MULTI DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS PARU

A. PENDAHULUAN Mycobacterium tuberculosis (M.tb) menginfeksi sepertiga penduduk dunia dan menyebabkan 8 juta kasus aktif tiap tahun dan menempati rangking ke tujuh dari seluruh morbiditas dan mortalitas. di negara berkembang tuberkulosis merupakan penyebab sekitar 1,5 juta orang setiap tahunnya. Khusus untuk Indonesia, data WHO 2002 menunjukan bahwa Indonesia merupakan penyumbang terbesar ketiga dengan jumlah penderita baru 583.000 orang dan 262.000 orang penderita tuberkulosis menular per tahunnya.1 Resistensi ganda atau MDR-TB didefinisikan sebagai tuberkulosis yang resisten terhadap Isoniazid (INH) dan rifampisin, dengan atau tanpa resistensi terhadap antituberkulosis lainnya. Berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya penderita MDR-TB diklasifikasikan menjadi : MDR primer dan MDR sekunder. MDR primer adalah kasus MDR pada mereka yang tidak pernah mendapat pengobatan anti TB sebelumnya atau pernah mendapat obat anti TB selama <4 minggu sedangkan MDR sekunder adalah kasus MDR pada mereka yang pernah mendapat obat anti TB selama 4 minggu.2 Resisten ganda (multidrugs resistant tuberculosis / TB-MDR ) merupakan masalah terbesar terhadap pencegahan dan pemberantasan TB dunia. Pada tahun 2003 WHO menyatakan insidens TB-MDR meningkat secara bertahap rerata 2% pertahun. Prevalens TB diperkirakan WHO meningkat 4,3% di seluruh dunia dan lebih dari 200 kasus baru terjadi di dunia. Oleh karena itu, banyak negara sudah menerapkan strategi DOTS dalam penatalaksanaan TB, hal ini tenyata sangat bermanfaat untuk meningkatkan angka kesembuhan sehingga mengurangi angka resistensi termasuk resistensi ganda.2 Timbulnya resistensi obat dalam terapi Tb khususnya MDR Tb merupakan masalah besar kesehatan masyarakat di berbagai negara dan fenomena MDR menjadi salah satu batu sandungan program pengendalian Tb. Pengobatan pasien MDR Tb lebih sulit, mahal, banyak efek samping dan angka kesembuhannya relatif rendah. Penyebaran resistensi obat di berbagai negara tidak diketahui dan tatalaksana pasien MDR Tb masih tidak adekuat.3

B. EPIDEMIOLOGI Tb resisten obat adalah masalah dunia, Laporan pertama tentang resistensi ganda datang dari Amerika Serikat, khususnya pada pasien TB dan AIDS yang menimbulkan angka kematian 70% 90% dalam waktu hanya 4 sampai 16 minggu. Laporan WHO tentang TB tahun 2004 menyatakan bahwa sampai 50 juta orang telah terinfeksi oleh kuman tuberkulosis yang resisten terhadap obat anti tuberkulosis. TB paru kronik sering disebabkan oleh MDR.4 Di Indonesia, TB merupakan masalah utama kesehatan masyarakat. Hasil surveilans secara global menemukan bahwa OAT yang resisten terhadap M. tuberculosis sudah menyebar dan mengancam program tuberkulosis kontrol di berbagai negara. Pada survei WHO dilaporkan lebih dari 90.000 pasien TB di 81 negara, ternyata angka MDR-TB lebih tinggi dari yang diperkirakan. Enam negara dengan kekerapan MDR-TB tinggi di dunia adalah Estonia, Kazakhstan, Latvia, Lithunia, bagian dari federasi Rusia dan Uzbekistan. WHO memperkirakan ada 300.000 kasus MDR-TB baru per tahun. OAT yang resisten terhadap kuman tuberculosis akan semangkin banyak, saat ini 79% dari MDR-TB adalah super strains yang resisten paling sedikit 3 atau 4 obat antituberkulosis.5 Horsburgh (2000) melaporkan hasil survey terbaru pada 35 negara bahwa 12,6% Tb sendiri resisten paling tidak terhadap satu macam obat, dan 2,2% resisten terhadap 2 macam obat yang digunakan untuk mengobati Isoniazid dan Rifampisin. Penting dicatat bahwa kebanyakan kasus Tb adalah sensitive terhadap obat pada saat di diagnosis dan hanya menjadi resisten terhadap obat akibat terapi yang tidak optimal.6

C. ETIOLOGI Terdapat empat jenis kategori resistensi terhadap obat TB :5 Mono-resistance: kekebalan terhadap salah satu OAT Poly-resistance: kekebalan terhadap lebih dari satu OAT, selain kombinasi isoniazid dan rifampisin Multidrug-resistance (MDR) : kekebalan terhadap sekurang-kurangnya isoniazid dan rifampicin Extensive drug-resistance (XDR) : MDR- TB ditambah kekebalan terhadap salah salah satu obat golongan fluorokuinolon, dan sedikitnya salah satu dari OAT injeksi lini kedua (kapreomisin, kanamisin, dan amikasin).
2

Yang dimaksud dengan resistensi ganda adalah keadaan resistensi M. tuberculosis terhadap isoniazid dan Rifampicin dengan atau tanpa resistensi terhadap obat anti tuberculosis lainnya. Secara umum resistensi terhadap obat tuberkulosis dibagi menjadi : 7 1. Resistensi primer adalah resisten yang terjadi pada orang yang belum pernah memakai OAT sebelumnya,. biasanya karena terpajan dengan penderita yang telah resisten obat. 2. Resistensi inisial ialah apabila kita tidak tahu pasti apakah pasiennya sudah pernah ada riwayat pengobatan sebelumnya atau tidak. 3. Resistensi sekunder adalah resistensi yang terjadi pada penderita yang sudah pernah menggunakan obat anti tuberculosis sebelumnya. Resistensi kuman tuberculosis menurut Mitchison ialah penurunan derajat kepekaan suatu kuman terhadap suatu obat, dibandingkan dengan kepekaan kuman tersebut dari jenis yang mumi. Sedangkan menurut Cavallo resistensi ialah keadaan kuman dalam situasi yang tidak peka lagi terhadap suatu obat meskipun dalam kadar tinggi. Kuman yang resisten timbul karena adanya mekanisme mikroorganisme membuat enzim yang dapat

menghancurkan aktivitas obat, mengubah sifat permabilitasnya terhadap obat, mengubah struktur interennya, mengubah sifat metabolismenya dengan cara membuat reaksi yang tidak dapat dihambat oleh obat.8 Teori lain menyatakan resistensi melalui proses :8 1. Adaptasi Mekanisme ini muncul kembali karena terjadinya lingkungan baru sebagai akibat efek kemoterapi, dimana kuman tersebut mengalami perubahan enzimatik yang tidak dapat di hambat oleh obat. 2. Mutasi Pada keadaan ini terjadi proses perubahan genetic pada kuman secara spontan pada strain yang liar. Makin banyak jumlah kuman makin besar kemungkinan timbul mutasi. Mekanisme resistensi terhadap obat anti tuberculosis umumnya terjadi melalui proses ini yang berbeda-beda tergantung pada jenis obat. Rata-rata kemungkinan mutasi kuman menjadi resisten terhadap satu jenis obat berkisar 1 dalam 106 organisme sedangkan mutasi terhadap dua macam obat dapat terjadi 1 dalam 1012 organisme.

Beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya MDR Tb antara lain dapat di gambarkan pada skema : 8

Skema. faktor penyebab resisten dengan OAT. Selain itu, penyebab lainnya, yaitu : 7 a) Pemakaian obat tunggal dalam pengobatan tuberculosis b) Penggunaan paduan obat yang tidak adekuat, yaitu karena jenis obatnya yang kurang atau karena di lingkungan tersebut telah terdapat resistensi yang tinggi terhadap obat yang digunakan, misalnya memberikan rifampisin dan INH saja pada daerah dengan resistensi terhadap kedua obat tersebut sudah cukup tinggi. c) Pemberian obat yang tidak teratur, misalnya hanya dimakan dua atau tiga minggu lalu stop, setelah dua bulan berhenti kemudian berpindah dokter dan mendapat obat kembali selama dua atau tiga bulan lalu stop lagi, demikian seterusnya d) Fenomena Addition syndrome (Crofton, 1987), yaitu suatu obat ditambahkan dalam suatu paduan pengobatan yang tidak berhasil. Bila kegagalan itu terjadi karena kuman TB telah resisten pada paduan yang pertama, maka penambahan (addition) satu macam obat hanya akan menambah panjang nya daftar obat yang resisten
4

e) Penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya tidak dilakukan secara baik, sehingga mengganggu bioavailabiliti obat f) Penyediaan obat yang tidak reguler, kadang obat datang ke suatu daerah kadang terhenti g) pengirimannya sampai berbulan-bulan h) Pemakaian obat antituberkulosis cukup lama, sehingga kadang menimbulkan kebosanan. i) Pengetahuan pasien kurang tentang penyakit TB j) Kasus MDR-TB rujuk ke dokter spesialis paru. Pasien yang dicurigai kemungkinan MDR-TB adalah :5 1. Kasus TB paru kronik 2. Pasien TB paru gagal pengobatan kategori 2 3. Pasien TB yang pernah diobati TB termasuk OAT lini kedua seperti kuinolon dan kanamisin 4. Pasien TB paru yang gagal pengobatan kategori 1 5. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori 6. TB paru kasus kambuh 7. Pasien TB yang kembali setelah lalai/default pada pengobatan kategori 1 dan atau kategori 2. 8. Suspek TB dengan keluhan, yang tinggal dekat dengan pasien TB-MDR konfirmasi, termasuk petugas kesehatan yang bertugas dibangsal TB-MDR 9. Pasien yang memenuhi kriteria suspek harus dirujuk secara ke laboratorium dengan jaminan mutu eksternal yang ditunjuk untuk pemeriksaan biakan dan uji kepekaan obat. Masalah yang timbul adalah bila pasien dengan MDR Tb tidak di obati, maka besar kemungkinan untuk menularkan penyakit ke lingkungannya yang kemungkinan akan resisten pula terhadap OAT. Oleh karena itu, dibutuhkan obat-obatan yang mampu membunuh kuman yang resisten terhadap second line misalnya : ofloksasin, ciprofloksasin, etionamid, sikloserin, dll.4/

D. MEKANISME RESISTENSI OAT Secara mikrobiologi resistensi disebabkan oleh mutasi genetik dan hal ini membuat obat tidak efektif melawan basil mutan. Mutasi terjadi spontan dan berdiri sendiri menghasilkan resistensi OAT. Sewaktu terapi OAT diberikan galur M. Tb wild type tidak terpajan. Diantara populasi M. Tb wild type ditemukan sebagian kecil mutasi resisten OAT. Resisten lebih 1 OAT jarang disebabkan genetik dan biasanya merupakan hasil penggunaan obat yang tidak adekuat. Sebelum penggunaan OAT sebaiknya dipastikan M. Tb sensitif terhadap OAT yang akan diberikan. Sewaktu penggunaan OAT sebelumnya individu telah terinfeksi dalam jumlah besar populasi M. Tb berisi organisms resisten obat. Populasi galur M. Tb resisten mutan dalam jumlah kecil dapat dengan mudah diobati. Tetapi, terapi Tb yang tidak adekuat menyebabkan proliferasi dan meningkatkan populasi galur resisten obat. Kemoterapi jangka pendek pasien resistensi obat menyebabkan galur lebih resisten terhadap obat yang digunakan atau sebagai efek penguat resistensi. Penularan galur resisten obat pada populasi juga merupakan sumber kasus resistensi obat baru. Meningkatnya koinfeksi Tb HIV menyebabkan progresi awal infeksi MDR Tb menjadi penyakit dan peningkatan penularan MDR Tb.3 Terdapat 5 sumber utama penyebab resisten obat Tb menurut Spigots yaitu : 3 1. Pengobatan tidak lengkap dan adekuat menyebabkan mutasi M. Tb resistensi, 2. Lamanya pasien menderita infeksi disebabkan oleh keterlambatan diagnosis MDR Tb dan hilangnya efektivitas terapi sehingga terjadi penularan galur resisten obat terhadap kontak yang masih sensitif. 3. Pasien resisten obat Tb dengan kemoterapi jangka pendek memiliki angka kesembuhan kecil dan hilangnya efek terapi epidemiologi penularan. 4. Pasien resisten obat Tb dengan kemoterapi jangka pendek akan mendapatkan resistensi lanjut disebabkan ketidak hatihatian pemberian monoterapi (efek penguat). 5. Koinfeksi HIV dapat memperpendek periode infeksi menjadi penyakit Tb dan penyebab pendeknya masa infeksi.

Mekanisme Resistensi Terhadap INH Isoniasid merupakan hydrasilasi dari asam isonikotinik, molekul yang larut air sehingga mudah untuk masuk ke dalam sel. Mekanisme kerja obat ini dengan
6

menghambat sintesis dinding sel asam mikolik (struktur bahan yang sangat penting pada dinding sel mikobakterium) melalui jalur yang tergantung dengan oksigen seperti rekasi katase peroksidase.9 Mutan M.tuberkulosis yang resisten isoniazid terjadi secara spontan dengan kecepatan 1 dalam 105-106 organisme. Mekanisme resistensi isoniazid diperkirakan oleh adanya asam amino yang mengubah gen katalase peroksidase (katG) atau promoter pada lokus gen yang dikenal sebagai inhA, mutasi missense atau delesi KatG berkaitan dengan berkurangnya aktivitas katalase dan peroksidase.9 Mekanisme Resistensi Terhadap Rifampisin Rifampisin merupakan turunan semisintetik dari streptomyces mediterranei, yang bekerja sebagai bakterisid intraseluler maupun ekstraseluler. Obat ini menghambat sintesis RNA dengan mengikat atau menghambat secara khusus RNA polymerase yang tergantung DNA. Rifampisin berperan aktif invitro pada kokkus gram positif dan gram negative, mikobacterium, Chlamydia, dan poxvirus. Resistensi mutannya tinggi, biasanya pada semua populasi mikobakterium terjadi pada frekuensi 1 : 107 atau lebih.9 Resistensi terhadap rifampisin ini disebabkan oleh adanya permeabilitas barier atau adanya mutasi dari RNA polymerase tergantung DNA. Rifampicin menghambat RNA polymerase tergantung DNA dari mikobakterium, dan menghambat sintesis RNA bakteri yaitu pada formasi rantai (chain formation) tidak pada perpanjangan rantai (chain elongation) tetapi RNA polymerase manusia tidak terganggu. Resistensi rifampicin berkembang karena terjadinya mutasi kromosom dengan frekuensi tinggi dengan kecepatan mutasi tinggi yaitu 10-7 sampai 10-3, dengan akibat terjadinya perubahan pada tempat ikatan obat tersebut.9 Mekanisme Resistensi Terhadap Pyrazinamide Pyrazinamid merupakan turunan asam nikotinik yang berperan penting sebagai bakterisid jangka pendek terhadap terapi tuberculosis. Obat ini bekerja efektif terhadap bakteri tuberculosis secara invitro pada pH asam (pH 5,0-5,5). Pada keadaan pH netral, pyrazinamid tidak berefek atau hanya sedikit berefek . obat ini merupakan bakterisid yang memetabolisme secara lambat mikroorganisme yang berada dalam suasana asam pada

fagosit atau granuloma kaseosa. Obat tersebut akan diubah oleh basil tuberkel menjadi bentuk yang aktif asam pyrazinoat.9 Mekanisme resistensi pyrazinamid berkaitan dengan hilangnya aktivitas

pyrazinamide sehingga pyrazinamid tidak banyak yang diubah menjadi asam pyrazinoat. Kebanyakan kasus resistensi pyrazinamide ini berkaitan dengan mutasi gen pncA, yang menyandikan pyrazinamid.9 Mekanisme Resistensi Terhadap Ethambutol Ethambutol merupakan turunan ethylenediamine yang larut air dan aktif hanya pada mykobakteria. Ethambutol ini bekerja sebagai bakteriostatik pada dosis standar. Mekanisme utamanya dengan menghambat enzim arabinogalactan yang berada didalam dinding sel.9 Resistensi Ethambutol pada M.tuberculosis paling sering berkaitan dengan mutasi missense pada gen embB yang menjadi sandi arabinosyltransferase. Mutasi ini telah ditemukan pada 70% strain yang resisten dan keterlibatan pengganti asam amino pada posisi 306-406 pada sekitar 90% kasus.9 Mekanisme Resistensi Terhadap Streptomysin Streptomycin merupakan golongan aminoglikosida yang diisolasi dari Streptomyces griseus. Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis protein dengan menganggu fungsi ribosomal.9 Pada 2/3 strain M.tuberculosis yang resisten terhadap streptomysin telah diidentifikasi oleh karena adanya mutasi pada satu dari dua target yaitu pada gen rRNA (rrs) atau gen yang menyandikan protein ribosomal S12 (rpsl) . kedua target diyakini terlibat pada ikatan streptomysin ribosomal. Mutasi yang utama terjadi pada rpsl telah diidentifikasi sebanyak 50% isolate yang resisten terhadap streptomysin dan mutasi pada rrs sebanyak 20%. Pada sepertiga yang lainnya tidak ditemukan adanya mutasi. Frekuensi resistensi mutan terjadi pada 1 dari 105 sampai 107 organisme. Strain M.tuberculosis yang resisten terhadap streptomycin tidak mengalami resistensi silang terhadap Capreomysin maupun amikasin.9

E. DIAGNOSIS Diagnosis TB resistensi ganda pada pengumpulan dan proses kultur specimen yang adekuat dan harus dilakukan sebelum terapi diberikan. Jika pasien tidak dapat mengeluarkan sputum dilakukan induksi sputum dan jika tetap tidak bisa, dilakukan bronkoskopi. Tes sensitivitas terhadap obat lini pertama dan kedua dilakukan pada laboratorium rujukan yang memadai.9 Beberapa metode telah digunakan untuk deteksi resistensi obat pada TB. Deteksi resistensi obat dimasa lalu disebut dengan metode konvensional berdasarkan deteksi pertumbuhan M.tuberculosis.akibat sulitnya beberapa metode ini adalah metode fenotipik dan genotipik. Pada banyak kasus, metode genotipik khususnya telah mendeteksi resistensi rifampisin, sejak saat itu metode ini dioertimbangkan sebagai petanda TB resistensi ganda khususnya pada suasan dengan prevalensi TB resistensi ganda yang tinggi. Sementara metode fenotipik, disisi lain, merupakan metode yang lebih sederhana dan lebih mudah diimplementasikan pada laboratorium mikrobakteriologi klinik secara rutin.9 Tabel. 1. Metode fenotipik dan genotipik untuk deteksi resistensi OAT(dikutip dari 9) Metode Fenotipik konvensional Metode proporsional Metode rasio resistensi Metode konsentrasi absolute Metode fenotipik baru Metode phage based Metode kolorimetri The nitrate reductase assay Metode Genotipik Rangkaian DNA Teknik hybridisasi fase agar Teknik real-time polymerase Chain Reaction (PCR) Metode radiometri BACTEC The microscopic observation microarrays broth-drug susceptibility assay Tabung indicator pertumbuhan Metode agar thin-layer mikobakterial

F. PENATALAKSANAAN Klasifikasi OAT untuk MDR Kriteria utama berdasarkan data biologikal dibagi menjadi 3 kelompok OAT: 7 1. Obat dengan aktivitas bakterisid: aminoglikosid, tionamid dan pirazinamid yang bekerja pada pH asam. 2. Obat dengan aktivitas bakterisid rendah: fluorokuinolon 3. Obat dengan akivitas bakteriostatik : etambutol, cycloserin dan PAS OAT yang dipakai :7 Jenis obat utama (lini 1) yang digunakan adalah : INH, Rifampisin, Pyrazinamid, Streptomisin, dan Ethambutol. Jenis obat tambahan lainnya (lini 2) : Kanamisin, Amikasin, Kuinolon, makrolid, amoxicillin dan asam klavulanat (masih dalam penelitian). Obat berikut belum tersedia di Indonesia : kapreomisin, Sikloserin, PAS, derivate rifampisin dan INH, Etionamid. Tabel. 2. Tingkatan OAT untuk pengobatan MDR-TB(dikutip dari 7)
OBAT DOSIS HARIAN 15mg/kg AKTIVITAS ANTIBAKTERI Bakterisid : Menghambat organisme yang multiplikasi aktif 10-20 mg/kg Bakterisid 20-30 5-7,5 10-15 4-8

TINGKATAN 1

RASIO KADAR PUNCAK RASIO SERUM TERHADAP M.Tb

Aminoglikosid a.Streptomisin b. Kanamisin atau amikasin c. Kapreomisin

Thionamides (etionamid-Protinamid)

Pirazinamid

20-30 mg/kg

Bakterisid pada pH asam

7,5-10

Ofloksasin

7,5-15 mg/kg

Bakterisid mingguan

2,5-5

5 6 7

Ethambutol Sikloserin PAS asam

15-20 mg/kg 10-20 mg/kg 10-12 g

Bakteriostatik Bakteriostatik Bakteriostatik

2-3 2-4 100

10

Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan tuberkulosis dapat dibagi kedalam 2 kategori yaitu OAT primer dan OAT sekunder. OAT primer adalah isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide. Dengan keempat macam OAT primer itu kebanyakan penderita tuberculosis dapat disembuhkan. Penyembuhan penyakit umumnya terjadi setelah pengobatan selama 6 bulan. Keempat macam OAT primer itu diberikan sekaligus setiap hari selama 2 bulan, kemudian dilanjutkan dengan dua macam obat (isoniazid dan rifampin) selama 4 bulan berikutnya.. Bila dengan OAT primer timbul resistensi, maka yang resisten itu digantikan dengan paling sedikit 2-3 macam OAT sekunder yang belum resisten sehingga penderita menerima 5 atau 6 macam obat sekaligus. Strategi pengobatan yang dianjurkan oleh WHO adalah DOTs (directly observed treatment, short course) untuk penggunaan OAT primer dan DOTS-plus untuk penggunaan OAT sekunder. OAT sekunder adalah asam paraaminosalisilat, ethionamide, thioacetazone, fluorokinolon, aminoglikosida dan capreomycin, cycloserine, penghambat betalaktam, clarithromycin, linezolid, thioacetazone, dan lain-lain.4

Aminoglikosida dan Capreomycin Kelompok obat suntik ini mempunyai mekanisme kerja mengikat ribosom yang selanjutnya berakibat pengambatan sistesi protein6. Obat ini harus dapat melintasi dinding sel supaya tempat kerjanya di ribosom. Pada pH rendah yaitu di dalam kavitas dan abses penetrasi obat meliwati dinding sel mikobakteri terhalang, dan ini dapat menerangkan kekurangmanjuran aminoglikosida sebagai antitiberkulosis. Lebih lanjut aminoglikosida tak dapat melintasi dinding sel, sebab itu tak berkhasiat terhadap mikrobakteri intrasel. Aminoglikosida berkhasiat bakterisid hanya terhadap mikobakteri yang sedang membelah dan sedikit sekali efeknya terhadap basil yang tak sedang membelah. Oleh karena itu aminoglikodsida hanya bermanfaat pada pengobatan fase induksi, ketika mikobakteri dalam jumlah besar sedang membelah diri, sedangkan pada pengobatan fase lanjut yang diperlukan adalah OAT yang aktif terhadap mikobakteri intrasel yang sedang membelah diri secara lambat. Resistensi terhadap streptomycin biasanya sering dijumpai pada wilayah dimana obat itu luas digunakan. Tempat kerja masing-masing aminoglikosida di ribosom adalah tak sama. Amikacin umumnya aktif terhadap mikobakteri yang sudah resistant terhadap streptomycin, tetapi antara amikacin dengan kanamycin selalu ada resistensi silang. Di lain pihak mikobakteri yang sudah resisten dengan amikasin selalu resisten pula dengan
11

streptomycin. Capreomycin adalah obat mahal, tetapi aktif terhadap strain mikobakteri yang sudah resisten terhadap streptomycin. Strain yang sudah resisten dengan capreomycin masih dapat diatasi dengan amikacin, tetapi sebaliknya tidak.4 Ethionamide Setelah penemuan isoniazid beberapa turunan pyridine lainnya telah diuji dan ditemukan ethionamide dan prthionamide memperlihatkan aktifitas antimikobakteri2. Mekanisme kerjanya sama seperti isoniazid, yaitu menghambat sintesis asam mikolat. Inviro kedua turunan pyridine ini bersifat bakterisid, tetapi resistensi mudah terjadi. Dosis harian adalah 500-1000 mg, terbagi dua dosis. Efek samping utama adalah gangguan saluran cerna, hepatotoksisitas (4.3% penderita); ethionamide memperlihatkan kekerapan efek samping yang sedikit lebih rendah dari efek samping prothioamide. Efek samping yang lain adalah neuritis, kejang, pusing, dan ginekomastia.4

Flurokuinolon Fluorokinolon menghambat tropoisomerase II (DNA gyrase), dan tropoisomerase IV tetapi enzim ini tak ada pada mikobakteri. Sifat penting fluorokinolon adalah kemampuannya untuk masuk ke dalam makrofag dan memperlihatkan efek

mikobakterisidnya di dalam sel itu. Yang diakui berkhasiat sebagai OAT adalah fluorokinolon generasi kedua, yaitu ciprofloxacin, ofloxacin, dan levofloxacin. Akan tetapi jumlah kajian klinik yang meneliti peran fluorokinolon paada pengobatan multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) masih terbatas. Efek samping yang berkaitan dengan penggunaan fluorokinolon mencakup gangguan saluran cerna, efek neurologik, artopathy dan fotosensitifitas. 4

Asam Para-amino Salisilat (PAS) Ditemukan tahun 1940, dahulu merupakan OAT garis pertama yang disunakan bersama dengan isoniazid dan streptomycin; kemudian kedudukannya digantikan oleh ethambutol. PAS memperlihatkan efek bakteriostatik terhadap M tuberculosis dengan menghambat secara kompetitif pembentukan asam folat dari asam para-amino benzoat1.

12

Penggunaan PAS sering disertai efek samping yang mencakup keluhan saluran cerna, reaksi hipersensitifitas (10% penderita), hipotiroid, trombositopenia, dan malabsorpsi.4 Cycloserine Cycloserine memperlihatkan efek mikobakteriostatiknya melalui penghambatan sintesis dinding sel. Penelitian klinis yang dilalukan pada tahun 1950-an memperlihatkan kemanjuran yang lebih rendah disbanding dengan PAS, disertai dengan efek samping neueopsikiatrik yang terlihat pada 50% penderita yang menerima dosis 1 gram perhari. Gejalanya mencakup serangan kejang, psikosis, berbicara tak jelas, mengantuk, dan koma.4 Pengobatan MDR-TB sangat mahal, sulit, memerlukan waktu yang lama dan hasilnya belum tentu memuaskan meskipun dengan obat TB lini kedua. Oleh karena itu pengembangan pengetahuan mengenai mekanisme kerja obat dan resistensi serta pathogenesis strain resisten obat, menjadi dasar pengembangan strategi diagnostik, program pengobatan tuberkulosis dan obat baru.3

G. PROGNOSIS Dubia, tergantung derajat berat, kepatuhan pasien, sensitivitas bakteri, gizi, status imun dan komorbiditas.12

13