6/2/2013

Dhadhang Wahyu Kurniawan Laboratorium Farmasetika Unsoed

DISOLUSI
1

6/2/2013

PENDAHULUAN
Uji disintegrasi, resmi dinyatakan da!am U"# sejak tahun 1$%0, hanya berkaitan se&ara tidak !angsung dengan ketersediaan hayati obat dan kinerja 'roduk( #ada tahun 1$62, diketahui bahwa untuk menghasi!kan kerja )isio!ogis, obat harus ter!arut, dan semakin disadari bahwa 'ersyaratan diso!usi harus dimuat da!am monogra)i tab!et dan ka'su!, yang mengandung bahan obat yang memi!iki ke!arutan kurang dari 1* da!am medium berair(
2

6/2/2013

PENDAHULUAN
Diso!usi +'e!e'asan obat dari bentuk sediaan, meru'akan ha! yang sangat 'enting untuk semua sediaan, baik yang dibuat se&ara kon-ensiona!, bentuk sediaan 'adat 'er ora! 'ada umumnya, mau'un bentuk sediaan dengan 'e!e'asan dimodi)ikasi, dan da'at menjadi taha' 'embatas !aju untuk absor'si obat yang diberikan se&ara ora!(

6/2/2013

KONSEP DISOLUSI
Diso!usi menga&u 'ada 'roses ketika )ase 'adat +misa!nya tab!et atau serbuk, masuk ke da!am )ase !arutan, se'erti air( .ntinya, ketika obat me!arut, 'artike!/'artike! 'adat memisah dan mo!eku! demi mo!eku! ber&am'ur dengan &airan dan tam'ak menjadi bagian dari &airan tersebut Diso!usi obat meru'akan 'roses ketika mo!eku! obat dibebaskan dari )ase 'adat dan masuk ke da!am )ase !arutan(
0

6/2/2013

KONSEP DISOLUSI
Diso!usi, se&ara )isikokimia ada!ah 'roses dimana 1at 'adat memasuki )asa 'e!arut untuk menghasi!kan suatu !arutan( Diso!usi senyawa obat ada!ah 'roses mu!ti/ !angkah yang me!ibatkan reaksi heterogen/interaksi antara )asa so!ut/so!ut +1at ter!arut/1at ter!arut, dan )asa 'e!arut/'e!arut dan 'ada antarmuka so!ut/'e!arut(
%

6/2/2013

2eaksi heterogen yang meru'akan 'roses 'er'indahan massa se&ara kese!uruhan da'at dikategorikan sebagai
a, b, &,

'enghi!angan 1at ter!arut dari )asa 'adat, akomodasi 1at ter!arut da!am )asa &air, dan di)usi) dan/atau trans'or kon-ekti) 1at ter!arut dari antarmuka 'adat/&air ke da!am )asa massa!(

3erdasarkan 'ers'ekti) bentuk sediaan, diso!usi 1at akti) bukan meru'akan disintegrasi bentuk sediaan( +Kramer et al(, 200%,(

6/2/2013

Kore!asi in -itro 4 in -i-o meru'akan suatu mode! matematis 'redikti) yang menje!askan hubungan antara si)at in -itro suatu bentuk sediaan ora! +biasanya !aju atau besar diso!usi/'e!e'asan obat, dan res'ons in -i-o yang terkait +misa!nya, konsentrasi obat da!am '!asma atau jum!ah obat yang diabsor'si,

6/2/2013

#o!a 'e!e'asan dan diso!usi obat umumnya terbagi da!am 2 ke!om'ok6 'e!e'asan orde no! dan orde 'ertama( #e!e'asan orde no! di'ero!eh dari bentuk sediaan yang tidak berdisintegrasi, se'erti sistem 'enghantaran to'ika!/transderma!, sistem de'ot im'!antasi, atau sistem 'enghantaran obat dengan 'e!e'asan terkenda!i(
7

Diso!usi terjadi 'ada tab!et, ka'su! dan serbuk

Tablet/kapsul Disintegrasi Absorpsi Dissolusi Granul/agregat Deagregasi Partikel-partikel halus Dissolusi Obat dalam larutan Obat dalam darah, cairan tubuh lainnya dan jaringan Dissolusi

6/2/20 13

6/2/2013

GAYA PENGGERAK UNTUK DISOLUSI DAN KONDISI SINK

Ke!arutan jenuh suatu obat meru'akan )aktor kun&i 'ada 'ersamaan 8oyes/Whitney( 9aya 'enggerak untuk diso!usi ada!ah gradien konsentrasi me!ewati !a'isan batas gaya 'enggerak bergantung 'ada keteba!an !a'isan batas dan konsentrasi obat yang sudah ter!arut( :ika konsentrasi obat ter!arut, ;, kurang dari 20* konsentrasi jenuh, ;s, sistem dikatakan bekerja 'ada kondisi <sink= gaya 'enggerak untuk diso!usi 'a!ing besar jika berada 'ada kondisi sink(
10

6/2/2013

KONDISI SINK
Ke&e'atan diso!usi ada!ah jum!ah 1at akti) yang dikandung sediaan 1at 'adat yang da'at !arut di da!am suatu waktu tertentu 'ada kondisi antarmuka &air/'adat, suhu, dan kom'osisi medium yang dibakukan( Ke&e'atan diso!usi te!ah dirumuskan o!eh 8oyes/Whitney sebagai berikut6

11

6/2/2013

KONDISI SINK
Keterangan6
dW/dt > ke&e'atan diso!usi, K > konstanta diso!usi, " > !uas 'ermukaan, ;sat > konsentrasi !arutan jenuh, ;so! > konsentrasi 1at akhir yang !arut da!am waktu tertentu(

12

6/2/2013

Kemudian rumus tersebut dikembangkan o!eh 8ersnt/3runer sebagai berikut6

Keterangan6
dW/dt > ke&e'atan diso!usi, D > koe)isien di)usi 1at akti) yang !arut da!am 'e!arut, ? > -o!ume medium, h > keteba!an di)usi(
13

6/2/2013

:ika -o!ume medium diso!usi !ebih besar dibandingkan terhada' ke!arutan jenuh +sedikitnya % sam'ai 10 ka!i !ebih besar,, maka ;so! @@ ;sat, maka rumus di atas menjadi6 Keadaan ini disebut sink condition, yaitu meru'akan sa!ah satu 'arameter 'er&obaan yang harus dikenda!ikan se!ama uji diso!usi( Da!am uji diso!usi diusahakan su'aya se!a!u ter&a'ai sink condition +Abdou, 1$7$,(

10

6/2/2013

KONDISI SINK
"e&ara matematika, 'roses diso!usi da'at dirumuskan menurut 'ersamaan6

Di mana dB/dt ada!ah ke&e'atan materia! me!arut me!ewati suatu 'ermukaan ", 'ada waktu t ;s/; ada!ah gradien konsentrasi antara konsentrasi so!ut da!am !a'isan stagnan +keteba!an h dan segera berada di sam'ing 'ermukaan me!arut, 9radien konsentrasi diangga' sama terhada' 'erbedaan di antara ke!arutan jenuh obat +;s, dan konsentrasi so!ut 'ada medium +;,
1%

6/2/2013

PERANAN UJI DISOLUSI

Dressman dkk +1$$7,6 Uji diso!usi digunakan untuk berbagai a!asan da!am industriC da!am 'engembangan 'roduk baru, untuk 'engawasan mutu, dan untuk membantu menentukan kesetaraan hayati( #erkembangan regu!asi terbaru, se'erti skema k!asi)ikasi bio)armasetika, te!ah menegaskan 'entingnya diso!usi da!am 'eraturan tentang 'erubahan sete!ah menda'at i1in dan mem'erkena!kan kemungkinan mengganti uji k!inis dengan uji diso!usi da!am kasus/kasus tertentu(
16

6/2/2013

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI

Data !aju diso!usi hanya akan berarti jika hasi! 'engujian se&ara berurutan dari sediaan yang sama, konsisten da!am batas yang da'at diterima( Uji diso!usi harus memberikan hasi! yang re'rodusibe!, seka!i'un di!akukan di !aboratorium berbeda o!eh 'ersone! yang berbeda 'u!a( D!eh karena itu, untuk men&a'ai re'rodusibi!itas yang tinggi, semua -ariabe! yang da'at mem'engaruhi 'engujian harus di'ahami se&ara baik dengan kemungkinan 'engontro!annya(
15

6/2/2013

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI Faktor/)aktor yang mem'engaruhi !aju diso!usi suatu obat dari sediaannya da'at antara !ain6
Faktor/)aktor yang terkait 'ada si)at )isiko kimia obat Faktor/)aktor yang terkait 'ada )ormu!asi obat Faktor/)aktor yang terkait dengan bentuk sediaan Faktor/)aktor yang terkait 'ada a!at uji diso!usi Faktor/)aktor yang terkait 'ada 'arameter uji diso!usi 3erma&am/ma&am )aktor !ainnya(
17

6/2/2013

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI TERKAIT SIFAT FISIKOKIMIA OBAT

Faktor yang mem'engaruhi ke!arutan #o!imor)isme Keadaan amor) dan so!-at Asam bebas, basa bebas, atau bentuk garam #embentukan kom'!eks, !arutan 'adat, dan &am'uran eutektikum Ukuran 'artike! "ur)aktan Faktor yang mem'engaruhi !uas 'ermukaan +tersedia, untuk diso!usi6 Ukuran 'artike! ?ariabe! 'embuatan
1$

6/2/2013

3ebera'a si)at )isikokimia dari 1at akti) yang mem'engaruhi karakteristik diso!usi ada!ah6
konstanta ionisasi +'Ka,, ke!arutan sebagai )ungsi dari 'E, stabi!itas !arutan sebagai )ungsi dari 'E, ukuran 'artike!, bentuk krista!, kekuatan ionik, bentuk terionkan, dan e)ek da'ar +9ray, 200%,(
20

6/2/2013

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI TERKAIT FORMULASI & METODE PEMBUATAN
:um!ah F ti'e eksi'ien, se'erti garam netra! Gi'e 'embuatan tab!et yang digunakan Ukuran granu! dan distribusi ukuran granu! :um!ah dan ti'e 'enghan&ur serta metode 'en&am'urannya :um!ah dan ti'e sur)aktan +ka!au ditambahkan, serta metode 'en&am'urannya 9aya 'engem'aan dan ke&e'atan 'engem'aan(

21

6/2/2013

MEDIUM DISOLUSI
Karena 'erbedaan yang nyata antara !ambung dan usus, medium yang menggambarkan kondisi !ingkungan !ambung dan usus umum digunakan( #erbedaan utama antara medium !ambung dan usus ada!ah 'E dan adanya em'edu( #ertimbangan 'enting !ainnya ada!ah ada atau tidaknya makanan da!am !ambung( :ika tidak ada makanan da!am !ambung, kondisi antar'asien tidak akan ter!a!u berbeda(
22

6/2/2013

MEDIUM DISOLUSI
Karena !ambung bersi)at asam +'E @ 3, da!am kebanyakan 'asien yang berada da!am keadaan ber'uasa, -ariabe! utama ia!ah ti'e dan -o!ume &airan yang diberikan bersama bentuk sediaan( :ika obat diberikan bersama dengan &airan beru'a air, ka'asitas da'ar berni!ai rendah sehingga ha! ini tidak akan di'erhitungkan da!am uji diso!usi( Wa!au'un te!ah diketahui bahwa tegangan 'ermukaan isi !ambung menurun, senyawa )isio!ogis sebenarnya yang menyebabkan ha! ini be!um diketahui( D!eh sebab itu, natrium !auri! su!)at sering digunakan da!am uji diso!usi untuk mem'ero!eh e)ek ini(

23

6/2/2013

MEDIUM DISOLUSI
Kom'osisi &airan !ambung keadaan 'uasa simu!asi +'E 1,2, &uku' sederhana, da'at di!ihat 'ada Gabe! 13/2( Da!am keadaan tidak ber'uasa, kondisi !ambung sangat bergantung 'ada jenis dan jum!ah makanan yang dimakan( ;airan usus simu!asi +simu!ated intestina! )!uid, ".F, dije!askan da!am U"# 26, meru'akan !arutan da'ar 0,0% B yang mengandung ka!ium dihidrogen )os)at +Gabe! 13/2,( 'E da'ar ini ada!ah 6,7 dan berada da!am kisaran 'E usus norma!(
20

6/2/2013

MEDIUM DISOLUSI
#ankreatin juga da'at ditambahkan jika dibutuhkan medium yang !ebih biore!e-an( #ankreatin ada!ah &am'uran en1im !i'ase yang me!arutkan !emak, en1im 'engurai 'rotein yang disebut 'rotease, dan en1im yang meme&ah karbohidrat, se'erti ami!ase( :ika tidak mengandung 'ankreatin, ".F dinamakan ".Fs'C <s'= berarti <sans 'an&reatin= atau tan'a 'ankreatin

2%

6/2/2013

MEDIUM DISOLUSI

26

6/2/2013

PERALATAN KOMPENDIAL
A!at uji diso!usi menurut Farmako'e .ndonesia edisi 06 A!at uji diso!usi ti'e keranjang +basket, A!at uji diso!usi ti'e dayung +'add!e, A!at uji 'e!e'asan obat +U"# 2$, 8F 20,6 A!at uji 'e!e'asan obat beru'a keranjang +basket, A!at uji 'e!e'asan obat beru'a dayung +'add!e, A!at uji 'e!e'asan obat beru'a re&i'ro&ating &y!inder A!at uji 'e!e'asan obat beru'a )!ow through &e!! A!at uji 'e!e'asan obat beru'a 'add!e o-er disk A!at uji 'e!e'asan obat beru'a si!inder +&y!inder, A!at uji 'e!e'asan obat beru'a re&i'ro&ating ho!der
25

6/2/2013

METODE I DAN II USP UNTUK DISOLUSI

Betode/metode yang 'a!ing umum digunakan untuk menge-a!uasi diso!usi mun&u! 'ertama ka!i da!am U"# edisi 13 'ada awa! tahun 1$50/an( Betode/metode ini dikena! sebagai metode keranjang +metode ., dan metode dayung +metode .., U"# dan disebut sebagai metode <sistem tertutu'= karena menggunakan medium diso!usi ber-o!ume teta'( ?ariasi kedua 'era!atan standar ini te!ah di!a'orkan dan digambarkan da!am 9ambar 13/5b(

27

6/2/2013

METODE I DAN II USP UNTUK DISOLUSI

Betode keranjang dan dayung U"# meru'akan metode 'i!ihan untuk uji diso!usi bentuk sediaan ora! 'adat 'e!e'asan segera( #enggunaan metode diso!usi !ain hanya bo!eh di'ertimbangkan jika metode . dan .. U"# diketahui tidak memuaskan(

2$

6/2/2013

ALAT KERANJANG

30

6/2/2013

ALAT DAYUNG

31

6/2/2013

Ket6 +a, keranjang diam/dayung ber'utar untuk bentuk sediaan 'ada ora! 'e!e'asan segera, +b, keranjang diam/ dayung ber'utar yang dimodi)ikasi untuk sediaan su''ositoria, +&, se! dia!isis ber'utar, +d, dayung ber'utar/keranjang ber'utar(
32

6/2/2013

SUMBER KESALAHAN YANG DAPAT DITEMUKAN PADA UJI DISOLUSI Ketika me!akukan 'engujian diso!usi, ada banyak &ara untuk mengetahui bahwa tes tersebut da'at menghasi!kan hasi! yang sa!ah(
#era!atan 'engujian dan !ingkungannya, #enanganan sam'e!, Formu!asi, 2eaksi in situ, Dtomatisasi dan teknik ana!isis As'ek/as'ek tertentu dari 'roses ka!ibrasi 'era!atan(
33

6/2/2013

BEBERAPA TEORI DISOLUSI

TEORI WAGNER

Geta'an ke&e'atan diso!usi +k, da'at dihitung dari * 1at yang tidak !arut )+t, Asumsi6
Ke&e'atan diso!usi mengikuti reaksi orde satu #er&obaan da!am kondisi sink dan nonrea&ti-e Luas kontak 'ermukaan turun se&ara eks'onensia! sebagai )ungsi waktu )+t,

30

6/2/2013

BEBERAPA TEORI DISOLUSI Didasarkan 'ada kondisi6

TEORI KITAZAWA

Luas 'ermukaan konstan ?o!ume medium besar kondisi <sink= Diso!usi sebanding dengan gradien konsentrasi +saturasi dan da!am medium, d;/dt > K+;H / ;, Di mana ;H > konsentrasi tota! 1at akti) yang !arut da!am medium

3%

6/2/2013

MENYATAKAN HASIL UJI DISOLUSI

3ebera'a &ara yang da'at digunakan untuk menyatakan hasi! uji diso!usi antara !ain6
1(

2(

3(

0(

Benyatakan 'ersen atau mg 1at akti) yang ter!arut da!am waktu tertentu( Bembuat gra)ik 'ada kertas mi!!imeter, 'ersentase yang ter!arut terda'at 'ada ordinat dan waktu 'engambi!an a!ikuot 'ada absis( Benyatakan waktu yang di'er!ukan untuk men&a'ai suatu 'ersentase tertentu dari ke!arutan 1at akti)( Benghitung e)isiensi diso!usi/dissolution efficiency +DI,( DI meru'akan ukuran dan !aju diso!usi se&ara kese!uruhan(

36

6/2/2013

DI dide)inisikan sebagai !uas di bawah kur-a diso!usi 'ada waktu t tertentu dibagi !uas 'ersegi 'anjang yang menggambarkan diso!usi 100* da!am waktu yang sama +'ada waktu t tertentu,( 3erdasarkan bebera'a titik data yang tersedia, DI da'at di'erkirakan dengan aturan tra'e1oid +2e''as dan 8i&o!aides, 2000,( "e&ara mode! matematika da'at dinyatakan sebagai berikut6

35

6/2/2013

Keterangan6

37