke arah infeksi fungi atau mikobakteri atipik! :edia kultur darah sebaiknya disuplementasi dengan )7sistein atau piridoksal untuk membantu isolasi +arian streptokokkus! <ultur urine& termasuk kultur terhadap mikobakterium& fungi& dan ':3& merupakan indikasi! Beberapa jenis patogen seperti ':3 atau +irus 1epatitis ' dapat diperiksa dalam darah& urin& dan -airan serebrosipinal dengan metode pol"merase chain reaction (P'9)! Biopsi hati& bahkan jika hasil pemeriksaan fungsi hati normal& tetap harus dipertimbangkan dan dilakukan jika diagnosis belum dapat ditegakkan! Earingan hasil biopsi dikultur untuk men-ari kemungkinan infeksi mikobakterium dan fungi! Biopsi sumsum tulang (bukan aspirasi sederhana) harus dilakukan untuk kemudian dikultur dan dilakukan pemeriksaan histologi! ;pus darah harus diperiksa untuk men-ari Plasmodium &a!esia )ripanosoma 'eishmania dan &orrelia!

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 6

=le+asi er"throc"te sedimentation rate (=.9) dan anemia pada penyakit kronis seringkali terjadi pada arteritis sel raksasa atau polimialgia reumatika& suatu penyebab yang umum pada pasien berusia di atas 5, tahun! Penyakit .till juga ditunjukkan dengan peningkatan =.9& leukositosis& dan anemia& dan sering disertai dengan atralgia& poliserositis& limfadenopati& splenomegali& dan ruam! ;ntibodi antinuklear& antibodi sitoplasmik antineutrofil& faktor reumatoid& dan krioglobulin serum harus diperiksa untuk menyingkirkan penykait +askuler kolagen dan +askulitis! Penyebab lain dari peningkatan =.9 yang ekstrim kemungkinan adalah false7positi+e akibat cold aglutinin dengan amplitudo temperatur yang lebar! "es =.9 tidak spesifik& karena nilainya tergantung serum protein tertentu (yang paling men-olok adalah fibrinogen)! ;pabila kadar fibrinogen meningkat& potensial7?eta akan terhambat& eritrosit menggumpal& dan =.9 menjadi tinggi! #old aglutinin yang berikatan dengan eritrosit dapat menyebabkan nilai aglutinin menjadi false7positi+e yang menyerupai respon fase akut! #old aglutinin mungkin tampak pada infeksi M"coplasma dan +irus =pstein7Barr& atau pada limfoma! "es PPD harus dilakukan untuk skrining tuberkulosis pada pasien dengan FUO klasik! "es kontrol& seperti tes ':2 (#onnaught 'a!s *wiftwater& P;) harus dillakukan! 1arus diingat& bah*a tes PPD dan tes kontrol dapat memberikan hasil negatif pada tuberkulosis milier& sarkoidosis& penyakit 1odgkin& malnutrisi& atau ;2D.! Prosedur non in+asif yang dilkukan termasuk pemeriksaan gastrointestinal atas dengan kontras& small+!owel follow+through dan barium enema untuk memeriksa ileum dan saekum! ;pabila terdapat gejala baru& harus dilakukan foto "horaks ulang! Pada beberapa kasus& pemeriksaan fungsi paru mungkin diperlukan! <apasitas difusi karbon monoksida yang menurun mengindikasikan penyakit paru7paru restriktif& seperti sarkoidosis& *alaupun hasil foto thoraks normal! Pada kasus tersebut& biopsi transbronkial dapat memastikan diagnosis! <olonoskopi fleksibel mungkin diperlukan& mengingat karsinoma kolon merupakan salah satu penyebab FUO dan sering tidak terdeteksi dengan U.G maupun '" s-an! '" s-an dada dan abdomen mungkin perlu dilakukan! ;pabila di-urigai adanya lesi spinal atau paraspinal& sebaiknya dilakukan pemeriksaan :92! :92 juga lebih baik dalam mendeteksi abses intraabdominal dan diseksi aorta dibandingkan dengan '"! ;rteriografi dapat bermanfaat pada pasien yang di-urigai menderita +askulitis nekrkotikans sistemik! Dengan arteriografi& aneurisma sakular dapat terlihat (paling sering pada pembuluh darah renal atau hepatik) dan memungkinkan diagnosis arteritis jika biopsi sulit dilakukan! U.G abdomen bermanfaat untuk memeriksa traktus

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 7

hepatobilier& ginjal& limpa& dan pel+is! =khokardiografi akan membantu e+aluasi terhadap endokarditis bakterialis& perikarditis& endokarditis trombotik nonbakterial& dan miksoma atrium! Prosedur scanning radionuklida dengan menggunakan te-hnetium ("-) 99m koloid sulfur& gallium (Ga) imunoglobulin D sitrat& atau indium (2n) 1117yang dilabel dengan leukosit atau untuk mengidentifikasi dan6atau melokalisasi proses bermanfaat

inflamasi! *can tulang dengan "- dilakukan untuk men-ari osteomyelitis atau metastase ke tulangF scan dengan Ga dapat digunakan untuk mengidentifikasi sarkoidosis atau Pneumocistis carinii pada paru7paru& atau penyakit 'rohn! 1117yang dilabel dengan sel darah putih membantu men-ari lokasi abses! Biopsi hati dan sumsum tulang sebaiknya dijadikan pemeriksaan rutin apabila pemeriksaan7pemeriksaan yang telah disebutkan di atas tetap tidak dapat mengungkap penyebab FUO& atau jika demam terjadi memanjang! Pengambilan jaringan yang di-urigai untuk pemeriksaan patologi harus selalu dilakukan! "eknologi P'9 memungkinkan identifikasi D8; mikobakterium pada jaringan yang telah difiksasi dengan parafin! Pada pasien yang berusia di atas 5, tahun& dengan gejala dan hasil laboratorium yang sesuai& !lind !iops" salah satu atau kedua arteri temporalis dapat membantu penegakan diagnosis arteritis! Biopsi nodul limfatik dilakukan jika terdapat pembesaran& tetapi nodul di inguinal seringkali teraba dan jarang bermanfaat se-ara diagnostik! )aparotomi eksplorasi dilakukan apabila seluruh prosedur diagnostik gagal menyingkap FUO! "etapi prosedur ini telah tergeser dengan kehadiran pen-itraan moderen dan teknik biopsi dengan panduan! 8amun biopsi laparoskopik pada hati dan nodul limfatik memberikan hasil yang lebih adekuat!

FUO Nosokomial
Pertimbangan utama dalam mendiagnosis FUO nososkomial adalah terdapatnya kemungkinan yang mendasari pada pasien dan terdapatnya potensi komplikasi akibat pera*atan di rumah sakit! ;rea tempat dilakukannya tindakan operasi merupakan tempat yang pertama kali diperiksa& baik pemeriksaan fisik maupun laboratorium& untuk men-ari adanya abses& hematoma& atau badan asing yang terinfeksi! )ebih dari 5,A pasien dengan FUO nosokomial terinfeksi& dan kemungkinan berupa infeksi intra+askuler& flebitis septik& dan infeksi akibat pemasangan protesa! <olitis akibat

FUO / A nd i P D / Mo du l I P D 8

#lostridium difficile dapat disertai dengan demam dan leukositosis sebelum terjadinya diare! Pada sekitar (5A pasien dengan FUO nosokomial& demam yang terjadi bukan disebabkan oleh infeksi& di antaranya adalah kolesistits a-al-ulous& tromboflebitis +ena dalam& dan emboli paru! Demam akibat obat& reaksi tranfusi& penghentian tiba7tiba konsumsi alkohol6obat& insufisiensi adrenal& tiroiditis& pankreatitis& gout& dan pseudogout merupakan beberapa kemungkinan penyebab FUO nosokomial yang harus dipertimbangkan! .eperti pada FUO klasik& pemeriksaan fisik berulang se-ara teliti& ditambah dengan teknik diagnostik yang terfokus merupakan hal yang mendasar! <ultur darah mltiple& kultur luka dan -airan merupakan prosedur yang harus dilakukan!

FUO Neutropenik
Pasien dengan neutropenia sangat rentan terhadap infeksi bakteri dan fungi fokal& infeksi bakteriema& infeksi akibat pemasangan kateter (termasuk tromboflebitis septik)& dan infeksi perianal! 2nfeksi -andida dan aspergillus juga sering terjadi! 2nfeksi yang berhubungan dengan +irus herpes simpleks atau ':3 kadang7kadang menyebabkan FUO pada pasien neutropenia! @alaupun durasi penyakit mungkin pendek pada jenis pasien ini& konsekuensi dari infeksi yang tidak ditangani dapat sangat fatal!

FUO pada Pasien HIV

2nfeksi 123 tersendiri dapat menyebabkan demam! 2nfeksi yang berhubungan dengan M"co!acterium avium atau M"co!acterium intracellulare& tuberkulosis& toksoplasmosis& infeksi ':3& 2nfeksi P, carinii& salmonellosis& -rypto-o--osis& histoplasmosis& limfoma non 1odgkin& dan demam akibat obat& seluruhnya merupakan kemungkinan penyebab FUO! 2nfeksi mikobakterium dapat didiagnosis dengan kultur daran& dan biopsi hati& sumsum tulang& dan nodul limfatik! '" dada sebaiknya dilakukan untuk mengidentifikasi pembesaran nodul mediastinum! Pemeriksaan serologis dapat menunjukkan antigen -rypto-o--us& dan scan DGa dapat membantu identifikasi infeksi paru akibat P, carinii! )ebih dari %,A penderita 123 dengan FUO mengalami infeksi& tetapi demam akibat obat dan limfoma tetap menjadi pertimbangan utama!

Modul 15 :

Fever of Unknown Origin

Disusun oleh :

Andi Pratama Dharma dr

!agian " #MF $lmu Pen%akit Dalam F& Un'ad " (# )asan #adikin !andung *++*