KLORAMFENIKOL

Kloramfenikol berasal dari: Streptomyces venezuelae Streptomyces phaeochromogenes Sterptomyces omiyamensis Sejak tahun 1950 sudah dibuat secara sintesis dan diperoleh struktur kimianya yaitu: 1-(p-nitrofenil)-2-diklorasetamido-1,3propandiol Pada tiamfenikol gugus NO2 diganti SO2CH3

Sifat Fisika dan kimia

Bentuk yang aktifnya adalah bentuk levo nya. Zat ini larut sedikit dalam air (1:400) dan relatif stabil. Obat ini diinaktifasi dengan mereduksi gugus nitro dan menghidrolisis ikatan amida, serta terjadi asetilasi. Turunan kloramfenikol khasiatnya tidak ada yang melebihi kloramfenikol. Karena sangat pahit, pada anak-anak digunakan bentuk ester palmitat. Senyawa ini akan aktif setelah mengalami hidrolisis dalam tubuh. Untuk dewasa dapat dibuat dalam bentuk kapsul. Untuk pemakaian parenteral digunakan garam ester natrium monosuksinat.

Spektrum dan daya kerjanya

Kloramfenikol mempunyai spektrum antimikroba yang luas. Daya kerjanya bakteriostatik terhadap bakteri intraseluler maupun ekstraselulair. Untuk beberapa spesies H. influenzae berdaya kerja bakterisida.

Bakteri gram- yang diinhibisi oleh 6,3 g/ml kloramfenikol adalah: H. influenza N. menginitidis N. gonorrhoeae Salmonella thypii Brucella Boedetella pertusis. Bakteri kokus gram + yang bisa dihambat oleh 6,3 g/ml adalah: Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Sterptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus membutuhkan kadar 4 kalinya.

Bakteri yang dapat diinhibisi oleh 12,5 g/ml : Escherisia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter Proteus mirabilis Serrata marcescens Pseudomonas pseudomallei - Kloramfenikol juga efektif terhadap chlamidia dan mykoplasma. - Terutama berkhasiat untuk infeksi yang disebabkan oleh Salmonella thypi dan Salmonella parathypi. - Kloramfenikol tidak aktif terhadap virus, jamur dan protozoa.

Mekanisme kerja
Kloramfenikol bekerja menghambat sintesis protein bakteri. Obat dengan mudah masuk ke dalam sel melalui proses difusi terfasilitas. Obat mengikat secara reversibel unit ribosom 50S, sehingga mencegah ikatan asam amino yang mengandung ujung aminoasil t-RNA dengan salah satu tempat berikatannya di ribosom. Pembentukan ikatan peptida dihambat selama obat berikatan dengan ribosom. Kloramfenikol juga dapat menghambat sintesis protein mitokondria sel mamalia disebabkan ribosom mitokondria mirip dengan ribosom bakteri.

Resistensi
Secara invivo resistensi bakteri gram terhadap kloramfenikol disebabkan adanya plasmid khusus yang didapat pada konyugasi . Ada asetil transferase khusus yang menginaktivasi obat dengan menggunakan asetil koenzim A sebagai donor gugus asetil. H.influezae yang resisten terhadap kloramfenikol mengandung faktor resisten yang dapat dipindahkan ke E.coli dan galur H.influenzae lainnya.

 Hilangnya sensitivitas terhadap kloramfenikol disebabkan degradasi enzimatik, juga dapat disebabkan karena menurunnya permeabilitas dinding mikroorganisme atau karena mutasi ribosom. Resistensi terhadap kloramfenikol relatif sedikit dan berlangsung lambat dibandingkan terhadap tetrasiklin.

Farmakokinetik
Absorpsi. Setelah pemberian oral kloramfenikol diabsorpsi dengan cepat. Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 2 jam. Kloramfenikol palmitat atau stearat dihidrolisis menjadi kloramfenikol oleh lipase pancreas dalam duodenum. Ketersediaan hayati kloramfenikol lebih besar dari pada bentuk esternya, karena hidrolisis esternya tidak sempurna. Untuk pemakaian parenteral digunakan kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis di jaringan menjadi kloramfenikol. Pemberian intramuscular sulit diabsorpsi shg tidak dianjurkan. Pemberian intravena kadar maksimum kloramfenikol aktif sama seperti pada pemberian

Distribusi. Distribusinya luas termasuk ke jaringan otak, cairan serebrospinal dan mata. Kloramfenikol ditemukan dalam empedu, ASI dan melewati sawar plasenta

Ekskresi. Kloramfenikol dan metabolitnya diekskresi melalui urin dengan cara filtrasi glomerulus dan sekresi. Dalam waktu 24 jam 75-90% dosis oral diekskresi dalam bentuk metabolit dan 510% dalam bentuk asal. Waktu paruh pada orang dewasa kira-kira 4 jam. Pada pasien yang mengalami gangguan hati waktu paruh lebih panjang menjadi 56 jam karena metabolismenya terlambat. Pada pasien gagal ginjal waktu paruh koramfenikol tidak berubah tetapi metabolitnya mengalami akumulasi.

Efek samping dan Toksisitasnya

Reaksi hipersensitivitas. Walaupun relatif jarang dapat timbul pemerahan kulit, angioudema, urtikaria, anafilaksis dan demam. Reaksi hematologik. Reaksi toksik utama adala depresi sumsum tulang, shg terjadi kelainan darah, anemia. Kelainan ini tergantung pada dosis, bila obat dihentikan maka kelainan akan sembuh. Pengaruh genetik tidak tergantung dosis, bisa terjadi anemia aplastis yang irreversibel sehingga dapat menimbulkan kematian, walaupun sembuh dapat terjadi leukemia akut. Kloramfenikol sebaiknya tidak diberikan jika penyakit dapat disembuhkan dengan obat lain atau jika penyakit belum jelas.

Gray sindroma. Pada neonatus terutama bayi prematur yang mendapat dosis tinggoi (200mg/kg BB) dapat terkena gray sindroma pada hari ke 4 terapi. Gejala gray sindroma adalah: - mula-mula bayi muntah, - tidak mau menyusu - pernafasan cepat dan tidak teratur - perut kembung - sianosis - feses berwarna hijau dan diare - selanjutnya bayi lemas dan berwarna abu-abu. - hipotermia, 40% kasus terjadi kematian.

Efek toksik ini terjadi karena: 1. Sistem metabolisme aitu konyugasi melalui enzim glukuronil transferase belum sempurna. 2. Kloramfenikol yang tidak terkonyugasi belum dapat diekskresi dengan baik oleh ginjal. Bayi kurang dari 1 bulan dosisnya tidak boleh dari 25 mg/kg BB sehari. Bayi lebih dari 1 bulan 50 mg/kg BB sehari. Reaksi neurologik: -depresi, bingung, delirium dan sakit kepala. Efek biologik lain: dapat mengubah mikroflora normal.

Indikasi
Demam tifoid. Kloramfenikol masih merupakan obat terpilih untuk demam tifoid dan infeksi salmonella lain. Ampisilin dan amoksisilin juga efektif untuk demam tifoid. Galur yang sudah resisten digunakan kombinasi trimetiprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol). Dosis kloramfenikol 4 kali 500 mg selama 2-3 minggu. Meningitis karena bakteri. Kloramfenikol efektif untuk meningitis karena H.influenza maupun karena N. meningitidis dan Streptomyses pneumoniae. Dosis kloramfenikol untuk anak-anak 50-75 mg/kg BB dibagi 4 dosis i.v tiap 6 jam selama 2 minggu.

Infeksi saluran urin: Kloramfenikol hanya digunakan pada pielonefritis akut dimana tidak ada obat lain yang lebih efektif dan aman. Penyakit Riketsia. Pilihan pertama pengobatan riketsia tetrasiklin. Kloramfenikol diberikan pada pasien yang sensitif thdap tetrasiklin, fungsi ginjal berkurang, wanita hamil, dan pasien berpenyakit berat shg harus diberikan secara parenteral. Dosis dewasa 500 mg tiap 4 jam oral. Dosis anak-anak 75 mg/kg dibagi 4 dosis

Infeksi anaerob. Pilihan pertama infeksi anaerob : klindamisin Kloramfenikol cukup efektif utk infeksi anaerob. Abses otak; kombinasi kloramfenikol & penisilin. Abses pelvis; oleh B. fragillis digunakan kloramfenikol, penisilin dan aminoglikosida. Kloramfenikol bisa diganti dengan klindamisin dan metronidazol. Bruselosis: Pilihan pertama tetrasiklin. Bila kontraindikasi dapat kloramfenikol dg dosis 750 mg-1g oral tiap 6 jam.

Kontraindikasi: Alergi, penyakit hati berat, penyakit darah, insufisiensi ginjal, kombinasi dg obat hematotoksik, minggu terakhir kehamilan, menyusui, bayi prematur, neonatus. Rute pemberian dan dosis: - Dosis maksimum dewasa tidak lebih dari 30 g. - Waktu pemberian tidak lebih dari 14 hari. - Pemakaian parenteral hanya untuk infeksi yang sangat berat dengan dosis yang sama dengan dosis oral.

Interaksi
Obat lain Kloramfenikol menghambat biotransformasi senyawa lain oleh enzim mikrosoma hati. Interaksi kloramfenikol dengan obat lain:
Sefalosporin
Siklofosfamid

Akibat
Kerja sefalosporin turun
Kerja sitostatika naik efek samping naik

Dikumarol

Antikoagulan Naik

As. Nalidiksat Kerja as.nalidiksat turun

Penisilin
Fenitoin

Kerja penisilin turun

Kerja anti konvulsi dan efek samping naik

Tolbutamid

Kerja antidiabetes

Tiamfenikol
Kurang aktif thdp bakteri gram + maupun gram daripada kloramfenikol. Efeknya sama dengan kloramfenikol thdp: - Streptococcus piogenes - Streptococcus pneumoniae - Haemiphyllus - Meningococcus Indikasi tiamfenikol sama dengan kloramfenikol. Absorpsi dan distribusi sama dg kloramfenikol. Ekskresi melalui urin dalam keadaan utuh, untuk penderita ginjal dosis harus dikurangi.

Efek samping: Depresi sumsum tulang yang reversibel, tergantung dosis. Jarang timbul aplasia sumsum tulang. Dosis: Dewasa 1 gram sehari untuk 4 dosis. Anak-anak 25 mg/kg BB sehari dibagi 4 dosis. Untuk infeksi berat dosis dapat 2 kali lipat. Tiamfenikol glisinat untuk dewasa dan anak-anak 25 mg/kg BB sehari i.m atau i.v dibagi 3-4 dosis.