Ketoasidosis Diabetik

I.

Pendahuluan Keto-Asidosis Diabetik (KAD) merupakan salah satu komplikasi akut diabetes melitus akibat defisiensi (absolut ataupun relative) hormone insulin yang tidak dikenal dan bila tidak mendapat pengobatan segera akan menyebabkan kematian. Faktor yang dapat menjadi pencetus keadaan ini adalah infeksi yang merupakan pencetus paling sering, karena pada keadaan infeksi kebutuhan tubuh akan insulin tiba-tiba meningkat. Infeksi yang sering dijumpai adalah infeksi saluran kemih dan pneumonia. Factor pencetus lain adalah infark miokard akut dan penghentian insulin. Sesuai dengan patofisisologi KAD, akan dijumpai pasien dalam keadaan ketoasidosis dengan pernapasan epat dan dalam (kussmaul), dehidrasi dan kadang disertai syok. Kriteria diagnosis KAD dapat ditegakkan dengan beberapa pemeriksaan, dimulai dengan anamnesis yang baik dan tepat dengan menanyakan diantaranya riwayat penyakit terdahulu. Pada pemeriksaan

adanya/terciumnya napas yang khas berbau keton, tekanan darah menurun, gula darah yang meningkat , dapat juga disertai penurunan kesadaran. KAD harus dibedakan dengan koma hyperosmolar hiperglikemik nonketotik dan asidosis laktat. Pemantauan juga pada pasien dengan ulkus pada kaki yang menjadi komplikasi akut pula pada penerita diabetes melitus. Pengobatan pada KAD bertujuan untuk mengantikan garam dan cairan, mengatasi stress, menekan lipolysis pada sel lemak, pengobatan dapat diberikan cairan berupa Nacl 0,9%, insulin baru bisa diberikan pada jam kedua, antibiotic bisa diberikan jika terdapat infeksi. Komplikasi yang dapat terjadi antara lain infark miokard akut, edema otak. Kematian bisa terjadi walau hanya kurang 5%.1-6

II.

Definisi Ketoasidosis diabetic adalah keadaan dekompensasi-kekacauan metabolic yang ditandai oleh trias hiperglikemia, asidosis, dan ketosis, terutama disebabkan oleh defisiensi insulin absolut atau relatif. KAD dan hipoglikemia merupakan komplikasi akut diabetes mellitus (DM) yang serius dan membutuhkan pengelolaan gawat darurat. Akibat dieresis osmotik, KAD biasanya mengalami dehidrasi berat dan bahkan dapat sampai menyebabkan syok.

III.

Anamnesis Karena pasiennya dalam keadaan koma, jadi kita melakukan anamnesis secara allo-anamnesis. Ada pun pertanyaan yang ditanyakan adalah 1. Apakah Pasien menderita DM? 2. Bagaimana Pernapasannya? Pada KAD, pernapasan cepat dan dalam (Kussmaul) 3. Bagaimana keadaan kulit pasien? Pada KAD, turgor kulit kurang, lidah dan bibir kering. 4. Apakah pasien suka mengeluh buang air kecil yg terlalu sering? 5. Apakah pasien banyak minum? 6. Apakah pasien suka menderita demam atau infeksi? 7. Apakah pasien suka muntah-muntah? Pada KAD, gejala ini sering di jumpai.

IV.

Pemeriksaan Pemeriksaan fisik a. Tanda-tanda Umum Kulit kering Selaput lender kering Penurunan tugor kulit Penurunan reflex

b. Tanda-tanda vital
2

Takikardi Hipotensi Takipnea Hipotermia Demam, jika terdapat infeksi

c. Tanda-tanda khusus Napas berbau khas Kebingungan Koma

Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan darah Glukosa serum Kadar glukosa minimal pada KAD adalah 250 mg/dl. Untuk menegakan diagnosis segera dapat dilakukan pemeriksaan dengan finger stick terlebih dahulu sebelum dilakukan pemeriksaan di laboratorium. 2,4,5,6 Keton Pemeriksaan dengan Acetest dan Ketosix hanya memeriksa asam asetoasetat dan aseton dalam darah, sehingga dapat mengakibatkan perburukan bila pasien tidak segera ditangani karena pemeriksaan tersebut tidak memeriksa kadar beta hidroksi butirat yang merupakan produk keton lebih umum meningkat. Untuk beta hidroksi burirat dapat diperiksa dengan pemeriksaan laboratorium, N-bultisix dan Labstix. Beta hidroksibutirat serum atau kapiler dapat digunakan mengindikasikan perlu tidaknya pengobatan. Kadar yang lebih besar dari 0,5 mmol / l dianggap abnormal, sedangkan untuk kadar 3 mmol / l mengindikasikan kebutuhan pengobatan.2-6 Elektrolit (Na+, K+) Hiperglikemi akan menyebabkan efek osmotic sehingga cairan ekstravaskuler akan berpindah ke intravaskuler. Setiap peningkatan

kadar glukosa 100 mg/dl akan menurunkan kadar natrium kira-kira 1,6 mEq/l.5,6 Kalium harus diperiksa secara berkala, karena dengan pengobatan kadar kalium dapat dengan cepat menurun. EKG juga perlu diperiksa untuk melihat adanya gangguan kontraksi jantung akibat perubahan kadar kalium. Kadar kalium serum awalnya tinggi atau dalam kisaran normal karena pertukaran kalium ekstraseluler dengan hidrogen, yang terakumulasi pada keadaan asidosis, meskipun sebenarnya kalium total tubuh terkuras.2,5,6

Bicarbonat (HCO3) Kadar bicarbonate dalam darah biasanya rendah. Kadar bicarbonate juga digunakan untuk menghitung anion gap.3,5

Analisa gas darah dan pH Menunjukan adanya asidosis yaitu pH yang rendah (<7,35) dan kadar bicarbonat yang rendah. Pemeriksaan pH darag vena digunakan menjadi pemeriksaan berkala untuk pemantauan. Brandenburg dan Dire

menyatakan pH darah vena denfan arteri hanya berbeda 0,03, oleh sebab itu tidak perlu dilakukan pengambilan darah vena terus menerus untuk melakukan pemantauan pH karena pengambilan darah arteri membuat pasien tidak nyaman. Sedangkan tidal CO2 juga dapat digukanan untuk menilai asidosis.5,6 Anion gap Terjadi peningkatan anion gap dimana [Na + K] - [Cl + HCO3] >13 mEq/L.2-6 Kadar klor dan fosfor biasanya pada keadaan rendah. Bila pasien memiliki factor resiko untuk memiliki kadar fosfor yang rendah, maka perlu dilakukan pemeriksaan berkala. Keadaan yang beresiko mengakibatkan kadar fosfor yang rendah adalah nutrisi tidak adekuar dan alkoholisme. 5,6

Osmolaritas plasma akan meningkat >290 mOsm/l. Bila kadar osmolaritas plasma tidak dapat diukur gunakan rumus 2 (Na + K) + BUN/3 + glucose/18. Untuk pasien koma kadar osmolaritas plasma mencapai >330 mOsm/l, bila pasien koma namun kadar osmolaritas plasma tidak mencapai >330 mOsm/l, maka perlu dicari penyebab lain dari koma.3-6

BUN (Blood Ureum Nitrogen) pada umumnya meningkat.6 Pemeriksaan darah lengkap diperlukan untuk mengidentifikasi adanya infeksi. Bila didapati kadar leukosit meningkat sampai >15x109/l dengan pergeseran ke kiri, maka mengindikasikan adanya infeksi.5,6

Pemeriksaan urin Pemeriksaan kadar glukosa dan keton urin Hasil pemeriksaan urin adalah peningkatan kadar glukosa urin dan benda keton positif di urin. Pada keadaan uang tidak biasa benda keton dapat tidak terdeteksi pada urin, hal ini karena test yang dilakukan hanya menguji asam asetoasetat, sedangkan keton yang sering berperan pada KAD adalah beta hidroksi butirat. Pada keadaan ini benda keton baru positif saat keadaan klinis membaik karena pada saat tersebut terjadi perubahan bentuk benda keton menjadi asam asetoasetat. Pemeriksaan benda keton pada urin memerlukan fungsi ginjal yang baik. Benda keton akan terus positif di urin meskipun asidosis telah usai.2-6 Kultur Untuk mengidentifikasi bakteri penyebab infeksi.5,6

V.

Working Diagnosis Diagnosis Keto-Asidosis Diabetik harus dibedakan dengan ketosis diabetic ataupun hiperglikemia hyperosmolar nonketotik. Beratnya hiperglikemia, ketonemia dan asidosis dapat dipakai dengan kriteria diagnosis KAD. Langkah pertama yang harus diambil pada pasien dengan KAD terdiri dari anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti dan cepat dengan terutama

memperhatikan jalan napas, status mental, ginjal, kardiovaskuler dan status dehidrasi. 1

Kriteria diagnosis KAD, adalah: Kadar glukosa > 250mg% pH < 7,35 HCO3 rendah (<15meq/L) Anion gap yang timggi Keton serum positif

Ulkus Kaki Diabetik Masalah khusus pada pasien diabetic adalah berkembangnya ulkus pada kaki dan tungkai bawah. Ulkus terutama terjadi karena distribusi tekanan abnormal. Kaki diabetik merupakan tukak yang timbul pada penderita diabetes melitus yang disebabkan karena angiopati diabetik, neuropati diabetik atau akibat trauma. Pembentukan kalus biasanya merupakan gejala awal. Kemungkinan ulkus diawali oelh pemakaian sepatu yang tidak pas yang menyebabkan pembentukan lepuh.

VI.

Deferential Diagnosis 1. Koma Hiperosmolar Hiperglikemik Nonketotik Ialah suatu sindrom yang ditandai dengan hiperglikemia berat,

hyperosmolar, dehidrasi berat tanpa ketoasidosis disertai penurunan kesadaran. Gejala klinik KHNK sulit dibedakan dengan KAD terutama dari hasil laboratorium seperti kadar gula darah, keton, dan keseimbangan asambasa belum diketahu hasilnya. Gejala klinik yang dapat dijadikan pegangan agar dapat membedakan KAD dengan KNHK
6

a. Sering ditemukan pada usia lanjut yaitu sekitar >60 tahun, semakin muda, semakin berkurang dan belum pernah ditemukan pada anak. b. Hampir separuh pasien tidak mempunyai riwayat DM, atau diabetes tanpa pengobatan insulin. c. Mempunyai penyakit dasar lain. Sekitar 80% penderita KHNK mempunyai penyakit ginjal dan kardiovaskular, tirotoksikosis dan penyakit cushing. d. Sering disebabkan obat-obatan antara lain tiazid, sterois, haloperidol, simetidin, dll e. Mempunyai factor pencetus seperti penyakit kardiovaskular,

pankreatitis, operasi. Pemeriksaan dapat membantu membedakan KAD dengan HHNK, adapun perbandingan hasil pemeriksaan KAD dengan HHNK

sebagaimana terlampir pada tabel 2. Angka kematian pada HHNK lebih banyak dibandingkan KAD karena insiden lebih sering pada usia lanjut dan berhubungan dengan penyakit kardiovaskular dan dehidrasi. Angka kematian pada HHNK sekitar 3050%.1,5,7

2. Asidosis laktat Merupakan komplikasi yang sangat jarang akaibat terapi dengan metformin. Pasien dating biasanya dengan gejala malaise, anoreksia, muntah, pernapasan kussmaul (cepat dan dalam). Kadar glukosa biasanya normal, tidak ditemukan benda keton dalam urin, dan analis gas darah menunjukkan asidosis berat, anion gap meninggi. Terapi bersifat suportif dengan menghentikan penggunaan metformin. 5

VII.

Etiologi
7

Ketoasidosis diabetik dapat dikelompokkan menjadi dua, yaitu akibat hiperglikemia dan akibat ketosis, yang sering dicetuskan oleh faktor-faktor: Infeksi Stress fisik dan emosional; respons hormonal terhadap stress mendorong peningkatan proses katabolik.4

VIII. Patofisiologi KAD adalah suatu keadaan di mana sel tubuh tidak dapat menggunakan glukosa. Gejala dan tanda klinis KAD dapat dikelompokkan menjadi dua, yaitu akibat hiperglikemia dan ketoasidosis.

Walaupun sel tubuh tidak dapat menggunakan glukosa, system homeostasis tubuh terus teraktivasi untuk memproduksi glukosa dalam jumlah banyak sehingga terjadi hiperglikemia. Selain itu bahan bakar alternatif (asam keto dan asam lemak bebas) di produksi secara berlebihan. Meskipun sudah tersedia bahan bakar tersebut, sel-sel tubuh masi tetap lapar dan terus memesan glukosa. Hanya insulin yang dapat menginduksi transport glukosa ke dalam sel, member sinyal untuk proses perubahan glukosa menjadi glikogen, menghambat lipolisis pada sel lemak (asam lemak bebas), menghambat glukoneogenesis pada sel hati, dan mendorong proses oksidasi melalui siklus krebs di mitokondria sel untuk menghasilkan ATP yang merupakan sumber energy utama sel. Defisiensi insulin yang menyebabkan ketoasidosis pada manusia ternyata bersifat relatif, karena pada waktu bersamaan juga terjadi penambahan hormone stress yang kerjanya berlawana dengan insulin. Glukagon, katekolamin, kortisol, dan somatostatin masing-masing naik kadarnya menjadi 450%, 760%, dan 250% dibandingkan dengan kadar normal.

IX.

Manifestasi Klinik Tujuh puluh sampai sembilan puluh persen pasien KAD telah diketahui menderita DM sebelumnya. Sesuai dengan patofisiologi KAD, akan dijumpai
8

pasien dalam keadaan ketoasidosis dengan pernapasan cepat dan dalam (Kussmaul), dehidrasi (turgor kulit berkurang, lidah dan bibir kering), kadangkadang disertai hipovolemia sampai syok.

Keluhan poliuria dan polidipsi seringkali mendahului KAD, serta didapatkan riwayat berhenti menyuntik insulin, demam, atau infeksi. Muntah-muntah merupakan gejala yang sering dijumpai. Pada KAD anak, sering dijumpai gejala muntah-muntah massif. Dapat pula dijumpai nyeri perut yang menonjol dan hal ini dapat berhubungan dengan gastroparesis-dilatasi lambung.

Derajat kesadaran pasien bervariasi, mulai dari kompos mentis sampai koma. Bau aseton dari hawa napas tidak selalu mudah tercium.

X.

Penatalaksanaan Prinsip pengobatan KAD adalah: Penggantian cairan dan garam yang hilang Menekan lipolisis pada sel lemak dan glukoneogenesis pada sel hati dengan pemberian insulin Mengatasi stress sebagai pencetus KAD Mengembalikan keadaan fisiologis normal dan menyadari pentingnya pemantauan serta penyesuaian pengobatan. Dokter harus mempunyai kemauan kuat untuk melakukan evaluasi ketat terutama di awal pengobatan KAD sampai keadaan stabil. Pengobatan KAD tidak terlalu rumit. Ada 6 hal yang harus dibberikan yaitu cairan, garam, insulin, kalium, dan glukosa, serta asuhan keperawatan. Cairan Dehidrasi dan hiperosmolaritas diatasi secepatnya dengan cairan garam fisiologis. Pilihan berkisar antara NaCl 0,9% atau NaCl 0,45% tergantung dari ada tidaknya hipotensi dan tnggi rendahnya kadar natrium. Pada umumnya diperlukan 1-2 liter dalam jam pertama. Bila kadar glukosa < 200mg% maka
9

perlu diberikan larutan mengandung glukosa (dekstrosa 5% atau 10%). Pedoman untuk menilai hidrasi adalah turgor kulitjaringan, tekanan darah, keluaran urin, dan pemantauan keseimbangan cairan. Insulin Insulin baru diberikan pada jam kedua. Pemberian insulin dosis rendah terus menerus intravena dianjurkan karena pengontrollan dosis insulin menjadi lebih mudah, penurunan kadar glukosalebih halus, efek insulin cepat menghilang, masuknya kalium ke intrasel lebih lambat, dan komplikasi hipoglikemia dan hipokalemia lebih jarang. Sepuluh unit diberikan sebagai bolus intravena, disusul dengan infuse larutan insulin regular dengan laju 2-5 U/jam. Sebaiknya larutan 5U insulin dalam 50ml NaCl 0,9% bermuara dalam larutan untuk rehidrasi dan dapat diatur laju tetesnya secara terpisah. Bila kadar gl;ukosa turun sampai 200mg/dl atau kurang, laju larutan insulin dikurangi menjadi 1-2U/jam dan larutan rehidrasi diganti dengan glukoa 5%. Pada waktu pasien dapat makan lagi, diberikan sejumlah kalori sesuai kebutuhan dalam beberapa porsi. Insulin regular diberikan subkutan 3 kali sehari secara bertahap sesuai kadar glukosa darah.

Kalium Pada awal KAD biasanya kadar ionK+ serum meningkat. Pemberian cairan dan insulin segera mengatasi keadaan hiperkalemia. Perlu diperhatikan terjadinya hipokalemia yang fatal selama pengobatan kad. Untuk

mengantisipasi masuknya ion K+ ke dalamsel serta mempertahankan kadar K serum dalam batas normal, perlu diberikan kalium. Pada pasien tanpa kelainan ginjal serta tidak ditemukan gelombang T yang lancip pada gambaran EKG, pemberian kalium segera dimulai setelah jumlah urin cukup adekuat.
10

Glukosa Setelah rehidrasi awal dalam 2 jam pertama, biasanya kadar glukosa darah akan turun. Selanjutnya dengan pemberian insulin diharapkan terjadi penurunan kadar glukosa sekitar 60mg% per jam. Bila kadar glukosa mencapai 200 mg% maka dapat dimulai infuse yang mengandung glukosa. Perlu diingat bahwa tujuan terapi KAD bukan untuk menormalkan kadar glukosa tetapi untuk menekan ketogenesis. Bikarbonat Saat ini bikarbonat hanya diberikan bila pH < 7,1 atau bikarbonat serum < 9mEq/l. walaupun demikian komplikasi asidosis laktat dan hiperkalemia yang mengancam tetap meruakan indikasi pemberian bikarbonat. Pengobatan umum meliputi antibiotic yang adekat, oksigen bila PO2 < 80 mgHg, heparin bila ada KID atau bila hiperosmolar berat (> 380mOsm/l). Pemantauan merupakan bagian yang terpenting dalam pengobatan KAD mengingat penyesuaian terapi perlu dilakukan selama terapi berlangsung. Untuk itu perlu pemeriksaan: Kadar glukosa darah per jam dengan alat glukometer. Elektrolit setiap 6 jam selam 24 jam selanjutnya tergantung keadaan Analisis gas darah, bila pH < 7 waktu masuk, periksa setiap 6 jam sampai pH > 7,1 selanjutnya setiap hari sampai stabil. Tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi pernapasan, dan temperature setiap jam. Keadaan hidrasi, keseimbangan cairan Kemungkinan KID hasil pemantauan efektif dapat digunakan lembar evaluasi

Agar

penatalaksanaan ketoasidosis yang baku. Amputasi kaki dan ibu jari kaki7
11

Definisi: operasi menghilangkan ibu jari kaki, kaki atau bagian dari kaki. Alasan di lakukan amputasi: Mengobati infeksi Menghilangkan jaringan yang mati yang mana disebab kan oleh gangrene

Sebelum melakukan Operasi, ada beberapa hal yang harus dilakukan: Test Darah Rontgen ibu jari kaki dan kaki Rontgen pada tulang apabila sudah terinfeksi

Test sirkulasi darah yang mana dapat membantu dokter untuk menentukan seberapa besar bagian dari ibu jari dan kaki yang harus di amputasi.

Obat-obat yang harus dihindarkan sebelum melakukan operasi: Aspirin atau obat anti inflamasi (harus stop minum 1 minggu sebelum operasi) Obat pengencer darah seperti: warfarin,
12

Di hari operasi ada beberapa hal yang harus dilakukan: Di malam sebelum operasi, jangan makan makanan terlalu berat, dan juga jangan makan dan minum setelah tengah malam. Pasien di minta untuk mandi sebelum melakukan operasi dengan sabun anti bakteri. Anestesi Untuk melakukan amputasi, bisa dilakukan dengan: Anestesi Umum Pasien akan tertidur Anestesi Lokal Area yang akan dioperasi tidak akan terasa apa-apa atau baal. Anestesi Spinal Dimasukkan obat melalui spinal dan membuat bagian dari pinggang ke bawah tidak terasa apa-apa atau baal.

XI.

Pencegahan Upaya pencegahan merupakan hal yang penting pada penatalaksanaan DM secara komprehensif. Upaya pencegahan sekunder untuk mencegah terjadinya komplikasi DM kronik dan akut, melalui edukasi sangat penting untuk mendapatkan ketaatan berobat pasien yang baik.

Khusus mengenai pencegahan KAD dan hipoglikemia, program edukasi perlu menekankan pada cara-cara mengatasi saat sakit akut, meliputi informasi mengenai pemberian insulin kerja cepat, target kadar glukosa darah pada saat sakit, mengatasi demam dan infeksi, memulai pemberian makanan cair mengandung karbohidrat dan garam yang mudah dicerna, yang paling penting ialah agar tidak menghentikan pemberian insulin atau obat hipoglikemia oral dan sebaiknya segera mencari pertolongan atau nasihat tenaga kesehatan yang professional.

13

Pasien DM harus didorong untuk perawatan mandiri terutama saat mengalami masa-masa sakit, dengan melakukan pemantauan kadar glukosa darah dan keton urin sendiri. Di sinilah pentingnya educator diabetes yang dapat membantu pasien dan keluarga, terutama pada keadaan sulit.

XII.

Komplikasi Dalam pengobatan KAD dapat timbul keadaan hipoksemia dan sindrom gawat napas dewasa (adult respiratory distress syndrome, ARDS).

Pathogenesis terjadinya hal ini belum jelas. Kemungkinan akibat rehidrasi yang berlebih, gagal jantung kiri, atau perubahan permeabilitas kapiler paru.

Hipertrigliseridemia dapat menyebabkan pancreatitis akut. Pada evaluasi lebih lanjut keadaan ini membaik, menunjukkan hal ini disebabkan perubahan metabolik selama KAD.

Infark miokard akut dapat merupakan factor pencetus KAD, tetapi dapat juga terjadi pada saat pengobatan KAD. Hal ini sering pada pasien usia lanjut dan merupakan penyebab kematian yang penting.

Selain itu masih ada komplikasi iatrogenic, seperti hipoglikemia, hipokalemia, hiperkloremia, edema otak, dan hipokalsemia yang dapat dihindari dengan pemantauan yang ketat dengan menggunakan lembar evaluasi

penatalaksanaan ketoasidosis yang baku.

XIII. Prognosis Pada DM yang tidak terkendali dengan kadar gula darah yang terlalu tinggi dan kadar hormon insulin yang rendah, tubuh tidak dapat menggunakan glukosa sebagai sumber energi. Sebagai gantinya tubuh akan memecah lemak untuk sumber energi. Pemecahan lemak tersebut akan menghasilkan benda-benda keton dalam darah (ketosis). Ketosis menyebabkan derajat

14

keasaman (pH) darah menurun atau disebut sebagai asidosis. Keduanya disebut sebagai ketoasidosis. Oleh karena itu prognosis pada KAD masih tergolong dubia, tergantung pada usia, adanya infark miokard akut, sepsis, syok. Pasien membutuhkan insulin dalam jangka panjang dan kematian pada penyakit ini dalam jumlah kecil sekitar 5%.2,6

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Sudoyo,W, aru. Setiyohadi, B. Alwi idrus. Setiati, S. Simadibrata, M. Editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid III. Edisi V. Jakarta : Interna publishing. 2009. P.1906-1910. 2. Rani, A. Soegondo, S. Wijaya Ika, P. Mansjoer, A. Editor. Panduan pelayanan medic. Perhimpunan dokter spesialis penyakit dalam Indonesia. Cetakakan ketiga. Jakarta : Interna publishing. 2009. P; 20-21. 3. Keto-Asidosis Diabetik. Edisi Juni 2007. Diunduh dari

http://www.emedicinehealth.com/article. 20 november 2010. 4. Davey patrick. At a glance medicine. Jakarta : Penerbit erlangga. 2006. P; 270 5. Mansjoer, A. Savitri,R. Setiowulan, W. Kapita selekta. Jilid I. Edisi ketiga. Jakarta : Media aescuplapius fakultas kedokteran Universitas Indonesia. 2001. P; 606-610 6. Harrison. Prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam. Edisi 13. Volume 5. Jakarta : EGC. 1995. P; 2210-2211, 2213. 7. Amputation of the Foot or Toe. Edisi 2004. Diunduh dari

http://www.mbmc.org/healthgate 25 november 2010

16