Kortikosteroid Kortikosteroid merupakan obat yang mempunyai khasiat dan indikasi klinis yang sangatluas.

Kortikosteroid sering disebut sebagai life saving drug. Manfaat dari preparat ini cukup besar tetapi karena efek samping yang tidak diharapkan cukup banyak, maka dalampenggunaannya dibatasi termasuk dalam bidang dermatologi kortikosteroid merupakan pengobatan yang paling sering diberikan kepada pasien. 1,2 Kortikosteroid adalah derivat dari hormon kortikosteroid yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal.Hormon ini dapat mempengaruhi volume dan tekanan darah, kadar gula darah, otot dan resistensi tubuh. 3,4 Dalam klinik umumnya kortikosteroid dibedakan menjadi dua golongan besar yaitu glukokortikoid dan mineralokortikoid. Berbagai jenis kortikosteroid sint etis telah dibuat dengan tujuan utama untuk mengurangi aktivitas mineralokortikoidnya dan meningkatkanaktivitas antiinflamasinya, misalnya deksametason yang mempunyai efek antiinflamasi 30kali lebih kuat dan efek retensi natrium lebih kecil dibandingkan dengan kortisol. Berdasarkanc ar a pe n ggu n aan n ya kor t i kost er oi d d apat di bagi dua yai t u ko r t i kost e r oi d si st e mi k da n kortikosteroid topikal. Kortikosteroid topikal adalah obat yang digunakan di kulit pada tempatter tentu dan merupakan terapi topikal yang memberi pilihan untuk para ahli kulit dengan menyediakan banyak pilihan efek pengobatan yang diinginkan, diantaranya termasuk melembabkan kulit, melicinkan, atau mendinginkan area yang dirawat. 3,4,5 Sebagian besar khasiat yang diharapkan dari pemakaian kortikosteroid adalah sebagaiantiinflamasi, antialergi atau imunosupresif. Karena khasiat inilah kortikosteroid banyak digunakan dalam bidang dermatologi. Dibidang dermatologi pada umumnya lebih ditekankansebagai obat antialergi. Terapi dengan obat ini bukan merupakan terapi kausal melainkanterapi pengendalian atau paliatif s aj a, kecu al i pad a insufisiensi korteks adrenal. Sejak kortikosteroid digunakan dalam bidang dermatologi, obat tersebut sangat menolong penderita.Berbagai penyakit yang dahulu lama penyembuhannya dapat dipersingkat, misalnya dermatitis, penyakit berat yang dahulu dapat menyebabkan kematian, misalnya pemfigus,angka kematiannya dapat ditekan berkat pengobatan dengan kortikosteroid, demikian pula sindrom Stevens-Jhonson yang berat dan nekrolisis epidermal toksik . 3,6 Pengobatan berbagai penyakit kulit dengan menggunakan kortikosteroid sudahmenjadi kegiatan sehari-hari di setiap poliklinik penyakit kulit. Sejak salap hidrokortison asetat pertama kali dilaporkan penggunaannya oleh Sulzberger. pada tahun 1952,perkembangan pengobatan dengan kortikosteroid berjalan dengan pesat. Semakin maju ilmup en get ah uan s e ma ki n ba n ya k p ul a di t e mu ka n ber b aga i j eni s kor t i ko st er oi d ya n g da pat digunakan dengan berbagai keunggulan dan efek samping yang semakin sedikit. Hal iniberkat kemajuan dalam pengetahuan mengenai mekanisme kerja serta pemahaman

BAB IIKORTIKOSTEROID 1. DEFINISI Kortikosteroid adalah suatu kelompok hormon steroid yang dihasilkan di bagiankorteks kelenjar adrenal sebagai tanggapan atas hormon adrenokortikotropik (ACTH) yangdilepaskan oleh kelenjar hipofisis. Hormon ini berperan pada banyak sistem fisiologis padatubuh, misalnya tanggapan terhadap stres, tanggapan sistem kekebalan tubuh, dan pengaturaninflamasi, metabolisme karbohidrat, pemecahan protein, kadar elektrolit darah, serta tingkahlaku.8 Kelenjar adrenal terdiri dari 2 bagian yaitu bagian korteks dan medulla, sedangkan bagian korteks terbagi lagi menjadi 2 zona yaitu fasikulata dan glomerulosa. Zona fasikulatamempunyai peran yang lebih besar dibandingkan zona glomerulosa. Zona fasikulatamenghasilkan 2 jenis hormon yaitu glukokortikoid dan mineralokortikoid. Golongan glukokortikoid adalah kortikosteroid yang efek utamanya terhadap penyimpanan glikogen hepar dan khasiat anti-inflamasinya nyata, sedangkan pengaruhnya pada keseimbangan air d an el e kt r ol i t ke ci l at a u t i da k b er ar t i . Prototip unt u k gol on gan i ni ad al ah ko r t i s ol d a n kortison, yang merupakan glukokortikoid alam. Terdapat juga glukokortikoid sintetik,misalnya prednisolon, triamsinolon, dan betametason. Golongan mineralokortikoid adalah kortikosteroid yang efek utamanya terhadapkeseimbangan air dan elektrolit menimbulkan efekretensi Na dan deplesi K , sedangkanpengaruhnya terhadap penyimpanan glikogen hepar sangat kecil.Oleh karena itu mineralokortikoid jarang digunakan dalam terapi. Prototip dari golongan ini adalah desoksikortikosteron. Umumnya golongan ini tidak mempunyai khasiat anti-inflamasi yangberarti, kecuali 9 -fluorokortisol, meskipun demikian sediaan ini tidak pernah digunakansebagai obat anti-inflamasi karena efeknya pada keseimbangan air dan elektrolit terlalu besar.Berdasarkan cara penggunaannya kortikosteroid dapat dibagi dua yaitu kortikosteroidsistemik dan kortikosteroid topikal.1,3,910 2. FARMAKOLOGI Semua hormon steroid sama-sama mempunyai rumus bangun siklopentanoperhidrofenantren 17 -ka r bo n d en gan 4 b uah ci nc i n yan g di ber i l ab el A D (Gambar 1). Modifikasi dari struktur cincin dan struktur luar akan mengakibatkan perubahanpada efektivitas dari steroid tersebut. Atom karbon tambahan dapat ditambahkan pada posisi10 da n 13 at au seb a gai r a nt ai s a mpi n g ya n g t e r i kat p a da C1 7. S e mua st er oi d t er ma su k glukokortikosteroid mempunyai struktur dasar 4 cincin kolestrol dengan 3 cincin heksana dan1 cincin pentana. 2,3,9,11 Hormon steroid adrenal disintesis dari kolestrol yang terutama berasal dari plasma.Korteks adrenal mengubah asetat menjadi kolestrol, yang kemudian dengan bantuan enzim d i ub ah l e bi h l a nj ut me nj adi kor t i ko st er oi d den gan 21 at o m ka r bo n da n a ndr oge n l e mah dengan 19 atom karbon. Sebagian besar kolesterol yang digunakan untuk steroidogenesis iniberasal dari luar (eksogen), baik pada keadaan basal maupun setelah pemberian ACTH. 9 Dalam korteks adrenal kortikosteroid tidak disimpan sehingga harus disintesis terus menerus. Bila biosintesis berhenti, meskipun hanya untuk beberapa menit saja, jumlah yang t er sedi a dal a m ke l enj ar a dr e nal t i dak c u ku p u nt u k me me n uhi ke but uha n n or mal . Ol e h karenanya kecepatan biosintesisnya disesuaikan dengan kecepatan sekresinya. Berikut adalah tabel yang menunjukkan kecepatan sekresi dan kadar plasma kortikosteroid terpenting padamanusia. 1,9 K ec epat an se kr esi d a l a m k e a d a a n optimal (mg/hari)Kadar plasma(g/100ml)J a m 0 8 . 0 0 J a m 1 6 . 0 0 K o r t i s o l 2 0 1 6 4 A l d o s t e r o n 0 , 1 2 5 0 , 0 1 Pada pemeriksaan sampel dengan tes saliva sebanyak 4 kali dalam satu hari yaitu sebelum sarapan pagi hari, siang, sore hari dan pada malam hari sebelum tidur. Pada pagi harikadar kortisol yang paling tinggi

dibandingkan waktu lainnya yang membuat orang menjadil ebi h s e man gat dal a m me nj al ani a kt i vi t asn ya. O r an g ya n g sse hat pe n gel uar a n kor t i s ol mengikuti kurva dimana dapat dibuat grafik mulai menurunnya kadar kortisol hingga kadar terendah yaitu pada pukul 11 malam dibuktikan dengan seseorang yang dapat beristirahat dengan cukup. 12 3. MEKANISME KERJA Kortikosteroid bekerja dengan mempengaruhi kecepatan sintesis protein. Molekul hormon memasuki jaringan melalui membran plasma secara difusi pasif di jaringan target,kemudian bereaksi dengan reseptor steroid. Kompleks ini mengalami perubahan bentuk, lalu bergerak menuju nukleus dan berikatan dengan kromatin. Ikatan ini menstimulasi transkripsi RNA dan sintesis protein spesifik. Induksi sintesis protein ini merupakan perantara efek fisiologis steroid. Pada beberapa jaringan, misalnya hepar, hormon steroid merangsangtranskripsi dan sintesis protein spesifik; pada jaringan lain, misalnya sel limfoid dan fibrobla. hormon steroid merangsang sintesis protein yang sifatnya menghambat atau toksik terhadap sel-sel limfoid, hal ini menimbulkan efek katabolik.1,3,9,11 Gambaran mekanisme kerja kortikosteroid 13 Metabolisme kortikosteroid sintetis sama dengan kortikosteroid alami. Kortisol (jugadisebut hydrocortison ) memiliki berbagai efek fisiologis, termasuk regulasi metabolisme perantara, fungsi kardiovaskuler, pertumbuhan dan imunitas. Sintesis dan sekresinyadiregulasi secara ketat oleh sistem saraf pusat yang sangat sensitif terhadap umpan balik negatif yang ditimbulkan oleh kortisol dalam sirkulasi dan glukokortikoid eksogen (sintetis).Pada orang dewasa normal, disekresi 10-20 mg kortisol setiap hari tanpa adanya stres. Padaplasma, kortisol terikat pada protein dalam sirkulasi. Dalam kondisi normal sekitar 90%berikatan dengan globulin 2 (CBG/corticosteroid-binding globulin), sedangkan sisanyasekitar 5-10% terikat lemah atau bebas dan tersedia untuk digunakan efeknya pada sel target.Jika kadar plasma kortisol melebihi 20-30%, CBG menjadi jenuh dan konsentrasi kortisolbebas bertambah dengan cepat. Kortikosteroid sintetis seperti dexametason terikat denganalbumin dalam jumlah besar dibandingkan CBG.1 Waktu paruh kortisol dalam sirkulasi, normalnya sekitar 60-90 menit, waktu paruhdapat meningkat apabila hydrocortisone (prefarat farmasi kortisol) diberikan dalam jumlahbes ar , at au p ada sa at t e r j adi st r e s, hi p ot i r o i di s me at au p en ya ki t hat i . H an ya 1% kor t i sol di e ks kr esi t a npa per u ba han di ur i n seb a gai ko r t i s ol be bas , s e ki t ar 20% ko r t i sol di u ba h menjadi kortison di ginjal dan jaringan lain dengan reseptor mineralokortikoid sebelummencapai hati. Perubahan struktur kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi, mula kerjadan lama kerja juga mempengaruhi afinitas terhadap reseptor, dan ikatan protein. Prednison adalah prodrug yang dengan cepat diubah menjadi prednisolon bentuk aktifnya dalam tubuh. 1 Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah atau menekan timbulnya gejalainflamasi akibat radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik, atau alergen. Secara mikroskopik obat ini menghambat fenomena inflamasi dini yaitu edema, deposit fibrin, dilatasi kapiler, migrasil eu k osi t ke t e mp at r a dan g d an a kt i vi t as f ago si t osi s . S el ai n i t u j u ga dapat me n gh a mbat manifestasi inflamasi yang telah lanjut yaitu proliferasi kapiler dan fibroblast, pengumpulan kolagen dan pembentukan sikatriks. Hal ini karena efeknya yang besar terhadap konsentrasi,distribusi dan fungsi leukosit perifer dan juga disebabkan oleh efek supresinya terhadap cytokyne dan chemokyne imflamasi serta mediator inflamasi lipid dan glukolipid lainnya.Inflamasi, tanpa memperhatikan penyebabnya, ditandai dengan ekstravasa si dan infiltrasileukosit kedalam jaringan yang mengalami inflamasi. Peristiwa tersebut diperantarai oleh serangkaian interaksi yang komplek dengan molekul adhesi sel, khususnya yang

berada pada sel endotel dan dihambat oleh glukokortikoid. Sesudah pemberian dosis tunggal glukokortikoid dengan masa kerja pendek, konsentrasi neutrofil meningkat , sedang kanlimfosit, monosit dan eosinofil dan basofil dalam sirkulasi tersebut berkurang jumlahnya.P er u bah an t er seb ut me nj adi maks i mal dal a m 6 j a m d an me n ghi l an g s et el a h 24 j a m. Peningkatan neutrofil tersebut disebabkan oleh peningkatan aliran masuk ke dalam darah darisum-sum tulang dan penurunan migrasi dari pembuluh darah, sehingga menyebabkanpenurunan jumlah sel pada tempat inflamasi. 1 Glukokortikoid juga menghambat fungsi makrofag jaringan dan sel penyebab antigen lainnya. Kemampuan sel tersebut untuk bereaksi terhadap antigen dan mitogen diturunkan.Efek terhadap makrofag tersebut terutama menandai dan membatasi kemampuannya untuk memfagosit dan membunuh mi kroorganisme serta menghasilkan tumor nekrosis factor-a,interleukin-1,metalloproteinase dan activator plasminogen.Selain efeknya terhadap fungsileukosit, glukokortikoid mempengaruhi reaksi i nflamasi dengan cara menurunkan sintesisprostaglandin,leukotrien dan platelet-aktivating factor. 1Gambar mekanisme inflamasi 14 Efek katabolik dari kortikosteroid bisa dilihat pada kulit sebagai gambaran dasar dan sepanjang penyembuhan luka. Konsepnya berguna untuk memisahkan efek ke dalam sel ataustruktur-struktur yang bertanggungjawab pada gambaran klinis ; keratinosik(atropiepidermal, re-epitalisasi lambat), produksi fibrolas mengurangi kolagen dan bahan dasar (atropi dermal, striae), efek vaskuler kebanyakan berhubungan dengan jaringan konektif vaskuler ( telangiektasis, purpura ), dan kerusakanangiogenesis (pembentukan jaringangranulasi yang lambat). Khasiat glukokortikoid adalah sebagai antiradang setempat, anti- proliferatif, dan imunosupresif. Melalui proses penetrasi, glukokortikoid masuk ke dalam intis el -sel l es i , b er i kat an de n gan kr oma t i n gen t er t ent u , se hi n gga a kt i vi t a s s el -sel t er seb ut mengalami perubahan. Sel-sel ini dapat menghasilkan protein baru yang dapat membentuk atau menggantikan sel-sel yang tidak berfungsi, menghambat mitosis (anti-proliferatif),bergantung pada jenis dan stadium proses radang. Glukokotikoid juga dapat mengadakanst abi l i s asi me mbr an l i s os om, s ehi n gga en zi m -e nzi m ya n g da pat me r usa k j ar i n gan t i dak dikeluarkan. 3,11 G l u ko kor t i koi d t opi ka l adal ah o bat ya n g p al i n g ban ya k da n t er se r i n g di pa kai . Efektifitas kortikosteroid topikal bergantung pada jenis kortikosteroid dan penetrasi. Potensi kortikosteroid ditentukan berdasarkan kemampuan menyebabkan vasokontriksi pada kulithewan percobaan dan pada manusia. Jelas ada hubungan dengan struktur kimiawi. Kortison,mi sal n ya , t i dak b er kh asi at seca r a t opi kal , kar en a kor t i s on d i d al a m t u bu h me n gal a mi transformasi menjadi dihidrokortison, sedangkan di kulit tidak menjadi proses itu.H i dr o kor t i so n ef e kt i f s ecar a t opi kal mul ai kon sent r asi 1% . S ej a k t ah un 195 8, mo l e ku l hidrokortison banyak mengalami perubahan. Pada umumnya molekul hidrokortison yangmeng andung fluor digolongkan kortikosteroid poten. Penetrasi perkutan lebih baik apabilayang dipakai adalah vehikulum yang bersifat tertutup. Di antara jenis kemasan yang tersediayaitu krem, gel, lotion, salep, fatty ointment (paling baik penetrasinya). Kortikosteroid hanyasedikit diabsorpsi setelah pemberian pada kulit normal, misalnya, kira kira 1% dari dosislarutan hidrokortison yang diberikan pada lengan bawah ventral diabsorpsi. Dibandingkanabsorpsi di daerah lengan bawah, hidrokortison diabsorpsi 0,14 kali yang melalui daerahtelapak kaki, 0,83 kali yang melalui daerah telapak tangan, 3,5 kali yang melalui tengkorak kepala, 6 kali yang melalui dahi, 9 kali melalui vulv a, dan 42 kali melalui kulit scrotum.Penetrasi ditingkatkan beberapa kali pada daerah kulit yang terinfeksi dermatitis atopik ; danpada penyakit eksfoliatif berat, seperti psoriasis eritodermik, tampaknya sedikit sawar untuk penetrasi. 2,3,11 Efektivitas kortisteroid bisa akibat dari sifat immunosupresifnya. Mekanisme yang terlibat dalam efek ini kurang diketahui. Beberapa studi menunjukkan bahwa kortikosteroid bisa menyebabkan pengurangan sel mast pada kulit. Hal ini bisa menjelaskan penggunaan k o r t i k o s t e r o i d t o p i k a l p a d a t e r a p i u r t i k a r i a p i g m e n t o s a . Mekanisme

sebenarnya dari efek anti-inflamasi sangat kompleks dan kurang dimengerti. Dipercayai bahwa kortikosteroid menggunakan efek anti-inflamasinya dengan menginhibisi pembentukan prostaglandin dan derivat lain pada jalur asam arakidonik. Mekanisme lain yangturut memberikan efek anti-inflamasi kortikosteroid adalah menghibisi proses fagositosis danmenstabilisasi membran lisosom dari sel-sel fagosit.