Bronkitis kronis Bronkitis kronis didefinisikan sebagai " kehadiran batuk dan dahak produksi selama minimal 3 bulan

di masing-masing dua tahun berturut-turut . " 1 Awal bekerja menyelidiki bronkitis kronis disebabkan hipersekresi lendir dengan penebalan bronchial gland.70 - 72 Reid70 melaporkan bahwa ini ketebalan adalah terkait dengan kelenjar hipertrofi dan bahwa ada korelasi antara jumlah dahak yang diproduksi dan ketebalan kelenjar . Ia kemudian menunjukkan bahwa bronkitis kronis dikaitkan dengan inflammation.60 bronkial Mullen dan colleagues60 menunjukkan bahwa perokok dengan bronkitis kronis mengalami radang yang lebih besar dari saluran udara tulang rawan ( > 4 mm diameter internal) dibandingkan dengan perokok tanpa bronkitis kronis , dan bahwa ada yang signifikan korelasi antara radang saluran napas tulang rawan dan ketebalan kelenjar lendir . Data ini menunjukkan bahwa batuk kronis dan sputum produksi dikaitkan dengan respon inflamasi akibat asap rokok di tulang rawan ( atau pusat) saluran udara . Menariknya , juga telah menunjukkan bahwa respon inflamasi ini tetap dalam saluran udara sentral perokok yang telah berhenti tetapi terus melaporkan lendir hypersecretion.64 Gambar 1-10 Penurunan Fungsi Paru Fungsi paru menurun di pernah - perokok selama proses penuaan dan penurunan pada tingkat dipercepat pada perokok . Namun, fungsi paru menurun kembali ke tingkat normal setelah berhenti merokok . Diadaptasi dari Fletcher et . al . ( 1977) .56 19 Sebagian besar karya awal ini dilakukan pada perokok dengan dan tanpa batasan aliran udara diukur dengan menggunakan FEV1 dan karena itu studi yang lebih baru telah difokuskan pada evaluasi apakah ada hubungan prediktif antara kehadiran batuk kronis dan produksi sputum dan terjadinya masa depan COPD . de Marco dan colleagues73 baru-baru ini dievaluasi sekelompok kaula muda , berusia 20-45 , dengan fungsi paru-paru normal selama kurang lebih 9 tahun . Hal ini menunjukkan bahwa pada kunjungan awal , 9 % dari subyek melaporkan batuk dan dahak produksi kronis dan mata pelajaran tersebut yang melaporkan gejala persisten di follow-up , ada peningkatan risiko tiga kali lipat terkena COPD.73 Studi lain menunjukkan bahwa batuk kronis dan produksi sputum dikaitkan dengan penurunan meningkat pada FEV1 dan rawat inap berikutnya karena COPD.74 1.4.2.4 Airways Kecil Penyakit Berdasarkan studi yang dilakukan oleh Weibel dan Gomez20 diketahui bahwa dengan meningkatnya generasi saluran napas , karena pola percabangan dikotomis dari saluran udara , jumlah saluran udara meningkat dengan cepat dan karena itu total kenaikan luas penampang , seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 - 5 . Meskipun saluran udara yang lebih kecil dapat dianggap sebagai situs utama resistensi di paru-paru normal berdasarkan persamaan Poiseuille yang menunjukkan bahwa perlawanan dalam tabung tunggal berbanding terbalik dengan jari-jari tabung untuk kekuatan ke-4 , dengan inspeksi saluran napas dan menurut Weibel ini data20 kita juga harus mempertimbangkan jumlah saluran udara dan luas penampang mereka. Meskipun radius saluran udara menurun dengan meningkatnya generasi nafas , jumlah dan luas penampang saluran udara increases.17 Karena saluran udara ini disusun secara paralel , resistensi ditambahkan sebagai reciprocals dan karenanya perlawanan secara keseluruhan sangat kecil di kecil saluran udara .

Studi awal oleh Hogg dan Macklem75 yang secara langsung mengukur tekanan saluran udara kecil menggunakan kateter retrograde menegaskan bahwa pada subyek sehat , saluran udara kecil memberikan kontribusi yang sangat sedikit terhadap resistensi saluran napas keseluruhan . Namun, mereka juga menunjukkan bahwa pada subyek dengan emfisema ringan dan berat , serta mata pelajaran dengan bronkiektasis dan bronkiolitis bahwa ada peningkatan yang ditandai dalam perlawanan dari saluran udara kecil ( < 2 mm ) , sementara ada sedikit atau tidak ada perubahan dalam perlawanan total paru . para penulis 20 mengamati bahwa bronkiolus sering menyempit dan tersumbat dengan lendir plugging dan didefinisikan perubahan dalam saluran udara kecil sebagai " penyakit saluran udara kecil , " di mana perubahan penyakit dapat terjadi tanpa terdeteksi dengan mengukur resistensi saluran napas keseluruhan atau FEV1 . Secara bersama-sama , karena resistansi total ditentukan terutama oleh saluran udara yang lebih sentral , penyakit dapat terakumulasi dalam saluran udara kecil tanpa terdeteksi . Ia kemudian ditunjukkan dalam studi histopatologi peradangan yang hadir dalam saluran udara perifer smokers76 dan bahwa lesi paling khas di saluran udara kecil perokok adalah bronchiolitis.61 pernapasan Namun, laporan awal tidak melakukan spirometri pada perokok dan karena itu subyek mungkin atau mungkin tidak memiliki PPOK . Sebuah studi yang lebih baru oleh Hogg dan colleagues77 mengevaluasi patologi pada saluran udara kecil dalam kaitannya dengan tingkat keparahan PPOK , yang diukur dengan tahap GOLD PPOK ( Tabel 1 ) .1 penulis ini menemukan bahwa meskipun sejauh mana lumen itu penuh dengan lendir adalah signifikan berkorelasi dengan tingkat keparahan PPOK , parameter kuat terkait dengan perkembangan PPOK dari panggung ke panggung GOLD 0 GOLD IV adalah dengan penebalan jalan napas wall.77 Hal ini juga menunjukkan bahwa tingkat peradangan secara signifikan berkorelasi dengan COPD severity.77 Gambar 1 - 11A menunjukkan saluran udara kecil yang normal dari non - perokok dibandingkan dengan saluran udara kecil yang penuh dengan lendir ( Gambar 1 - 11B ) , jalan napas kecil dengan dinding saluran nafas menebal dan lumen terisi sebagian dengan lendir ( Gambar 1 - 11C ) dan saluran udara kecil dengan penebalan dinding yang diperkirakan untuk membatasi napas kaliber dengan inflasi paru ( Gambar 1 - 11D ) . 1.4.2.5 Emfisema Emfisema pertama kali dijelaskan oleh Laennec pada tahun 1834 . Dia menggambarkan emfisema paru-paru sebagai " pelebaran sel udara " yang " dapat mempengaruhi kedua paru-paru pada saat yang sama , satu -satunya , atau bagian dari satu atau keduanya. " 78 Baru-baru ini , National Heart , Lung , dan Darah Institute didefinisikan emfisema sebagai " suatu kondisi paru-paru ditandai dengan abnormal, pembesaran permanen rongga udara distal bronchiole terminal , disertai kerusakan dinding mereka , dan tanpa fibrosis yang jelas . " 79 Hal ini juga diketahui bahwa perokok mengembangkan dua bentuk yang berbeda emfisema : hasil emphysema.80 - 82 centrilobular emfisema centrilobular dan panlobular dari pelebaran dan kehancuran bronkiolus pernapasan , seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 - 11E , dan telah terbukti memiliki lebih 21

pola tidak merata kerusakan jaringan , terutama terjadi di lobus paru bagian atas . Sebaliknya, emfisema panlobular memiliki pola yang lebih homogen dan lebih mungkin untuk dihubungkan dengan gangguan genetik seperti alpha - 1 antitrypsin defisiensi ( Gambar 1 - 11F ) .81 , 82 Selain itu , studi awal menunjukkan bahwa ada hubungan antara merokok dan emfisema centrilobular , tapi tidak dengan Studi emphysema.83 panlobular pada perokok dan non - perokok menunjukkan bahwa sel-sel inflamasi berperan dalam kerusakan jaringan parenkim pada perokok , 62 dan bahwa peradangan akibat asap rokok ini diperkuat pada subyek dengan emfisema dibandingkan perokok tanpa emphysema.63 Pencitraan Struktur dan Fungsi Paru pada PPOK 1.5.1 Chest X - ray Chest x - ray dan x - ray computed tomography ( CT ) adalah dua prosedur pencitraan paru-paru paling umum dilakukan . Chest x - ray sering metode pencitraan baris pertama karena banyak tersedia , murah , memungkinkan visualisasi struktur paru , termasuk trakea , dan bronkus utama carina , mediastinum dan daerah hilus dan diafragma , seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1-12 , dan memiliki dose.84 radiasi yang relatif rendah dalam pandangan posterior - anterior , seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 - 12A , pasien tegak dengan sumber x - ray diposisikan sehingga sinar - x masuk melalui bagian belakang ( posterior paru-paru ) dan permukaan anterior dada bertentangan dengan pemegang film. Tangan pasien adalah tempat di pinggul mereka dengan siku digulung sedikit ke depan sehingga skapula ( atau tulang belikat ) dikeluarkan dari paru-paru field.85 Dalam pandangan lateral, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 - 12B , pasien diposisikan dengan mereka sisi terhadap film dengan tangan mereka di atas kepala mereka sehingga lengan tidak dalam paru-paru field.85 struktur paru-paru yang berbeda dijelaskan di atas dapat digambarkan dengan dada x - ray karena sinar - x yang dilemahkan berbeda oleh berbagai jaringan tubuh . Misalnya, tulang rusuk muncul sebagai struktur terang karena mereka melemahkan sinar - x lebih dari jaringan paruparu , yang berisi udara , dan muncul sebagai daerah gelap dalam gambar . Ini juga merupakan alasan mengapa lengan dan skapula dikeluarkan dari lapangan paru . Dosis radiasi yang berhubungan dengan x-ray dada yang khas adalah sekitar 0,01 millisieverts ( mSv ) yang setara dengan sekitar 3 hari dari latar belakang radiation.85 , 86 Meskipun ada dosis radiasi sangat rendah terkait dengan x-ray dada , dan identifikasi paru-paru struktur memungkinkan kelainan di paru-paru untuk dideteksi , seperti peningkatan tembus dan mendatarkan diafragma yang umumnya terkait dengan perangkap gas dalam penyakit pernapasan , keterbatasan rontgen dada adalah bahwa semua struktur anatomi yang ditumpangkan ke satu sama lain . Hal ini menyebabkan kesulitan mendiagnosis PPOK dan khususnya untuk tahap awal penyakit di mana perubahan struktural terkait penyakit mungkin halus . Meskipun ada beberapa pandangan yang bertentangan tentang kegunaan radiografi dada dalam menilai PPOK , 87; 88 dan lebih khusus untuk penilaian emfisema , sebuah penelitian yang membandingkan dada x - ray dengan diagnosis morfologis emfisema post- mortem 24 menunjukkan bahwa diagnosis emfisema dengan menggunakan x-ray dada dibuat hanya 16 % dari subyek yang patologis terbukti memiliki ringan sampai sedang emfisema dan hanya 42 % dari subyek dengan cukup parah untuk emphysema.88 parah

1.5.2 X - ray Computed Tomography Sejak diperkenalkan pada awal 1970-an , teknologi CT scan telah menjadi begitu canggih yang sekarang dianggap oleh banyak orang sebagai teknologi pencitraan pilihan untuk banyak penyakit . Seperti dijelaskan di atas , keterbatasan pencitraan x - ray konvensional adalah bahwa ia menyediakan gambar dua dimensi dari objek tiga dimensi . CT mengatasi keterbatasan ini dengan memperoleh gambar di iris sehingga memberikan gambar benda tiga dimensi . Setiap slice dalam gambar CT terdiri dari voxel dan setiap voxel diberi nilai CT atau Housfield Unit ( HU ) berdasarkan koefisien atenuasi relatif terhadap air . Oleh karena itu, voxel yang berisi air akan memiliki nilai 0 HU , sementara udara akan memiliki nilai -1000 HU dan jaringan atau struktur yang memiliki koefisien atenuasi yang lebih tinggi daripada air akan memiliki nilai HU positif, tulang memiliki nilai-nilai CT hingga 2000 HU.85 Emfisema ditandai dengan pembesaran ruang udara , 79 dan oleh karena itu daerah - berisi udara emphysematous di paru-paru akan terlihat gelap dalam gambar CT . Gambar 1 - 13A menunjukkan slice CT gambar pusat untuk subjek yang sehat dan subjek PPOK dengan emphysema . itu Gambar 1-12 Chest x - ray dari subjek PPOK Dada Posterior - anterior x - ray ( A ) dan dada lateral yang x - ray ( B ) untuk perokok laki-laki 62 tahun . Direproduksi dengan izin dari Parraga et . al ( 2007) .89 25 wilayah udara penuh , termasuk trakea serta bula apikal kiri besar di subjek PPOK dengan emphysema tampak gelap dalam gambar . Studi korelatif patologis awal menunjukkan bahwa daerah paru-paru yang secara visual tampak emphysematous pada gambar CT dikonfirmasi emphysematous di post- mortem evaluations.90 Kemudian , penelitian yang digunakan ahli radiologi CT penilaian dan sistem penilaian patologis menunjukkan bahwa ada yang kuat dan signifikan secara statistik korelasi antara CT dan skor patologi emfisema ,91 - 93 namun ditemukan bahwa CT tidak bisa membedakan emfisema ringan dari parenkim yang normal dikonfirmasi oleh patologi di beberapa patients.92 Meskipun CT ditunjukkan sangat akurat dalam penentuan keberadaan dan tingkat sedang hingga emfisema berat , dengan korelasi yang kuat dan signifikan yang ditemukan dengan kedua pathology91 - 93 dan pengukuran keterbatasan aliran udara dan kapasitas difusi , 93 sistem awal scoring visual yang sangat subyektif dan oleh karena itu cukup antar - pengamat dan intra - observer variability.93 Karena penilaian visual didasarkan pada adanya voksel dengan redaman abnormal rendah , tingkat emfisema dapat dinilai dengan menyorot voxel dalam rentang tertentu HU disebut " topeng kepadatan . " 94 Kepadatan mask skor emfisema yang ditunjukkan untuk menjadi sebanding dengan skor emfisema visual dan memiliki korelasi yang kuat dan signifikan dengan skor patologis , 94 dan yang lebih penting , menghilangkan antar - pengamat dan intra - observer variabilitas diperkenalkan oleh penilaian visual . Gambar 1 - 13B menunjukkan topeng kepadatan CT dengan semua voxel dengan nilai redaman kurang dari -950 HU disorot dalam warna merah . Meskipun ada beberapa batas yang telah diperkenalkan , dan beberapa hasil kontras yang threshold yang paling tepat ,94 - 96 telah menunjukkan bahwa daerah penipisan rendah diukur pada CT adalah indikasi dari kerusakan jaringan paru-paru yang menyertai emfisema .

Meskipun korelasi yang kuat dan signifikan antara CT pengukuran emphysema dan difusi pengukuran kapasitas telah dilaporkan , telah ada hanya moderator korelasi dengan pengukuran airflow.93 , 95 Temuan ini tidak mengherankan mengingat bahwa pengukuran keterbatasan aliran udara ( FEV1 ) yang mengukur kontribusi hilangnya karena kerusakan jaringan emphysematous elastisitas ( emphysema ) serta penyempitan saluran napas dan obstruksi ( bronkitis kronis dan penyakit saluran napas kecil ) . Oleh karena itu, 26 juga sangat menarik untuk mendapatkan pengukuran dimensi saluran napas dari CT . Gambar 1-14 menunjukkan segmentasi pohon nafas yang dihasilkan dalam tiga - dimensi dari CT gambar . Penampang jalan napas yang menarik kemudian dapat diidentifikasi dan dimensi saluran napas dapat diukur . Nakano dan rekan adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa persentase dari total jalan nafas ( airway daerah dinding ditambah daerah lumen ) yang dinding saluran napas (area dinding persen , WA % ) secara signifikan berkorelasi dengan keterbatasan aliran udara , tapi tidak DLCO , pada perokok COPD independen emphysema.97 Namun , pengukuran ini didasarkan pada jalan napas sentral besar dan terkenal , seperti dijelaskan di atas , bahwa situs utama keterbatasan aliran udara pada PPOK terjadi pada saluran udara kecil kurang dari 2 mm di diameter.75 demikian , lebih baru penelitian telah menunjukkan bahwa korelasi antara dimensi CT luas dinding dengan keterbatasan aliran udara lebih kuat untuk airways.98 generasi yang lebih tinggi Gambar 1-13 Coronal CT seorang perokok sehat dan COPD mantan perokok The slice pusat coronal CT image ( A ) dengan kepadatan topeng yang sesuai dengan semua voxel dengan nilai redaman kurang dari -950 HU disorot dalam warna merah ( B ) untuk subjek yang sehat dan subjek PPOK dengan emphysema . 27 Meskipun CT toraks mampu mengukur baik emfisema dan penyakit saluran napas pada PPOK , CT bukan tanpa biaya dan bidang kedokteran telah mengamati peningkatan yang cukup besar dalam jumlah dan jenis CT scan dilakukan untuk penyelidikan klinis di mana sekarang , di Amerika Serikat , CT menyumbang 24 % dari semua paparan radiasi dan 50 % dari semua exposure.99 radiasi medis penting , peningkatan CT scan juga diamati pada populasi anak-anak dan sebuah studi oleh Mettler dan colleagues100 melaporkan bahwa anak-anak berusia 0-15 tahun menyumbang 11,2 % dari semua scan CT dilakukan . Hal ini menjadi perhatian karena dosis yang efektif untuk CT dada adalah sekitar 8 mSv , yang setara dengan 400 rontgen dada atau sekitar 4 tahun latar belakang radiation.85 Dalam COPD , pencitraan serial penting untuk mengevaluasi perkembangan penyakit dan respon terhadap pengobatan atau intervensi , dan oleh karena itu peningkatan paparan radiasi dari CT telah menjadi perhatian utama karena ada peningkatan risiko kanker radiasi dari dosis kumulatif yang terkait dengan mengulangi CT investigations.101 Analisis saluran napas Gambar 1-14 CT dari subjek PPOK Saluran napas segmentasi pohon dalam tiga - dimensi diperoleh dari CT gambar asli , dengan parenkim paru sekitarnya dihapus dari pandangan , untuk mengidentifikasi saluran napas yang menarik untuk pengukuran dimensi saluran napas , seperti yang ditunjukkan dengan warna merah .

Pohon napas dan napas pengukuran yang dilakukan menggunakan paru Workstation 2.0 ( VIDA Diagnostics , Inc , Cedar Rapids, IA ) . 28 1.5.3 Kedokteran Nuklir Dalam studi mani mereka di situs dan sifat obstruksi jalan napas pada PPOK , Hogg dan rekan menyatakan bahwa sebagai akibat dari obstruksi saluran udara kecil di paru-paru , ada " kemungkinan kuat bahwa , pada tahap tertentu , penyakit saluran napas obstruktif kronik menyebabkan kelainan yang signifikan dalam distribusi ventilasi , dan mungkin dalam pertukaran gas . " 75 Oleh karena itu, ventilasi COPD mungkin sangat homogen di paru-paru atau tidak ada di daerah-daerah tertentu paru-paru semua bersama-sama . Ventilasi skintigrafi dapat dilakukan dengan radioaerosols atau gas radioaktif untuk visualisasi dari distribusi regional dari ventilasi di Gambar lung.102 dapat diperoleh selama wash -in gas fase , di " steady state " dan selama fase gas wash -out . 103 protokol pernapasan digunakan sangat tergantung pada paruh isotop . Misalnya, pendek paruh Krypton - 81m dari 13 detik membatasi penggunaannya untuk mengevaluasi gas dalam fase negara wash -in atau stabil karena pembusukan terjadi sebelum exhalation.103 Penelitian telah menunjukkan bahwa subyek dengan tes fungsi paru yang abnormal juga memiliki pola abnormal deposisi aerosol , 104 dan perokok dengan gejala yang dilaporkan dan normal pengukuran fungsi paru sering memiliki kelainan dengan xenon - 133 atau pencitraan aerosol paru-paru , 105 , 106 menunjukkan bahwa pencitraan fungsional paru-paru mungkin lebih sensitif dibandingkan spirometri untuk mendeteksi perubahan awal penyakit . Namun, deposisi aerosol pusat sering dilaporkan dan mungkin disebabkan oleh ukuran partikel besar atau dengan pola abnormal cepat atau dangkal pernapasan , atau both.105 Taplin dan colleagues105 menunjukkan bahwa 10 % dari subyek yang memiliki deposisi sentral pada satu titik waktu pencitraan menunjukkan biasa distribusi 1-2 jam kemudian . Paru-paru mencoba untuk mencocokkan aliran darah ke ventilasi untuk mempertahankan efisiensi yang optimal pertukaran gas , dan karena itu subyek dengan kelainan ventilasi mungkin memiliki kelainan perfusi juga. Perfusi skintigrafi sering dilakukan dengan menggunakan technetium - 99m ( 99mTc ) berlabel makro agregat albumin ( MAA ) disuntikkan dalam Studi vein.103 perifer telah menunjukkan bahwa ada korelasi yang signifikan antara perfusi dan aerosol imaging106 paru-paru menunjukkan bahwa kelainan perfusi regional cenderung terkait ventilasi berkurang di daerah tersebut. Sementara skintigrafi paru memperoleh gambar proyeksi dua dimensi , tunggal tomografi emisi foton ( SPECT ) memungkinkan penilaian tiga dimensi ventilasi dan 29 perfusi . Studi baru-baru ini telah menunjukkan bahwa ventilasi / perfusi SPECT dengan 99mTc berlabel karbon ( Technegas ) adalah aerosol pilihan untuk pencitraan COPD paru-paru , memberikan distribusi yang lebih homogen dalam paru-paru dengan deposisi focal kurang baik lebih besar dan lebih kecil airways.107 Itu juga baru-baru ini menunjukkan bahwa tingkat kelainan ventilasi / perfusi pada subyek COPD secara signifikan berkorelasi dengan kedua pengukuran spirometri fungsi paruparu dan dengan tingkat emfisema diukur dengan menggunakan CT , tetapi tidak dengan COPD -

terkait symptoms.108 Meskipun ventilasi / perfusi SPECT telah terbukti regional mengevaluasi kelainan pada PPOK , itu dibatasi oleh resolusi spasial rendah , panjang kali akuisisi citra dan kebutuhan untuk menghirup zat radioaktif . 1,6 Magnetic Resonance Imaging Berbeda dengan metode pencitraan diagnostik lainnya , magnetic resonance imaging ( MRI ) tidak memerlukan penggunaan x - ray atau radiasi pengion lainnya , menawarkan potensi intensif studi serial dan memanjang pada pasien yang sama . MRI juga menjadi alat pencitraan MRI penting karena dapat memberikan informasi paru-paru baik struktural dan fungsional . 1.6.1 Konvensional Proton MRI MRI adalah alat pencitraan yang menyediakan kontras jaringan yang unik dengan spasial tinggi dan resolusi temporal . Namun, meskipun keuntungan yang sangat praktis ini , MRI dari paru-paru memiliki beberapa tantangan teknis yang unik . Gambar 1-15 mengilustrasikan isi informasi yang rendah tampak jelas diberikan oleh proton konvensional ( 1H ) MRI dibandingkan dengan CT dada untuk mengevaluasi COPD . Menggunakan konvensional 1H MRI sendiri, tanpa perhatian khusus untuk echo waktu , rongga dada muncul sebagai lubang hitam karena dalam paru-paru normal , kepadatan jaringan ( dan kepadatan akibatnya 1H ) relatif rendah dibandingkan dengan kepadatan gas . Kedua , sinyal jaringan 1H MRI paru-paru terdegradasi karena antarmuka udara - jaringan yang memperkenalkan medan magnet mikroskopis inhomogeneities.109 Ketiga , sinyal lebih lanjut terdegradasi oleh gerakan pernapasan dan jantung karena relatif lambat akuisisi citra waktu relatif terhadap CT . Oleh karena itu , penerapan konvensional 1H MRI untuk 30 deteksi kelainan struktural dalam paru-paru belum berkembang melampaui pengaturan penelitian , meskipun ada potensi besar untuk use.110 nya Untuk mengatasi kekurangan ini, banyak penelitian telah berupaya untuk mengembangkan teknik 1H MRI lebih sensitif untuk pencitraan paru-paru , termasuk waktu gema ultra- short ( UTE ) metode ,111 - 113 - oksigen ditingkatkan MRI114 - 124 dan dekomposisi Fourier methods.125 - 129 Meskipun pengalaman terbatas pada PPOK , MRI cystic fibrosis telah terbukti sebanding dengan CT untuk mengidentifikasi perubahan morfologi , seperti bronkiektasis , penebalan dinding bronkial , lendir plugging , tingkat cairan udara, konsolidasi dan segmental / lobar destruction.130 Meskipun jelas bahwa MRI tidak memiliki resolusi spasial dicapai oleh CT untuk mengidentifikasi perubahan morfologi yang lebih halus yang mungkin terjadi pada penyakit ringan , 130 keuntungan dari MRI adalah bahwa penilaian fungsi paru-paru juga mungkin. Oksigen disempurnakan MRI memungkinkan visualisasi daerah difusi oksigen dari alveoli ke dalam kapiler , 114 dan studi awal dalam COPD menunjukkan pengukuran oksigen tambahan dapat membedakan antara sukarelawan sehat dan subyek dengan emfisema paru , 120 dan menunjukkan korelasi yang kuat dan signifikan dengan FEV1120 ; 122 dan DLCO pada subyek dengan emphysema.119 , 120 , 122 dekomposisi Fourier MRI memungkinkan perfusi paru dan ventilasi yang akan dinilai , tanpa peningkatan kontras , dan studi pendahuluan menunjukkan bahwa Fourier dekomposisi MRI layak dan direproduksi pada penyakit pernapasan . 125-129 Studi-studi sebelumnya menunjukkan bahwa oksigen Gambar 1-15 Perbandingan CT dan MRI konvensional dalam subjek PPOK

Panah kuning menunjuk ke kiri bula lobus atas yang besar yang tidak jelas secara visual dengan MRI sebagai CT . 31 ditingkatkan MRI dan Fourier dekomposisi MRI memiliki potensi untuk memberikan direproduksi pengukuran struktural dan fungsional dalam COPD . 1.1 . Hyperpolarized Noble Gas MRI Selama dua dekade terakhir , MRI menggunakan inhalasi hyperpolarized gas mulia helium - 3 ( 3He ) 131-144 dan xenon - 129 ( 129Xe ) 145 ; 146 telah terbukti untuk menyediakan pengukuran struktural dan fungsional pada sukarelawan sehat serta mata pelajaran dengan kisaran kondisi pernapasan . Pendekatan ini didasarkan pada temuan kebetulan dari Albert dan colleagues145 pada tahun 1994 yang menunjukkan potensi hyperpolarized terhirup atau gas mulia magnet untuk MRI paru . Albert dan colleagues145 diakui bahwa polarisasi 3He dan 129Xe gas dapat sangat ditingkatkan melalui spin- exchange dengan uap logam alkali optik dipompa - rubidium.147 Albert menunjukkan bahwa gas - fase tabrakan antara 129Xe dan atom rubidium terpolarisasi mengakibatkan transfer sudut momentum dari rubidium elektron valensi ke inti 129Xe dan dengan demikian meningkatkan sinyal by ~ 100 000 times.145 Meskipun penyelidikan pertama memanfaatkan isotop 129Xe , 145 , 146 bidang dengan cepat dialihkan ke 3He karena hampir 3 kali lipat lebih tinggi rasio gyromagnetic ( 3He : 32.4 MHz / T , 129Xe : 11,8 MHz / T ) dan pengayaan yang lebih tinggi - yang keduanya berkontribusi terhadap sinyal MRI lebih besar dengan 3He dari 129Xe . Yang penting , keselamatan subjek yang sangat baik dan tolerabilitas di spektrum yang luas dari relawan telah dilaporkan dengan kedua 3He148and 129Xe MRI.142 ; 149 1.1.1 . biomarker Hyperpolarized pencitraan MR gas memungkinkan kuantifikasi beberapa komponen struktural / fungsional paru-paru , biasanya disebut sebagai " biomarker " . Pengukuran paling mapan adalah percent150 cacat ventilasi , 151 dan koefisien difusi nyata ( ADC ) ,152-154 Gambar 1-16 menunjukkan gambar ventilasi statis dan peta ADC yang sesuai untuk subyek perwakilan dengan fungsi paru-paru normal kontras dengan tiga perwakilan COPD subyek dengan berbagai fungsi paruparu . 1.1.1.1 . Pengukuran ventilasi Cacat 32 Awal in vivo pada manusia diperoleh ini " kepadatan spin" atau " ventilasi statis " gambar pada subyek sehat dan menunjukkan intensitas sinyal homogen dalam paru-paru , dengan batas yang jelas dari diafragma , jantung, dinding dada dan pembuluh darah , yang muncul sebagai void sinyal dalam images.155 - 157 The 1st investigasi 3He MRI pada PPOK dilakukan oleh Kauczor dan colleagues131 dan mereka menunjukkan intensitas sinyal dan ventilasi kelainan heterogen atau " cacat , " yang dianggap mewakili hipoventilasi lokal atau wilayah non - berventilasi paru-paru . Penelitian selanjutnya juga menunjukkan cacat ventilasi yang luas pada subyek dengan emfisema berat yang berhubungan dengan cacat terlihat di xenon - 133 ventilasi ( mencuci -in ) scintigraphy.132 Sebuah studi yang lebih besar mengevaluasi hyperpolarized 3He MRI dengan xenon - 133 skintigrafi juga

menemukan konkordansi yang cukup baik antara kedua modalitas untuk kelainan ventilasi penggambaran dalam 15 subjects.158 Meskipun analisis ventilasi 3He MRI pertama didasarkan pada interpretasi radiologi daerah paru-paru ventilasi , 132 , 158-160 lebih penyelidikan baru-baru telah memanfaatkan scoring dan manual analisis volumetrik approaches.89 , 150 , 151 , 158 , 160-170 Dengan menggunakan kuantitatif pendekatan itu menunjukkan bahwa pengukuran ventilasi cacat yang sangat direproduksi pada PPOK untuk evaluasi hari yang sama serta untuk gambar yang diperoleh satu minggu later.89 penting , pengukuran 3He ventilasi cacat dalam COPD juga terbukti berkorelasi secara signifikan dengan pengukuran spirometri keterbatasan aliran udara . 151 1.1.2 . Koefisien Difusi jelas Tipe lain dari hyperpolarized gambar MR gas yang biasa diperoleh menggunakan difusi - tertimbang MRI . Hyperpolarized gas difusi - tertimbang MRI sensitif terhadap diri - difusi atom gas dalam mikro paru-paru . Selama interval waktu difusi , atom gas hyperpolarized berdifusi dengan gerak Brown dan dinding struktur alveolar bertindak sebagai hambatan dengan membatasi atom gas gerakan atau perpindahan . Oleh karena itu, " jelas " koefisien difusi ( ADC ) dapat diturunkan yang mencerminkan tingkat pembatasan atom gas dalam saluran udara dan airspaces paru-paru. Penting untuk dicatat bahwa dalam kontras dengan 3He , gas 129Xe mampu transmembran difusi melintasi dinding alveolar , menyediakan kedua pengukuran ukuran alveolar dan 33 kinetika difusi transmembran ; 134-146 kontras gas 3He secara biologis inert dan oleh karena itu tidak dapat pasif diangkut melintasi jaringan biologi utuh dan membran . Yang penting , baik 3He dan 129Xe pengukuran ADC telah dibuktikan secara signifikan berkorelasi dengan usia , 140 , 171 dengan pengukuran standar function140 paru , 152 , 172 , 173 dan dengan CT emfisema measurements.169 ; 172-174 The 3He ADC telah lebih luas dievaluasi dan terbukti sangat reproducible89 , 163 , 175 , 176 dan korelasi yang signifikan dengan pengukuran histologi ukuran wilayah udara telah demonstrated.177 abnormal tinggi 3He ADC juga telah dilaporkan pada perokok tanpa gejala tanpa COPD , 174 , 178 menunjukkan bahwa 3He ADC menyediakan cara untuk mengukur kerusakan jaringan sensitif paru daerah pada awal penyakit . Keuntungan lain dari hyperpolarized MR gas difusi - tertimbang pencitraan adalah bahwa dengan mengubah waktu difusi dan kekuatan gradien , fitur yang berbeda dari paru-paru mikro - struktur dapat dievaluasi . Sebagai contoh, jarak pendek percobaan difusi yang paling sensitif terhadap perubahan struktur mikro lokal (misalnya alveolar kehancuran ) , sedangkan jangka panjang percobaan difusi sensitif terhadap hubungan antara saluran udara dan paru-paru yang lebih besar struktur dan mungkin agunan ventilasi di COPD.179 ; 180 Selain itu , memperoleh gambar difusi tertimbang di beberapa b - nilai , pengukuran parameter geometris pada tingkat alveoli dapat made.181 - 184 34 Gambar 1-16 Hyperpolarized 3He MRI Static Ventilasi Gambar dan ADC Peta di mantan perokok dan COPD mantan perokok Sehat

Sehat mantan perokok adalah laki-laki 70 thn : FEV1 = 101 % pred , FEV1/FVC = 0,75 ; subjek PPOK 1 ( S1 ) adalah laki-laki 74 thn : FEV1 = 86 % pred , FEV1/FVC = 0,54 ; COPD S2 adalah seorang wanita 72 thn : FEV1 = 64 % pred , FEV1/FVC = 0,65 ; COPD S3 adalah seorang wanita 60 thn : FEV1 = 50 % pred , FEV1/FVC = 0,38 . 35 1.7 Hipotesis Tesis dan Tujuan Hyperpolarized 3He MRI menyediakan gambar resolusi spasial dan temporal tinggi dari ruang udara paru-paru pada subyek dengan COPD . Gambar-gambar ini memungkinkan kita untuk langsung memvisualisasikan daerah paru-paru diakses oleh gas hyperpolarized selama nafas -tahan , serta daerah paru-paru tidak diakses yang muncul sebagai void sinyal dan disebut sebagai " cacat ventilasi . " Mikro - paru struktur juga bisa dideteksi dengan menggunakan pencitraan difusi - tertimbang yang mengambil keuntungan dari cepat 3He dan 129Xe gerak atom Brown untuk menghasilkan pengukuran pengganti ukuran alveolar . Sejak berdirinya dihirup MRI gas untuk pencitraan paru pada tahun 1994 , telah ada kemajuan yang signifikan dalam jenis dan lingkup gambar yang dapat diperoleh , namun, agar terjemahan yang lebih luas dari teknologi pencitraan ini terjadi , dan untuk terjemahan potensi MRI gas hyperpolarized untuk penggunaan klinis , harus menunjukkan bahwa pengukuran ini berhubungan dengan hasil klinis yang bermakna . Tujuan menyeluruh dari tesis ini adalah untuk menghasilkan hyperpolarized pengukuran MRI gas dan alat ukur untuk evaluasi kuantitatif regional MRI gas hyperpolarized dengan ketepatan yang cukup untuk mengevaluasi perkembangan penyakit COPD dan respon pengobatan . Langkah penting lainnya dalam terjemahan yang lebih luas dari teknologi pencitraan ini transisi ke 129Xe MRI , dan perbandingan hyperpolarized 129Xe dengan 3He MRI adalah penting dalam rangka mewujudkan potensi 129Xe MRI untuk penelitian pernapasan . Tujuan khusus dan hipotesis diuji dalam setiap bab dari tesis ini dijelaskan di bawah ini . Untuk lebih memahami potensi hyperpolarized 3He MRI untuk memberikan kuantitatif endpoint COPD longitudinal, tujuan dari Bab 2 adalah untuk mengevaluasi secara kuantitatif sekelompok kecil COPD mantan perokok dan sukarelawan sehat lebih dari 2 tahun menggunakan hyperpolarized 3He MRI . Seperti dijelaskan di atas , banyak pemahaman kita tentang sejarah alam PPOK muncul dari studi tengara Fletcher dan colleagues56 yang menunjukkan bahwa fungsi paru diukur dengan menggunakan FEV1 menurun seiring dengan bertambahnya usia , dan bahwa penurunan ini dipercepat pada perokok dengan COPD , dalam ex - perokok , bagaimanapun, mereka menunjukkan bahwa penurunan ini di FEV1 kembali ke tingkat normal. Oleh karena itu , berdasarkan prediksi kurva Fletcher , kita hipotesis bahwa perubahan longitudinal pada pengukuran 3He MRI di 36 COPD mantan perokok akan serupa dengan yang diamati pada lansia yang sehat tidak pernah merokok . Karya ini sebelumnya mengevaluasi perubahan longitudinal pada pengukuran 3He MRI dilakukan dengan menggunakan pendekatan segmentasi manual, yang dengan jelas meningkatkan waktu segmentasi dan, yang penting , memperkenalkan potensi variabilitas inter - dan intra - observer . Untuk evaluasi serial 3He MRI sangat penting bahwa perubahan diukur dari waktu ke waktu

merupakan perubahan fisiologis yang terjadi dan bukan karena kesalahan pengukuran . Oleh karena itu , tujuan dari Bab 3 adalah untuk menghasilkan metode segmentasi semi- otomatis untuk 3He MRI untuk memungkinkan penggunaannya dalam studi longitudinal dan serial, dan untuk membandingkan reproduksibilitas dan kesepakatan spasial dikembangkan algoritma segmentasi semi - otomatis untuk segmentasi manual. Kami berhipotesis bahwa pengukuran semi- otomatis tidak akan statistik signifikan berbeda dari pengukuran manual dan telah berkurang secara signifikan antar - dan variabilitas intra - observer . Menggunakan algoritma segmentasi yang dikembangkan dalam Bab 3 , tujuan dari Bab 4 adalah untuk mengevaluasi kelompok mata pelajaran COPD menggunakan 3He MRI sebelum dan segera setelah terapi bronkodilator . Sebuah respon bronkodilator yang signifikan saat ini didefinisikan sebagai peningkatan pasca - bronkodilator spirometri , namun, berdasarkan temuan dalam Bab 2 kita hipotesis bahwa 3He MRI akan memberikan sensitivitas yang diperlukan serta presisi untuk mendeteksi perubahan paru-paru potensi wilayah fungsional setelah terapi bronkodilator dalam mata pelajaran COPD terlepas dari spirometri berdasarkan klasifikasi responden . Dalam kelompok yang sama COPD mantan perokok dievaluasi dengan menggunakan MRI 3He terapi pra-dan pasca - bronkodilator dalam Bab 4 , tujuan dari Bab 5 adalah untuk mengevaluasi lebih lanjut dampak regional administrasi bronkodilator pada PPOK menggunakan 3He MRI pengukuran ADC . Evaluasi Daerah jaringan mikro - struktur menggunakan 3He MRI ADC akan memberikan wawasan penting ke dalam paru-paru yang menyertai perubahan perbaikan dalam distribusi gas 3He daerah setelah pemberian bronkodilator yang sebelumnya diamati . Untuk melakukan hal ini pertama-tama kita mengembangkan metode pendaftaran image / segmentasi untuk mengukur ADC di daerah paruparu yang baru berventilasi pasca - bronkodilator . Kami berhipotesis bahwa daerah paru-paru yang baru berventilasi berikut 37 Terapi bronkodilator tidak lebih emphysematous dari jaringan paru-paru yang tersisa , dan bahwa 3He ADC dapat mengukur pengurangan yang signifikan dalam perangkap gas regional setelah terapi bronkodilator . Meskipun potensi unik 3He MRI dan pekerjaan sebelumnya menunjukkan potensinya untuk digunakan dalam mengevaluasi hasil COPD , adopsi yang lebih luas dari MRI gas hyperpolarized membutuhkan transisi dari 3He gas , yang telah terbatas dan tidak dapat diprediksi jumlah global dan biaya tinggi , untuk 129Xe gas , yang secara substansial lebih berlimpah di alam yang ada dalam jumlah yang terukur di atmosfer . Tujuan Bab 6 adalah kuantitatif membandingkan hyperpolarized 3He dan 129Xe MRI diperoleh dalam beberapa menit pada sukarelawan sehat dan subyek dengan COPD , dan untuk mengevaluasi korelasi antara 3He dan pengukuran 129Xe MRI dengan pengukuran standar fungsi paru . Kami berhipotesis bahwa sifat yang berbeda dari gas 129Xe akan menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam 129Xe dibandingkan dengan 3He pengukuran distribusi gas di PPOK tetapi tidak pada sukarelawan sehat . Untuk lebih memahami faktor-faktor penentu morfologi untuk perbedaan ventilasi diamati antara hyperpolarized 3He dan 129Xe MRI pada PPOK dalam Bab 6 , tujuan dari Bab 7 adalah untuk mengevaluasi kelompok yang sama mata pelajaran COPD menggunakan metode registrasi citra / segmentasi untuk mengukur ADC pada daerah dasar yang dikembangkan dalam Bab 5 . Kami

berhipotesis bahwa daerah emphysematous di paru-paru akan lebih mudah mengisi dengan 3He dibandingkan dengan gas 129Xe , yang menyebabkan penurunan 129Xe MRI ventilasi . Meskipun penting untuk menunjukkan bahwa pengukuran 3He MRI berhubungan dengan hasil klinis yang penting , seperti perkembangan penyakit dan respon pengobatan , tujuan lain dari pencitraan adalah untuk mengidentifikasi perubahan awal penyakit . Tujuan Bab 8 adalah untuk mengevaluasi dan membandingkan mapan klinis , fisiologis dan muncul pengukuran pencitraan di mantan perokok dengan spirometri normal dan abnormal DLCO dengan sekelompok mantan perokok dengan spirometri normal dan DLCO dan mantan perokok dengan stadium GOLD I COPD . Kami berhipotesis bahwa mantan perokok dengan spirometri normal tetapi tidak normal DLCO akan memiliki gejala secara signifikan lebih buruk , kapasitas latihan dan ADC 3He MRI dibandingkan mantan perokok dengan DLCO normal. 38 Tujuan dari Lampiran A adalah mendirikan pengukuran pencitraan reproduksibilitas dalam mata pelajaran cystic fibrosis dewasa selama periode waktu yang singkat ( 7 2 hari ) tanpa adanya intervensi terapi menggunakan hyperpolarized 3He MRI . Kami berhipotesis bahwa 3He MRI akan memberikan sensitivitas spasial dan temporal yang diperlukan dan memadai untuk mendeteksi sehari- hari perubahan fungsi paru-paru . Sebuah laporan kasus COPD mantan perokok yang dievaluasi serial lebih dari 4 tahun menggunakan hyperpolarized 3He MRI , dua kali sebelum dan dua kali setelah eksaserbasi akut memerlukan rawat inap disediakan dalam Lampiran B. Berdasarkan studi kami sebelumnya menunjukkan sensitivitas tinggi 3He MRI untuk mengukur perbaikan dengan tidak adanya perbaikan FEV1 , kita hipotesis bahwa dirawat di rumah sakit dan pengobatan , perbaikan tampak jelas dalam distribusi gas 3He akan diamati sebelum perbaikan FEV1 . Akhirnya , di bab terakhir dari tesis ini saya akan memberikan gambaran dan ringkasan temuan penting dan kesimpulan dari Bab 2-8 . Saya juga akan mengatasi keterbatasan tertentu studi serta keterbatasan umum dari studi MRI gas hyperpolarized disajikan, dan memberikan beberapa solusi potensial . Akhirnya , berdasarkan temuan dan keterbatasan dibahas , saya akan menjelaskan peta jalan untuk studi MRI gas hyperpolarized masa depan .