BAB I Pendahuluan

1. Latar Belakang Growth factor adalah kelompok besar molekul polipeptida yang meregulasi divisi sel pada berbagai jaringan. Growth factor berkemampuan untuk menstimulasi perkembangan selular, proliferasi selular dan diferensiasi selular.1,2 Retina memiliki perkembangan vaskuler yang kompleks. Pada awal

perkembangan mata, retina diperdarahi oleh koroid dan pembuluh hyaloid. Karena regresi alami dari pembuluh hyaloid dan penebalan permukaan retina karena pada saat perkembangan tahap akhir, retina akan berada pada kondisi hipoksia dan harus membentuk sistem vaskuler tersendiri.1,2 Pembentukan sistem vaskuler pada awal perkembangan retina melibatkan vaskulogenesis dan angiogenesis. Proses ini melibatkan growth factor yang diproduksi oleh retina. Pada retina didapatkan beberapa macam growth factor antara lain adalah P !", "!", #$!", %!", angiopoietin. &eberpa penelitian yang dilakukan belakangan ini menyatakan bahwa growth factor yang paling berperan dalam sistem vaskuler retina terfokus pada #$!". 1

2. Tujuan alam sari pustaka ini akan dibahas peranan growth factor dalam sistem vaskuler pada retina.

BAB II Anatomi dan Sistem Vaskuler Pada Retina

1. Anatomi Retina Retina adalah bagian mata yang transparan, melapisi ' bagian posterior dalam bola mata. Retina berkembang mulai dari makula pada posterior bola mata sampai kira(kira ) mm anterior dari ekuator, ora serrata, dimana akan bergabung dengan epithelium dari pars plana siliaris. &agian retina yang paling kuat perlekatannya adalah pada bagian pinggir dari diskus optikus dan pada ora serrata. Retina juga berlekatan dengan vitreus pada retina perifer, disebut juga dengan vitreus base. &agian perlekatan yang lain antara vitreus dan retina didapatkan di sekitar daerah diskus optikus dan makula.*,+ Retina memiliki beberapa lapisan. ,rutan lapisan(lapisan tersebut -dari luar ke dalam. adalah/*,+ 1. $pitel pigmen retina -RP$. 2. 0apisan sel foto reseptor.-sel batang dan sel kerucut. *. 0apisan limitans eksterna ( 0apisan yang membatasi bagian dalam fotoreseptor dari inti selnya +. 0apisan nuclear luar

). 0apisan pleksiform luar ( Pada bagian makular, ini dikenal sebagi 10apisan serat %enle1 -Fiber layer of Henle.. 2. 0apisan nuklear dalam 3. 0apisan pleksiform dalam 4. 0apisan sel ganglion ( 0apisan yang terdiri dari inti sel ganglion dan merupakan asal dari serat saraf optik. 5. 0apisan seranut saraf ( 6ang mengandung akson ( akson sel ganglion yang berjalan menuju ke nervus optikus. 17. 8embran limitans interna

Gambar 1. Lapisan retina (di unduh dari http://instruct.uwo.ca/anatomy/ !"/retina.#pg $

1.1. Epitel Pigmen Retina $pitel Pigmen Retina -RP$. terdiri dari satu lapisan sel berpigmen. 9da +777.777(2777.777 sel RP$, dan setiap sel beriteraksi dengan *7 sampai +7 reseptor. RP$ adalah daerah aktif dengan beberapa fungsi. Pertama, daerah perhubungan :onula :inii dengan RP$ merupakan daerah yang penting dalam sawar darah retina, yang selektif mengkontrol :at dari kapiler koroid ke dalam retina. Kedua, lisosom seluler dalam sel memungkinkan sel untuk memfagosit fragmen dari pelepasan yang terus menerus dari segmen luar diskus. Ketiga, RP$ memetabolisasi dan menyimpan vitamin 9 yang digunakan dalam pembentukan formasi molekul fotopigmen, dan merupakan daerah dimana beberapa proses kimia yang penting dalam pembaharuan molekul ini. Keempat, sel(sel memiliki peranan pada pembentukan kompleks antara lapisan RP$ dan fotoreseptor. *,+

1.2. Lapisan sel otoreseptor 0apisan fotoreseptor terdiri dari sel batang dan sel kerucut. *,+

1.!. Lapisan Limitans Eksterna

8embran limitans eksterna sebenarnya bukanlah sebuah membran tetapi merupakan perhubungan intraseluler antara sel fotoreseptor dan sel 8uller pada lapisan dalam lapisan foto reseptor. 0apisan ini memiliki fungsi sebagai barier metabolik yang menghalangi jalan dari beberapa molekul besar. *,+

1.". Lapisan nuklear luar 0apisan nuklear luar terdiri dari badan sel batang dan sel kerucut.. ;erabut saraf sel kerucut memiliki ukuran yang pendek, karena itu inti sel kerucut terletak pada satu lapisan yang berdekatan dengan membran limitans eksterna. *,+

1.#. Lapisan Ple$i orm Luar 0apisan ple<iform luar memiliki lapisan yang lebar yang terdiri dari serabut sel batang dan sel kerucut, dan lapisan dalam yang sempit yang terdiri dari sinaps antara sel fotoreseptor dan sel dari lapisan inti sel fotoreseptor dalam. &eberapa sinaps ini terdiri dari invaginasi dari terminal fotoreseptor. ;inaps yang berinvaginasi dalam sel batang dapat memiliki elemen post sinaptik yang banyak. ;inaps yang berinvaginasi pada sel kerucut terdiri dari dua proses post sinaptik hori:ontal yang mengepung dendrit bipolar. %ubungan sinaptik juga terjadi diluar sinaps yang berinvaginasi pada lapisan pleksiform luar. ;el hori:ontal akan membentuk hubungan sinaptik dengan dendrit bipolar dan menghubungkan sel hori:ontal lainnya. endrit bipolar akan

bersinaps dengan ujung sel fotoreseptor. ;atu sel fotoreseptor bisa berhubungan dengan lebih dari satu dendrit bipolar. 9<on yang panjang dari sel saraf interpleksiformis akan membuat hubungan sinaptik yang banyak. Perkelatan mirip
5

desmosom yang disebut synaptic densities terletak pada susunan dari percabangan dendrit bipolar dan prosesus sel hori:ontal pada lapisan pleksiform luar. 0apisan ini membatasi vaskulerisasi retina dan bisa menghalangi penyebaran eksudat dan perdarahan ke lapisan luar retina.*,+

1.%. Lapisan &uklear 'alam 0apisan nuklear dalam terdiri dari badan sel hori:ontal, sel bipolar, sel amakrin, sel saraf interpleksiformis, sel 8uller dan beberapa sel ganglion =nti sel hori:ontal terletak pada lapisan pleksiform luar. =nti dari sel amakrin terletak didekat lapisan pleksiform dalam. endrit sel bipolar terletak pada lapisan pleksiform luar dan

a<onnya terletak pada lapisan pleksiform dalam. Perdarahan retina pada jaringan kapiler dalam terletak pada lapisan nuklear dalam.*,+

1.(. Lapisan Pleksi orm 'alam 0apisan pleksiform dalam terdiri atas koneksi sinaptik atara akson dari sel bipolar dan dendrit dari sel ganglion. ;ecara umum, akson dari sel bipolar yang berinvaginasi berujung pada separuh dari lapisan pleksiform dalam, dan akson dari sel bipolar datar berujung pada separuh luar lapisan pleksiform luar. ;inaps juga terjadi antara prosesus sel amakrin dan akson sel bipolar, prosesus sel amakrin dan badan dan dendrit sel ganglion, sel amakrin dan sel amakrin dan sel saraf interpleksiform.*,+

1.). Lapisan Sel *anglion

0apisan sel ganglion pada umumnya terdiri dari 1 lapisan sel kecuali di dekat makula, dimana mungkin didapatkan 4 sampai 17 lapis sel, dam daerah temporal diskus optikus dimana terdiri dari 2 lapis sel. >umlah sel ganglion semakin berkurang pada bagian ora serata dan lapisan serabut saraf menipis. *,+

1.+. Lapisan Sera,ut Sara 0apisan serabut saraf terdiri dari akson sel ganglion. >alur mereka berjalan sejajar permukaan retina. ;erat serat dilanjutkan ke diskus optikus, berputar ke arah kanan dan keluar memalui lamina kribosa pada nervus optikus. ;erabut( serabut ini pada umumnya tidak memiliki selaput myelin di dalam retina. &agian lapisan serabut saraf yang paling tebal terdapat pada tepi diskus optikus, dimana seluruh serabut berkumpul. Kumpulan serabut yang menyebar dari diskus optikus ke daerah makula disebut dengan papiloma%ular bundle. Kumpulan serabut saraf ini berperanan penting dalam melanjutkan informasi ke otak yang menentukan ketajaman penglihatan. *,+ 1.1-. Lapisan Limitans Interna 0apisan limitans interna membentuk pembatas paling dalam pada retina. Permukaan luar lapisan ini tidak merata dan terdiri dari perluasan terminasi dari sel 8uller -disebut juga footplates$ dan dilapisi oleh membrana basalis.*,+ 2. Sistem Vaskuler Pada Retina 2.1. Em,riologi Vaskuler Retina

;ampai bulan ke empat kehamilan, retina akan diberi nutrisi oleh pembuluh hyaloid. Pada bulan ke empat kehamilan pembuluh hyaloid akan regresi secara alami yang menandai awal pertumbuhan posterior sirkulasi retina. Pada bulan ke empat kehamilan, pembuluh darah retina pertama terbentuk saat benang padat endotel tumbuh pada kepala saraf optik yang akan membentuk sistem arteri retina sentral. Pada bulan ke enam kehamilan, pembuluh ini akan membentuk lumen yang mengandung sedikit sel darah merah. Pada saat ini, pembuluh akan berkembang 1( 2mm dari diskus optikus dan terus tumbuh kearah luar menuju ora serata di arah nasal. Pada bulan ke tujuh sampai delapan pembuluh ini akan berkembang menuju arah ekuator. Pembuluh darah retina akan mencapai tahap matang pada bulan ke lima setelah kelahiran.

2.2. Anatomi Vaskuler Retina Retina memerima pasokan darah dari 2 sumber. ;epertiga lapisan luar retina yaitu lapisan pleksiform luar, lapisam nuklear luar, lapisan fotoreseptor, dan lapisan epitel pigmen retina menerima pasokan nutrisi dari arah koroid melalui RP$ oleh arteri siliaris posterior dan arteri siliaris anterior dan vena vorteks. ;edangkan 2?* dalam retina yang terdiri dari lapisan nuklear dalam, lapisan pleksiform dalam menerima pasokan nutrisi dari arteri retina sentralis dan vena retina sentralis. 9rteri retina sentralis merupakan cabang dari arteri oftalmika yang merupakan cabang dari arteri karotis interna. 9rteri karotis interna memasuki bagian ventromedial nervus optikus pada 1,2 cm di belakang bola mata. 9rteri retina sentralis keluar dari nervus optikus melalui diskus optikus dan membentuk + percabangan yaitu cabang superior

temporal dan nasal, dan cabang inferior temporal dan nasal yang memperdarahi seluruh kuadran dari retina. 9rteri dan vena retina sentral akan membentuk arteriol dan venule dengan diameter yang lebih kecil yang menjalar sampai ke bagian dalam retina pada lapisan sel ganglion yaitu pleksus kapiler superfisial dan pada lapisan nuklear dalam yaitu pleksus kapiler dalam.*,+

Gambar 2. Arteri dan Vena Retina Sentralis (diunduh http://www.elsevierdirect.com/brochures/eye/P !s/ evelopmental"Anatomy"Retinoid" #horoidal"Vasculature.pd$%

dari

2.!. .isiologi Sistem Vaskuler Retina ;istem vaskuler retina memiliki penghalang metabolik yang mengatur pertukaran ion, protein dan air dari pembuluh darah ke jaringan retina. Penghalang fisiologis ini disebut juga dengan sawar darah retina. 9da 2 macam sawar darah retina yaitu sawar darah retina luar dan dalam.),2,3

;awar darah retina dalam didapatkan pada pembuluh darah retina. Kapiler pembuluh darah retina terbentuk oleh endotel dengan ketebalan 1 sel, perhubungan antar sel ini halangi oleh suatu protein yang disebut dengan tight #unction yang berfungsi untuk mencegah molekul seperti plasma protein, dan air untuk keluar masuk endotel melalui celah(celah antara endotel -transpor paraseluler.. 8olekul( molekul yang menuju retina harus menembus endotel melalui proses yang disebut transpor transeluler.),2,3 ;awar darah retina luar didapatkan pada koroid yang dibatasi oleh tight #unctions diantara sel RP$ yang membatasi masuknya makromolekul yang beredar pada kapiler koroid masuk ke bagian fotoreseptor retina. ),2,3

10

BAB III Growth $actor

1. Growth $actor Growth factor adalah :at yang memiliki kemampuan untuk menstimulasi pertumbuhan, proliferasi dan diferensiasi selular. &iasanya growth factor merupakan suatu protein. Growth factor berperanan penting dalam meregulasi berbagai proses selular dan dalam diferensiasi sel dan maturasi sel yang berbeda(beda. 1 ;itokin merupakan sekelompok protein yang awalnya dideskripsikan memiliki fungsi utama dalam memediasi respon system imun. sitokin yang diproduksi oleh fagosit mononuklear atau makrofag yang mempengaruhi sistem imun 1 . ahulu sitokin dibedakan dengan growth factor berdasarkan fungsinya, di mana sitokin lebih cenderung berperan dalam proses inflamasi. @amun pada saat ini ditemukan bahwa beberapa sitokin inflamasi memiliki peran dalam proliferasi sel seperti angiogenesis, sedangkan growth factor seperti #$!", P !" dan A!" memiliki peran dalam proses inflamasi.1 2. Growth $actor pada retina

11

Pembuluh darah terdiri dari endotel yang membentuk dinding pembuluh darah. Pembuluh darah retina terbentuk melalui proses vaskulogenesis dan angiogenesis. Growth factor yang berperanan dalam proses tersebut merupakan yang memiliki aktivitas spesifik terhadap endotel.
1,2

growth factor

Pengetahuan tentang growth factor vaskulogenik atau angiogenik pada mulanya didapat dari penelitian(penelitian terhadap tumor. Aumor, seperti organ(

organ tubuh lain membutuhkan nutrient untuk tumbuh yang disediakan oleh pembuluh darah yang terbentuk sebagai neovaskuler. &de at al -15*5.

mempostulasikan bahwa ada factor penstimulasi pertumbuhan pembuluh darah yang dihasilkan tumor. mengusulkan bahwa Aidak hanya pada tumor, 8ichaelson pada tahun 15+4 terdapat suatu factor angiogenik yang merangsang

neovaskularisasi retina dan iris yang dihasilkan oleh retina pada penyakit retinopati diabetic dan berbagai penyakit retina lainnya seperti oklusi vena sentral retina. Pada tahun(tahun selanjutnya ditemukan efek angiogenik dari berbagai factor, di

antaranya epidermal growth factor, A!"(alfa, A!"(beta, A@"(alfa dan angiogenin, namun tidak ada dari factor(faktor tersebut yang merupakan penstimulasi mitosis -mitogen. endotel yang poten dan bekerja secara langung tanpa melalui proses( proses yang melibatkan inflamasi. ;aat ini berbagai growth factor endotel ditemukan berperan penting dalam proses pembentukan pembuluh darah, di antaranya #$!", P !", "!", angiopoetin dan berbagai sitokin inflamasi. i antara berbagai growth

factor tersebut, #$!" merupakan suatu molekul yang kerjanya spesifik menstimulasi proliferasi endotel, diduga berperan penting dalam proses perkembangan dan

12

fisiologis pembuluh darah, namun juga merupakan growth factor utama dalam angiogenesis patologis -neovaskularisasi. pada retina dan tumor .1,2 2.1. Growth $actor /ang diproduksi oleh sel retina. &eberapa growth factor yang diproduksi oleh retina antara lain adalah/ a. 'ascular (ndothelial Growth factor -#$!". 'ascular (ndothelial Growth factor -#$!". disebut juga dengan 'ascular )ermeability Factor -#P"., adalah suatu growth factor yang mengikat heparin yang memiliki kerja spesifik pada sel sendotel pembuluh darah dan memiliki peranan penting dalam angiogenesis. 1,2 b. )latelet* +erived Growth factor -P !". )latelet*derived growth factor adalah growth factor yang diproduksi oleh beberapa tipe sel, termasuk makrofag, sel endotel, sel epitel pigmen retina dan platelet. Respon proliferatif terhadap kerja P !" hanya terjadi pada sel(sel mesenkim.1,2 c. "ibroblast Growth factor -"!". "ibroblast Growth factor -"!" disekresikan beberapa jenis sel termasuk sel endotel, sel epitel pigmen retina, fibroblast dan makrofag. Pada jaringan normal, fibroblas growth factor -"!". didapatkan pada membran basal dan pada matriks ekstraseluler sub endotel pada pembuluh darah. 1,2 d. Hepatocyte growth factor -%!". Hepatocyte growth factor -%!". atau disebut juga scatter factor -;". adalah faktor seluler parakrin pertumbuhan, motilitas dan morfogenik.

13

Pada retina %!" disekresi oleh epitel pigmen retina.%!" merupakan faktor mitogenik dari RP$ dan menstimulasi kemotaksis RP$.1,2 e. 9ngiopoietin 9ngiopoietin adalah growth factor yang diduga juga berperan dalam angiogenesis. 9ngiopoetin yang telah teridentifikasi adalah 9ng1, 9ng2, 9ng2, 9ng+. 9ng1 dan 9ng 2 diperlukan dalam pembentukan pembuluh darah yang matang.1,2 ari beberapa growth factor yang diproduksi retina, hanya #$!" yang telah banyak dibuktikan berperan dalam sistem vaskuler retina. 1,2

2.2. Vascular &ndothelial Growth !actor (V&G!% Pada tahun 1545, "errara dan %en:el melaporkan isolasi mitogen yang spesifik aktifitasnya terhadap endotel, yang mereka namakan B vascular endothelial growth factorC -#$"!. karena spesifisitas tersebut. #$!" ini poten, dapat larut

dalam sirkulasi dan ditambah dengan spesifisitasnya terhadap sel endotel vaskuler menimbulkan hipotesis bahwa molekul ini memegang peranan penting dalam regulasi pertumbuhan pembuluh darah, baik fisiologis dan patologis. =nhibisi terhadap #$!" saat ini banyak diteliti untuk mendapatkan strategi melawan kanker dan penyakit neovaskuler mata.1,2 ;elain menstimulasi proliferasi endotel, #$!" memiliki efek meningkatkan pembuluh darah mikro sehingga dapat dilalui molekul(molekul besar serta memiliki efek pro koagulasi. #$!" diproduksi berbagai macam sel seperti astrosit, neuron,

14

fibroblast, berbagai epitel termasuk epitel pigmen retina, otot polos serta endotel sendiri.1,2. #$!" memiliki beberapa isoform dan diklasifikasikan berdasarkan fungsi yang diketahui dan berdasarkan hasil penyilangan gen #$!" tunggal 4(e<on. &erdasarkan fungsi yang diketahui #$!" dibagi menjadi beberapa tipe yaitu #$!"(9, #$!"(&, #$!"(D, dan #$!"( . &eberapa protein lain yang menyangkut #$!" juga telah ditemukan dan dinamakan #$!"($ yang didapatkan dari virus dan #$!"(" yang ditemukan pada racun ular. #$!"(9 memiliki fungsi sebagai mitogen dari sel endotel, berperan dalam pembentukan lumen pembuluh darah, mengatur permeabilitas endotel. #$!"(& diduga berperan dalam angiogenesis pada fase embrional. #$!( D berperan dalam lymfangiogenesis. #$!"( limfe pada paru(paru. berperanan dalam pembentukan saluran

ari beberapa jenis #$!", yang paling berperan dalam sistem

vaskuler retina adalah #$!"(9. 1,2,4 &erdasarkan penyilangan gen, #$!" dibagi menjadi empat isoform, yaitu #$!"121, #$!" 12), #$!"145 dan #$!"272. #$!"145 dan #$!"272 bersifat basa dan lebih mudah berikatan dengan heparin. #$!"121 dan #$!"12) bersifat larut, namun #$!"12) yang dapat berikatan kuat dengan reseptor #$!" @RP1 untuk mencetuskan aktifitasnya sehingga #$!"12) merupakan isoform yang memiliki potensi biologis yang paling kuat. 1,2,5,17 Produksi #$!" sangat dipengaruhi oleh tekanan oksigen. Pada kondisi

hipoksia, terjadi peningkatan ekspresi mR@9 #$!", melalui proses transkripsi gen yang sama seperti eritropoetin. ;ehingga berbagai kondisi hipoksia patologis dapat meningkatkan kadar #$!" seperti pada berbagai penyakit neovaskuler. !rowth

15

factor lain seperti epidermal growth factor, A!"(alfa, A!"(beta, keratinocyte growth factor, =!"(1, "!" dan P !" juga dapat meningkatkan ekspresi mR@9 #$!"Karena penelitian hanya difokuskan ke #$!"(9, maka banyak peneliti hanya menggunakan istilah #$!" untuk menyebutkan #$!"(9.1,2,5,17

BAB IV Peranan Growth $actor Pada Vaskuler Retina

1. Peranan Growth $actor Pada Em,r/ologi Vaskuler Retina ;istem sirkulasi berkembang agar nutrisi dan :at kimia yang dibutuhkan pada fungsi seluler bisa didistribusikan dari organ sentral ke seluruh ekstrimitas tubuh. ;istem sirkulasi terbentuk pada awal perkembangan embrio, dan perkembangan yang baik sangatlah mutlak untuk kelangsungan hidup embrio. Perkembangan pembuluh darah retina terjadi dalam tiga proses yaitu perkembangan awal yolk sac pada awal embryogenesis, proses vaskulogenesis dan angiogenesis. 11 6olk sac adalah kluster angiogenik yang mengandung sel hematopoetik -prekusor darah. pada tengahnya dan angioblast pada tepinya. ;el(sel ini pada mulanya berdiferensiasi dari sel mesoderm dan membentuk pembuluh darah yang paling awal dapat diidentifikasi. #askulogenesis adalah pembentukan pembuluh darah dari sel(sel prekusor endotel -angioblast. yang kemudian akan berkembang
16

menjadi sel endotel dewasa. 9ngiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru dari pembuluh kapiler yang sudah ada. ;el endotel yang berdiferensiasi dirangsang untuk berproliferasi, sehingga akan membentuk pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah ada. #askulogenesis hanya terjadi pada masa embrional, sedangkan angiogenesis terjadi pada masa embrional, pada masa perkembangan, dan pada masa dewasa sebagai proses hemostasis bahkan patologis -neovaskularisasi..11,12 Pada manusia, pembentukan vaskulerisasi mata terjadi pada trimester ke dua dan ke tiga. Pada awal perkembangan mata, retina diberi diberi nutrisi oleh koroid dan pembuluh hyaloid. Aetapi karena regresi pembuluh hyaloid secara alami, dan juga penebalan retina oleh karena tahap perkembangan akhir dan diferensiasi lapisan saraf, retina berada dalam keadaan hipoksia dan harus membentuk sistem vaskuler tersendiri. 11,12 Keadaan hipoksia akan merangsang sel glia retina yang mengandung astrosit pada lapisan sel ganglion untuk merespon keadaan tersebut dengan cara mensekresikan #$!". yang memulai proliferasi endotel dan vaskulerisasi pada retina. =nteraksi astrosit?#$!" pembuluh darah menentukan pola vaskulerisasi retina, sebagai contoh, makula yang tetap avaskuler sampai perkembangan selesai tidak mengandung astrosit.11,1*,1+,1) Pada saat perkembangan, pembuluh darah retina akam membentuk * pleksus vaskuler, yang kemudian akan membentuk susunan daerah vaskuler dan avaskuler. Pleksus superfisial pada lapisan ganglion merupakan yang pertama terbentuk pada umur gestasi 1+ sampai 12 minggu. Pleksus ini berkembang secara radial dari saraf

17

optik menuju retina perifer. ;eiring dengan perkembangan retina ke tahap akhir perkembangan dan diferensiasi sel saraf pada lapisan nuklear dalam, pembuluh superfisial akan bercabang dan akan membentuk pleksus vaskuler dalam dan intermedia. Dabang pembuluh darah ini akan tumbuh secara tegak lurus terhadap pleksus superfisial dan akan turun dari tepi luar lapisan nuklear dalam dimana mereka akan beranastomosis pada bagian lateral. Pleksus vaskuler intermedia akan terbentuk pada tepi dalam dari lapisan nuklear dalam dari percabangan antara pleksus vaskuler dalam dan superfisial.11,12 ;etelah seluruh pleksus retina terbentuk, mereka harus menjalani pematangan sebelum perkembangan pembuluh darah retina selesai. Proses ini melibatkan sel mural, dan remodeling dari pleksus vaskuler. Pengikatan sel mural terjadi seiring dengan formasi neovaskuler. ;aat pembuluh darah baru tumbuh, sel endotel akan mensekresi kan platelet derived growth factor -P !".. ;el mural akan merespon rangsangan ini melalui reseptor pada permukaan sel dan akan terikat pada permukaan pembuluh darah baru. Kurangnya P !" fungsional berbahaya pada tahap embrional karena aneurisma mirkovaskuler yang disebabkan kurangnya perisit pada pembuluh darah yang berkembang. Proses pematangan selanjutnya yaitu untuk melepaskan bagian pembuluh darah yang tidak diperlukan atau pruning. )runing terjadi karena pengikatan dak aktivitas leukosit yang teraktivasi. Keadaan hiperoksia sementara terjadi karena jaringan pembuluh darah yang terlalu padat. Keadaan ini menyebabkan pembentukan intracellular cell adhesion molecule 1 -=D98(1. pada permukaan lumen sel endotel. 8olekul D 14 pada leukosit yang bersirkulasi menempel pada =D98(1 yang akan menyebabkan ekstravasasi dan aktivasi sel(sel

18

ini. 8elalui apoptosis yang dimediasi oleh "as(0, sel(sel ini akan meregulasi kematian sel dari beberapa sel endotel yang akan membentuk vaskulerisasi retina yang matang yang didapatkan pada manusia dewasa yang sehat. 11,12

2. Peranan Growth $actor Pada .isiologi Vaskuler Retina #$!" adalah mitogen pada sel endotel yang berasal dari arteri, vena dan pembuluh limfe. #$!" juga memunculkan respon angiogenik pada berbagai model in vivo. 9da bukti yang kuat bahwa #$!" adalah factor pertahanan hidup sel endotel pada penelitian in vivo dan in vitro. Pada beberapa penelitian didapatkan bahwa pengurangan kadar #$!" dapat menyebabkan regresi pembuluh darah yang sudah ada pada keadaan fisologis maupun patologis. #$!" juga menginduksi ekspresi protein antiapoptosis &cl(2 dan 91 pada sel endotel manusia. 5,1*,12 #$!" disebut juga sebagai 'ascular )ermeability Factor -#P". yang memiliki kemampuan untuk menginduksi kebocoran pembuluh darah pada kulit binatang percobaan. &ates dan Durry -1552. menunjukkan bahwa #$!" juga menginduksi peningkatan konduktivitas hidrolik pada pembuluh mikro yang terisolasi dan proses ini dimediasi oleh peningkatan pemasukan kalsium. +vora% -1542. menyatakan bahwa peningkatan permeabilitas mikrovaskuler terhadap protein sangat penting dalam angiogenesis. 8enurut hipotesis ini, kebocoran protein plasma dan pembentukan gel fibrin ekstravaskuler akan cukup untuk pertumbuhan sel endotel, growth factor mitogenik seperti #$!" sangat berperan dalam proses ini.
1*,13

19

!. Peranan Growth $actor Pada Patologi Vaskuler Retina ;elain berperan dalam proses perkembangan pembuluh darah retina, berbagai faktor pertumbuhan ternyata berperan dalam mekanisme berbagai patologi vaskuler retina, terutama yang berhubungan dengan neovaskularisasi. &erbagai

penelitian klinis atau eksperimental menunjukkan bahwa iskemia atau hipoksia merupakan factor utama yang menyebabkan neovaskularisasi retina seperti pada retinopati diabetic, retinopati of prematurity, dan oklusi vena sentralis retina. 5,1+ #$!" diduga kuat merupakan salah satu factor penstimulasi utama dalam timbulnya neovaskularisasi retina. )late et al -1552. dan ,hwei%i et al -1552. menemukan kadar #$!" meningkat pada hipoksia, dan -damis et al -155+. dan -iello et al menemukan peningkatan kadar #$!" pada penderita dengan penyakit( penyakit pada retina. ;edangkan pada eksperimen binatang ditemukan bahwa pemberian antagonis #$!" dapat menginhibisi sebagian proses neovaskularisasi retina.1*,13

!.1. VE*. dan Retinopati 'ia,etik Retinopati diabetik adalah gangguan pada retina yang merupakan komplikasi dari penyakit diabetes melitus. Retinopati diabetik akan membentuk komplikasi proliferasi -sekunder terhadap neovaskularisasi. dan edema makula - sekunder terhadap peningkatan permeabilitas vaskuler.. &eberapa penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa #$!" terlibat pada kedua kondisi tersebut. Kadar #$!" okuler sangat berkorelasi pada pertumbuhan dan permeabilitas pembuluh darah baru. Pada

20

beberapa penelitian, pemberian #$!" pada mata binatang percobaan mamalia menunjukkan proses yang sama seperti pada retinopati diabetik. 13,14,15 Pada pasien retinopati diabetik, didapatkan hipoksia jaringan yang akan menyebabkan terjadinya kadar #$!" meningkat sehingga terjadi neovaskularisasi pada retina. Kadar #$!" yang meningkat ini akan menurun pada pengobatan menggunakan laser fotokoagulasi yang menyebabkan regresi neovaskularisasi. engan memperhatikan kejadian ini, #$!" diperkirakan sebagai target terapi pada neovaskularisasi dan edema makula pada retinopati diabetik. 13,14,15

!.2. VE*. dan 0klusi Vena Retina Pasien dengan oklusi vena sentralis -DR#E. dan oklusi vena cabang -&R#E. memiliki resiko neovaskularisasi retina sama seperti pada retinopati diabetik. ;eperti pada retinopati diabetik, keadaan iskemik pada retina akan menyebabkan keadaan hipoksia yang akan menginduksi sekresi #$!" dan akan membentuk

neovaskularisasi. Pada studi klinis yang meneliti konstentrasi #$!" pada humor aFuous telah menunjukkan adanya hubungan antara kadar #$!" pada aFuous humor dan luasnya daerah non(perfusi pada pasien dengan DR#E atau &R#E. Peningkatan kadar #$!" juga berhubungan dengan onset neovaskularisasi iris pada pasien dengan DR#E iskemik dan peningkatan permeabilitas vaskuler dan keparahan edema makula pada &R#E. &eberapa penelitian menunjukkan anti(#$!" intravitreal seperti bevaci:umab efektif dalam mengobati pasien dengan DR#E terutama dalam mengurangi edema makula dan memperbaiki ketajaman

penglihatan.13,14

21

!.!. VE*. dan Retinopath/ o Prematurit/. Retinopathy of prematurity adalah penyakit dengan vaskulogenesis abnormal pada bayi prematur dan berat badan lahir sangat rendah. REP terjadi saat insult -hiperoksia, sepsis dll. yang bisa menyebabkan tidak berlangsungnya

vaskulogenesis. Pada REP terjadi 2 fase yaitu perkembangan vaskuler terhambat karena hiperoksia -fase 1.dan pertumbuhan vaskuler karena hipoksia-fase 2.. Pada fase 1 terjadi penurunan kadar faktor angiogenik seperti #$!" dan peningkatan kadar faktor anti(angiogenik seperti P$ ". Pada fase 2 REP dikarakteristikkan oleh proliferasi pembuluh darah retina oleh karena hipoksia. %ipoksia yang menyebabkan tingginya kadar #$"! akan menyebabkan neovaskularisasi dan invasi pada vitreus yang merupakan gejala klinis khas REP. $kspresi #$!" pada lapisan retina paling dalam menurun pada saat retina pada keadaan hiperoksia dan meningkat saat udara kembali normal. Regresi kapiler retina pada bayi tikus yang terekspos oksigen tinggi terjadi karena berhentinya produksi #$!" oleh sel neuroglia. =njeksi #$!" pada onset hiperoksia eksperimental mencegah onset apoptosis dari sel endotel dan memperbaiki vaskulerisasi retina.14,27

22

BAB V Anti1VE*.

1. Peranan Anti1VE*. #$!" memiliki peranan dalam patologi sistem vaskuler melalui permeabilitas berlebihan ataupun neovaskularisasi abnormal. Keberhasilan dalam menghambat kerja abnormal #$!" dapat mencegah kerusakan retina dan memperbaiki penglihatan. 9nti(#$!" atau penghambat #$!" adalah :at yang diproduksi diluar tubuh yang kerjanya spesifik menginhibisi kerja abnormal #$!". 21

2. 2ara 3erja Anti1VE*. 9nti(#$!" bekerja dalam * cara, yaitu penghambatan intra seluler, penghambatan ekstra seluler dan penghambatan sinyal sel target #$!". 21

2.1. Pengham,atan Intra Seluler Penghambatan intra seluler bekerja dengan cara menghambat #$!" menggunakan :at yang berupa molekul R@9 -si R@9. yang secara langsung mengikat mR@9 #$!" dan akan mengganggu kerja abnormal #$!". Ebat yang

23

digunakan adalah Dand) yang disetujui oleh " 9 bulan 9gustus 277+ dan 9lnylam yang dikeluarkan pada 2) "ebruari 277).21

2.2. Pengham,atan Ekstra Seluler Penghambatan ekstrta seluler bekerja menghambat #$!" dengan cara mengikat #$!" dan menginhibisi #$!" menempel pada reseptornya di permukaan endotel.21,22

Gambar !. .ara %er#a penghambatan e%stra seluler.(+i unduh dari: http://www.i#o.in/viewimage.asp/ img0&ndian12phthalmol34""53 36371!3!675!31.#pg$

Ebat(obat anti(#$!" yang bekerja dengan cara penghambatan ekstra seluler antara lain adalah/ a. Pengaptanib sodium -8acugenG.

24

Pengaptanib merupakan anti(#$!" pertama yang disetujui oleh " 9 untuk terapi penyakit mata. Pengaptanib berikatan dengan #$!" seperti antibodi mengikat antigen.21,22

b. &evaci:umab -9vastinG. &evaci:umab merupakan antibodi monoklonal manusia yang mengenali dan menginhibisi #$!" untuk melekan pada reseptornya. 21,22 c. Ranibi:umab -0ucentisG. Ranibi:umab merupakan fragmen antibodi anti(#$!" yang bekerja pada #$!" dengan cara mengikat #$!" dan menginhibisinya untuk melekat pada reseptornya.21,22 2.!. Pengham,at Sin/al Sel Target VE*. Proses penghambatan #$!" ini bekerja dengan cara menghambat sinyal dari sel target -endotel. #$!" yang telah aktif setelah #$!" berikatan dengan reseptornya sehingga akan menghambat kerja abnormal #$!". Ebat yang digunakan adalah rubo<itaurin.21,22

25

BAB VI 3esimpulan

Growth factor adalah :at yang memiliki kemampuan untuk menstimulasi perkembangan, proliferasi dan diferensiasi selular termasuk pada perkembangan pembuluh darah. Pembuluh darah retina terdiri dari endotel yang membentuk dinding pembuluh darah dan terbentuk melalui proses vaskulogenesis dan angiogenesis. Growth factor yang berperanan dalam proses tersebut merupakan growth factor yang memiliki

aktivitas spesifik terhadap endotel. ;alah satu growth factor yang paling banyak berperan dalam embriologi, fisiologi dan patologi sistem vaskuler retina adalah #$!" Pada masa embrional #$!" memiliki peranan dalam vaskulogenesis. Pada masa dewasa #$!" berfungsi sebagai faktor pertahanan hidup pembuluh darah dimana pada beberapa penelitian, pengurangan kadar #$!" pada binatang percobaan akan berakibat pada regresi pembuluh darah pada retina. #$!" juga berperan pada keadaan patologis dimana terjadi produksi berlebih #$!" akibat

26

keadaan hipoksia seperti pada retinopati diabetik, DR#E dan &R#E, dan juga pada saat terjadi produksi #$!" yang kurang seperti pada REP. Keadaan patologis yang diakibatkan oleh kerja abnormal #$!" dapat ditanggulangi oleh obat 9nti(#$!" yang bekerja dengan cara menghambat #$!" bereaksi dengan reseptornya di permukaan endotel sehingga akan mencegah terjadinya fungsi abnormal dari #$!" terhadap sistem vaskuler.

'A.TAR P4STA3A

1. %ofman "8, %inton R. Dhapter +/ Dytokines and !rowth "actors in the Retina. alam/ Ryan >;, Egden A", %inton R -penyunting.. Retina. $disi Ketiga #ol ;atu . 8osby Philadelphia. 2771/ hal )+ (23 2. King 8H. !rowth "actors and Dytokines. Ahe 8edical &iochemistry Page 2* 9gustus 2717 iunduh dari/ http/??themedicalbiochemistrypage.org? growth( factors.htmlIintro J1 frameK. *. Remington 90. Dlinical 9natomy of Ahe #isual ;ystem. $disi Kedua. $lsevier. ;t. 0ouis. 277)L hal ))(172. +. ). #aughan !. 9shbury A. Riordan($va P. 9natomi dan embriologi mata, dalam aniel #. Eftalmologi ,mum, edisi 1+, >akarta,Hidya 8edika 2777/1(25 2. Ahumann !, %inton . Dell &iology of the Retina Pigmen $phitelium alam/ Ryan >;, Egden A", %inton R -penyunting.. Retina. $disi Ketiga #ol ;atu . 8osby Philadelphia. 2771/ hal 17+(11) 3. ;chmetterrer 0, !arhofer !.Retinal &lood "low alam / >oussen 98, !ardner AH, Kirchhof &, Ryan ;> -penyunting.. Retinal #ascular isease. $disi Pertama. ;pringer #erlag. &erlin %eidelberg 2773L hal 123(13* 4. %arris 9, &ingaman P , Diulla 9A et al. Dhapter )/ Retinal and Dhoroidal &lood "low in %ealth and isease. alam/ Ryan >;, Egden A", %inton R -penyunting.. Retina. $disi Ketiga #ol ;atu . 8osby Philadelphia. 2771/ hal 24( 43 5. Dhampociaro 9P. Ahe Role of #$!"(9 in Ahe $ye. i unduh dari http/??cme.medscape.com?viewarticle?)17*3* 17. "errara @, avis(;myth A. Ahe &iology of #ascular $ndothelial !rowth "actor. $ndocr Rev 1553L 14-1./ +(2). 11. #$!" Dlassification. iunduh dari http/??www.news(medical.net?health?#$!"( Dlassification.asp<
27

12. 1*. 1+. 1). 12. 13. 14.

15. 27. 21. 22. 2*.

orrell 8=, "riedlander 8, ;mith 0$%. Retinal #ascular evelopment. alam / >oussen 98, !ardner AH, Kirchhof &, Ryan ;> -penyunting.. Retinal #ascular isease. $disi Pertama. ;pringer #erlag. &erlin %eidelberg 2773L hal 2+(*2. Dhan(ling A, 8cleod ; , %ughes ;, et al. #asculari:ation of the %uman "etal Retina/ Roles of #asculogenesis and 9ngiogenesis. =nvest Ephthalmol #is ;ci. 277+L+1/1213(1224 &hisitkul &R. #ascular $ndothelial !rowth "actor &iology/ Dlinical =mplications for Ecular Areatments. &r > Ephthalmol 2772 57/ 1)+2(1)+3 doi/17.11*2?bjo.2772L754+22 Dhan(ling A, 8cleod ; , %ughes ;, et al. 9strocyte($ndothelial Dell Relationship during %uman Retinal #ascular evelopment. =nvest Ephthalmol vis ;ci. 277+L+)/2727(27*2 ;tone >, =tin 9, 9lon A, et al. evelopment of Retinal #asculature =s 8ediated by %ypo<ia(=nduced #ascular $ndothelial !rowth "actor -#$!". $<pression by @euroglia. > @eurosci. 155)L 1)-3./ +3*4(+3 "errara @. Role of #ascular $ndothelial !rowth "actor in Regulation of #ascular 9ngiogenesis. 9m > Physiol Dell Physiol 2771L 247/ D1*)4(22. King !0. ;u:uma K. ;un K>. #ascular $ndothelial !rowth "actor in Retinal#ascular isease. alam / >oussen 98, !ardner AH, Kirchhof &, Ryan ;> -penyunting.. Retinal #ascular isease. $disi Pertama. ;pringer #erlag. &erlin %eidelberg 2773L hal 22(31 9merican 9cademy of Epthalmology. Retina and #itreus. ;ection 12. Ahe $ye 8. . 9ssociation. 2717L hal 173(44 Dunha gj. Pathophysiology of diabetic retipopathy. &ritish >ournal of Ephthalmology, 1534L 22/ *)1(*)) Poulaki #. %ypo<ia in the Pathogenesis of Retinal isease. alam / >oussen 98, !ardner AH, Kirchhof &, Ryan ;> -penyunting.. Retinal #ascular isease. $disi Pertama. ;pringer #erlag. &erlin %eidelberg 2773L hal 121(*+ ;etyaadmadja $, =skandar $, Kartasasmita 9, $t al. Everview Penghambat #$!". 8ajalah Retina 2774L *-3./ 3( 25 #$!" Dlassification. iunduh dari http/??www.news(medical.net?health?#$!"( Dlassification.asp<

28