Hormon Gonad

dr. Surjono Winarto, MS

Bag. Biokimia dan Biologi Molekuler Fakultas Kedokteran Univ. Tarumanagara

Organ gonad merupakan alat reproduksi mempunyai 2 fungsi: 1. menghasilkan sel benih 2. menghasilkan hormon seks Sel telur Ovarium hormon seks, estrogen & progesteron spermatozoa Testis testosteron Sekresi hormons seks dipengaruhi umpan balik yg meliBatkan hipofise dan hipotalamus

Kepentingan biomedis
1. kontrasepsi 2. Fungsi anabolik proses metabolik dlm kulit, otot dan tulang

Testis menghasilkan 1. spermatogonia spermatozoa 2. sel Leydig (sel interstisial) yg tersebar diantara jaringan ikat antara lengkung tub. seminiferus testis sbg. Respons thd LH testosteron 3. sel sertoli membtk. Membran basalis tub. seminiferus testis membentuk lingkungan utk diferensiasi dan maturasi sel benih.

Spermatogenesis dirangsang oleh FSH dan LH yg dihasilkan oleh hipofise anterior

Sintesis Testosteron 1. Prazatnya sama: kolesterol 2. enzim2nya sama seperti pada korteks adrenal 3. dipengaruhi oleh LH Tahap yg membatasi kecepatan reaksi, seperti pada kelenjar adrenal adalah pengangkutan kolesterol ke membran interna mitokhondria oleh protein pengangkut yg disebut STAR (steroidogenic acute regulatory protein)

Enzim2 1. 3 (OH)dehidrogenase & 5,4 isomerase 2. 17 -hidroksilase 3. C17,20 liase 4. 17 (OH) steroid dehidrogenase Konversi kolesterol menjadi pregnenolon adalah identik di kelenjar adrenal, ovarium dan testis. Meskipun demikian reaksi dalam dua jaringan terAkhir bukan ditingkatan oleh ACTH melainkan oleh LH Enzim2 tsb. terdapat pada fraksi mikrosom testis

Reduksi cincin testosteron Di(OH) testosteron Enzimnya: - 5 Reduktase - NADPH Testis juga menghasilkan 17-estradiol (E2), namun jumlahnya sedikit, kebanyakan E2 pada laki2 berasal dari aromatisasi androstenedion dan testosteron Peranan E2 pada laki2 belum dapat dipastikan. Bila rasio E2 : testosteron me ginekomastia Testosteron merupakan hormon dominan pada neonatus dan fetus, tetapi kemampuan untuk membuat testosteron baru muncul setelah pubertas.

Pengangkutan testosteron Testosteron diangkut oleh Globulin pengikat seks hormon (SHBG), yg disebut juga estrogen testosteron binding globulin suatu globulin yg dihasilkan oleh hati Produksi protein ini meningkat, akibat: 1. pemberian estrogen 2. penyakit hati tertentu 3. hipertiroid Produksi protein menurun, akibat 1. usia lanjut 2. hipotiroid 3. androgen

Oleh karena SHBG dan albumin mengikat hampir 97-99% testosteron dlm. sirkulasi, maka hanya sedikit yg terdapat dlm. bentuk bebas, (yg merupakan bag. yg aktif) Sifat2 SHBG: - membatasi konsentrasi testosteron bebas - mengikat testosteron lebih kuat daripada estrogen Pertanyaan: 1. Bila oleh suatu sebab pada seorang laki2 dewasa diberikan estrogen, maka apa yg akan terjadi ? 2. Terangkan sebab terjadinya estrogenisasi pada laki2: -usia lanjut - sirosis - hipertiroid

Produksi testosteron pada laki-laki 5 mg/hari Metabolisme testosteron: 1. lintasan pertama oksidasi C17,, sehingga terbentuk 17 keto steroid 2. Reduksi pada ikatan rangkap, pada - cincin A DHT - gugus keton C3 Lintasan pertama terjadi pada banyak jaringan termasuk hati, senyawaan 17 ketosteroid kurang aktif bila dibandingkan dgn. senyawaan induknya. Lintasan dua terjadi pada jaringan sasaran, shg terbentuk DHT yg lebih poten, dan merupakan ben tuk aktif dari hormon, kadarnya 1/10 testosteron~ 450 g/hari

DHT banyak terdapat pada jaringan2, seperti: 1. kulit 2. vesica seminalis 3. prostat, terstosteron atau DHT dalam bentuk kombinasi dengan E2 terlibat dalam pembelahan sel prostat yg ekstensif dan tak terkendali, sehingga mengakibatkan hipertrofi prostat yg jinak (benign prostate hypertrophy), suatu keadaan yg terjadi pada 75% laki2 usia diatas 60 tahun Testosteron dapat dianggap sebagai prohormon, sebab dapat diubah menjadi DHT yg lebih aktif. Testosteron dlm jumlah kecil diubah menjadi estradiol dalam otak yg akan menentukan prilaku seks

Androstenediol merupakan hormon androgen lain yg poten Metabolit utama 17 ketosteroid dan etiokolanolon yg bersifat larut dalam air dan dikeluarkan melalui Urin Pengaturan sekresi ACTH steroidogenesis LH sel Leydig testosteron
LH berikatan dgn. Reseptor pada membran sel Leydig mengaktifkan adenilat siklase cAMP meningkatkan pengangkutan kolesterol oleh STAR

Hipotalamus
GnRH Hipofise anterior LH

Testis (sel Leydig)

Testosteron

Pengaturan spermatogenesis diatur oleh 1. FSH ABP 2. LH merangsang sel Leydig menghasilkan testosteron

FSH berikatan dengan sel sertoli, me ningkatan sintesis androgen binding protein, suatu glikoprotein yang SHBG disekresikan kedalam tub. seminiferi testis, mengangkut testosteron ke tempat spermatogenesis. Testosteron dan DHT ikut terlibat dalam: 1. Diferensiasi seks 2. Spermatogenesis 3. Pembentukan organ seksual sekunder

4. metabolisme anabolik regulasi gen 5. Prilaku bercorak laki2 Sasaran DHT 1. kulit kelamin 2. genitalia eksterna 3. vesikula seminalis 4. kel. Prostat Testostern 1. pertumbuhan strukur Wlf fian embryonik 2. spermatogenesis 3. otot, tulang 4. Ginjal, pembesaran dan induksi sintesis enzim 5. otak

Androgen bekerja melalui mekanisme inti Sama seperti steroid T Testosteron masuk kedalam sel target + R inti DHT Berikatan dgn. Androgen respons element aktivasi gen spesifik untuk sintesis protein dan prot spesifik ABP

Testosteron DHT Estrogen terlibat dalam pembelahan sel2 yg luas dan tak terkendali hipertrofi prostat benigna (laki2>60 th.) Terapi: diberi inhibitor 5 reduktasi (finasterid)

Patofisiologi sistim reproduksi laki2 1. Berkurangnya sintesis testosteron hipogonadisme

Bila kelainan terjadi; 1. sebelum pubertas gangguan per tumbuhan seks sekunder 2. dewasa regresi Hipogonadisme primer testis sekunder gangguan sekresi Gn Paling sedikit ada 5 kelainan gen dalam biosintesis tetosteron - Gangguan sintesis enzim - Gangguan pembentukan reseptor atau re-

septor pengikat testosteron cacat - kelainan genetik penderita secara gen laki2 (XY), bisa ringan letak uretra abnormal. Pada yg berat kekurangan aktivitas reseptor fenotipe wanita (sindroma feminisasi testikuler)

Hormon Wanita
1. Estrogen: merupakan sekelompok hormon yg. dapat disintesis pada banyak jaringan Terdiri : - estradiol, merupakan aromatisasi testosteron - estron, berasal dari androstenedion - estriol, berasal dari 16-hidroksilasi estron, dihasilkan dikeluarkan waktu hamil

2. Progesteron Sumber hormon pada wanita 1. sel teka (theca cells), menghasilkan androstenedion dan testosteron estron estradiol 2. korpus luteum, menghasilkan progesteron dan sedikit estrogen 3. Androgen adrenal, 50% dari E2 pada waktu hamil berasal dari aromatisasi perifer androgen

Aromatase dapat ditemukan pada hati, sel adiposa, kulit dan jar. Lain. Bila aktivitas enzim meningkat, maka terjadi Feminisasi. Feminisasi merupakan ciri khas dari: - sirosis - hipertiroid - obesitas - penuaan SHBG (sex hormone binding globulin) atau disebut juga TEBG (testosteron estrogen binding globulin ) merupakan protein pengangkut dalam plasma

Protein ini mengikat testosteron dan DHT dgn. Kuat, sedang ikatannya denga estrogen 5 X lebih lemah apa artinya Progesteron dan kortisol mempunyai afinitas yg. rendah dengan protein ini Sebaliknya progesteron dan kortisol mempunyai afinitas yg sama dgn. CBG (corticosteroid bind globulin) Ikatan dengan protein menentukan : 1. klirens hormon tsb. 2. aktivitas hormon

Pemecahan hormon oleh hati

1. enzim hati untuk konyugasi estrogen kurang aktif, oleh karena itu estrogen dapat diberikan per oral 2. enzim hati utk. Konyugasi progesteron sangat aktif, oleh karena itu progesteron tidak dapat diberikan per oral Zat2 yg mempunyai aktivitas spt. Progesteron: 1. 17 -hidroksiprogesteron 2. 19-nor testosteron

dipakai secara luas sbg. Oral kontrasepsi

Secara umum fungsi hormon2 wanita

1. Pematangan sel2 benih primordial 2. Pengembangan jaringan endometrium utk. Implantasi blastosis 3. pengaturan ovulasi 4. Menciptakan lingkungan yg sesuai utk kehamilan

Perubahan2 (histologi) endometrium akibat pengaruh

I. Estrogen (stad. Proliferasi) 1. Meningkatkan sintesis protein 2. Anabolik, pertumbuhan

pertumbuhan tulang dan tulang rawan 3. vasodilatasi pemb. darah perifer kehilangan panas me

4. proliferasi dan diferensiasi epitel vagina 5. Proliferasi endometrium 6. Hipertrofi dan elongasi kel. Endometrium 7. Gerakan ritmik endometrium 8. Proliferasi duktus mamilaris 9. Mempengaruhi perkembangan reseptor progesteron II. Progesteron (stad/fase sekresi) 1.Meningkatkan ukuran dan fungsi kel. sekretorius, mempersiapkan endometrium utk. implantasi

2. Mempengaruhi perkembangan asiner kel. Mamae 3. vasokontriksi, peningkatkan suhu tubuh basal 0,5 o C, merupakan tanda ovulasi Perkembangan ovarium akibat pengaruh hormon - oogonia pada manusia 6- 7 juta (bln ke 5 dalam kandungan) 2 juta waktu dilahirkan 100.000 200.000 waktu menarke 400 500 oosit matang, sisanya mati

Hormon seks mempunyai kadar yg rendah pada usia anak2, walaupun Gn dari luar dapat menstimulasi pembentukannya. Kadar hormon seks yg rendah akan menghambat produksi Gn pada anak prempuan usia prapubertas. Pada saat pubertas sistim hipotalamus-hipofise menjadi kurang sensitif terhadap supresi. Pada usia pubertas pelepasan GnRH terjadi secara pulsatif dan akan memulai perangsangan LH dan keadaan ini meningkatkan produksi hormon ovarium secara dramatis. FSH merupakan perangsang utama utk. Sekresi estrogen, akan menstimulasi folikel agar menjadi matur shg. Ovulasi terjadi.

Pematangan folikel mulai waktu bayi terus sampai dewasa, ovarium membesar oleh karena: 1. volume folikel me 2. Bertambahnya jar. Medula ovarii, akibat pertumbuhan : - sel granulosa - jar. yg berasal folikel yg atretik - stroma medula, yg mengandung: 1. jaringan interstitial 2. Sel2 teka

Siklus menstruasi berlangsung selama 28-35 Hari, terdiri dari 1. Fase folikuler pertumbuhan folikel dalam ovarium dibawah pengaruh FSH. Estrogen mula2 rendah, kemudian meningkat dan kadarnya mak 24 jam sebelum puncak LH (FSH) LH dilepas sebagai respon peninggian kadar E2 umpan balik positif atau sbg. Respon penurunan mendadak E2 Pemberian estrogen dengan dosis tinggi (sbg. Preparat kontrasepsi oral) akan menekan pelepasan LH serta FSH dan

menghambat kerja Gn RH terhadap hipofise. Kadar progesteron rendah selama fase folikuler Puncak kadar LH menandai akhir fase folikuler dan mendahului peristiwa ovulasi yaitu 16-18 jam sebelumnya 2. Fase luteal Setelah ovulasi sel2 granulasi ruptur membentuk korpus luteum yg memproduksi progesteron dan estrogen, puncak estradiol berada sekitar pertengahan fase luteal dan menurun sampai kadar yg sangat rendah. Hormon utama pada fase luteal adalah progesteron

penting utk. Mempertahankan endometrium utk. Makanan awal blastosis yg baru tertanam.LH diperlukan utk. Pemeliharaan awal korpus luteum Hipofise memasok hormon ini selama 10 hari, bila terjadi implantasi ( pada hari ke 22 sampai 24 dari siklus rata2),kmd LH akan diambil alih oleh hCG (korionik gonadotropin) yaitu hormon plasenta yg menyerupai LH dan dibuat oleh sel sitotrofoblast ,dari embrio awal. hCG merangsang sintesis progesteron lewat korpus luteum sampai plasenta membuat sejumlah besar hormon steroid ini

Bila tidak terjadi kehamilan korpus luteum akan mengalami regresi dan terjadi menstruasi. Setelah endometrium terlepas siklus haid yg baru akan dimulai lagi. Fase luteal biasanya mempunyai panjang 14 2 hari Hormon2 yg dikeluarkan selama kehamilan 1. Human chorionic gonadotropin (hCG) 2. Progestin, korpus luteum merupakan sumber progesteron selama 6 8 minggu pertama kehamilan, kemudian diambil alih oleh plasenta

3. Estrogen Estradiol Estron me ber-angsur2 selama Estriol kehamilan Estriol dihasilkan dalam jumlah terbesar selama kehamilan dan menggambarkan fungsi fetoplasenta. Adrenal fetus menghasilkan DHEA dan DHEA sulfat akan diubah menjadi 16 (OH) derivat oleh hati fetus diubah menjadi estriol oleh plasenta

masuk kedalam sirkulasi ibu menuju hati dan mengalami konyugasi dgn glukoronat diekskresikan kedalam urin 4. Laktogen plasenta = korionik somatotropin = Hormon pertumbuhan plasenta mempunyai sifat biologik sbg - prolaktin - hormon pertumbuhan Faktor pencetus persalinan masih belum diketahui dengan jelas

Diduga: 1. Faktor estrogen dan progesteron mempengaruhi kontraktilitas. plasenta sudah tua produksi progesteron menurun kontraktilitas meningkat. jumlah estrogen yg meningkat pada akhir kehamilan aterm dapat meningkatkan jumlah reseptor oksitosin Begitu proses persalinan dimulai servik dilatasi refleks neural

perifer androstenedion. Kadar estron tidak cukup untuk menghambat sekresi gonadotropin hipofise, sehingga terjadi peningkatan kadar LH dan FSH. GnRH juga terlibat pada waktu onset menopause Wanita postmenopause rentan terhadap: 1. osteoporosis 2. infeksi pada saluran kemin bagian bawah dan vagina, apa sebab Agonis dan antagonis estrogen sintetik 1. dietilstilbestrol 2. 17 -etinilestradiol dipakai sebagai 3. mestranol kontraseptik oral

Antagonis estrogen: bekerja dengan cara bersaing dalam menduduki reseptor estro gen pada hipotalamus, sehingga tidak ada lagi hambatan pada pelepasan GnRH, akibatnya terjadi peningkatan prodsuksi LH dan FSH, shingga terjadi maturasi beberapa folikel secara serentak dan terjadi hami kem bar. Contoh Klomifen sitrat, dulu dipakai sebagai antiferlitas, namun sekarang dipakai utk. tujuan sebaliknya

Nafoxidin dan tamoxifen suatu senyawaan Nonsteroid dapat menduduki reseptor estrogen dengan kuat karena membentuk kompleks yg stabil dgn. Kromatin sel, shg sel tidak dapat daur ulang, dipakai sebagai anti kanker payudara (estrogen receptor dependent breast cancer) SERMs (selective estrogen receptor modulator) dapat bekerja sebagai agonis estrogen pada sel target tertentu, sedang sebagian lagi bekerja antagonis

Golongan pertama dipakai sbg. Anabolik pada pengobatan osteoporosis tanpa mempengaruhi jaringan reproduksi Preparat progestin Adalah sangat sulit utk mensintesis preparat progestin tanpa disertai efek estrogenik atau androgenik Contoh 1. noretindron (suatu derivat 19 nortestosteron yg mengalami substitusi pada 17- 2. Medroxyprogesteron, menghambat ovulasi, dipakai sebagai kon

kontrasepsi, disampaing itu progestin ini dapat menghambat pertumbuhan sel, shg. sering dipakai untuk mengobati karsinoma endometrium yg berdiferensiasi baik. Obat ini diberikan secara im. Patofisiologi sistim reproduksi wanita 1. Hipogonadisme primer, barkaitan dgn ovarium, akibatnya defisiensi ovarium (ovulasi dan produksi hormon menurun) 2. Hipogonadisme sekunder, timbul akibat def. fungsi gonadotropin

3. disfungsi gonad (sindroma Turner) suatu kelainan yg jarang, terjadi akibat kelainan genetik (XO) karyotipik genitalia internal dan eksternal wanita 4. sindroma polikistik ovarii (Stein Leventhal syndrome). Pada kelainan ini terjadi overproduksi androgen, sehing ga timbul, hirsutisme, obesitas, mens tidak teratur dan ferlilitas terganggu 5. tumor sel-Leydig dan arrhenoblastoma, pada ke2 keadaan, terjadi produksi testosteron

6. Tumor sel granuloma-teka, menghasilkan estrogen 7. Intraovarian adrenal rest, menghasilkan kortisol 8. sisa jaringan trofoblas, dapat bersifat a. jinak, bentuk mola hidatiforme b. ganas koriokarsinoma keduanya menghasilkan sejumlah besar hCG Untuk diagnostik dan evaluasi terapi: pengukuran kadar hCG secara imunoassay