Materi Praktikum Farmakologi

BLOK IV - METABOLISME

DASAR FARMAKOKINETIK & FARMAKODINAMIK

Oleh : Muhamad Muamar

Obat diminum peroral 3 fase:

1. Farmasetik (disolusi), 2. Farmakokinetik, 3. Farmakodinamik, agar kerja obat dpt terjadi
*Fase Farmasetik obat berubah menjadi larutan agar dapat menembus membran biologis. Jika obat diberikan dalam rute subkutan, intramuskular atau intravena, maka tidak terjadi fase farmasetik. *Fase kedua, yaitu Farmakokinetik terdiri dari 4 proses (subfase): Absorbsi, Distribusi, Metabolisme (biotransformasi) dan Ekskresi. *Dalam fase Farmakodinamik atau fase ketiga, terjadi respon biologis atau fisiologis.

 Dalam saluran gastrointestinal obat-obatan perlu dilarutkan agar dapat diabsorbsi. Disintegrasi Disolusi Rate limiting Obat-obat dalam bentuk cair >> cepat diserap daripada obat berbentuk padat. Makanan dalam saluran GIT dapat mengganggu pengenceran atau absorbsi obat-obat tertentu. Beberapa obat dapat mengiritasi lambung, sehingga cairan atau makanan diperlukan untuk mengencerkan konsentrasi obat.

 FASE FARMAKOKINETIK Farmakokinetik adalah proses pergerakan obat dalam tubuh untuk mencapai kerja obat. Terkenal dengan ADME-nya!

(A)BSORBSI (D)ISTRIBUSI (M)ETABOLISME / BIOTRANSFORMASI (E)KSKRESI

ABSORBSI
Proses penyerapan obat di tempat pemberian hingga akhirnya masuk ke dalam pembuluh darah. Pergerakan partikel obat saluran GIT (pemberian oral) ke dalam cairan tubuh melalui absorbsi aktif, absorbsi pasif atau pinositosis.
Intake obat dapat berupa peroral, intramuskular, subkutan, intratekal, paru-paru (inhalasi) maupun topikal. Kebanyakan obat oral diabsorbsi di usus halus melalui kerja permukaan vili yang luas. Sebuah enzim atau protein dapat membawa obat menembus membran.

 Membran GIT terutama terdiri dari lipid (lemak) dan protein, sehingga obat-obat yang larut dalam lemak cepat menembus GIT. Obat-obat yang larut dalam air membutuhkan karier untuk melewati membran. Partikel-partikel besar menembus membran jika sudah tidak bermuatan (nonionized, tidak bermuatan positif atau negatif). Obat-obat asam lemah seperti aspirin menjadi kurang bermuatan di lambung dan aspirin melewati lambung dengan cepat dan mudah. Asam hidroklorida merusak beberapa obat, seperti penisilin G; oleh karena itu penisilin oral diperlukan dalam dosis besar karena sebagian besar hilang akibat cairan lambung.

INGAT: Obat-obat yang larut dalam lemak dan tidak bermuatan diabsorbsi lebih cepat dari pada obat-obat yang larut dalam air dan bermuatan. Obat yang diberikan secara intramuscular dapat diabsorbsi lebih cepat di otot-otot yang memiliki pembuluh darah lebih banyak, seperti deltoid.

Metabolism First Pass Hepatik Beberapa obat tidak langsung masuk ke dalam sirkulasi sistemik setelah absorbsi tetapi melalui lumen usus masuk ke hati melalui vena porta. Di dalam hati kebanyakan obat dimetabolism menjadi bentuk yang tidak aktif sehingga diekskresikan. Proses dimana obat melewati hati terlebih dahulu disebut first pass hepatik. Contoh-contoh obat dengan metabolism first pass adalah warfarin dan morfin. Lidokain dan nitrogliserin tidak diberikan secara oral karena obat ini memiliki metabolism first-pass yang luas, sehingga sebagian besar dosis yang diberikan akan dihancurkan.

Faktor yang mempengaruhi Absorbsi Obat: Fisik dan kimia bahan obat Bentuk sediaan obat (BSO) Formulasi obat Cara pemberian Luas permukaan kontak obat

Cara Pemberian Obat

Jenisnya :
Per-oral Suntikan/injeksi Intravena Intramuskular Subcutan Paru-paru/inhalasi topikal

Per oral paling mudah,murah,relatif aman (+) : no alat, no aseptik (-) :

Tdk bisa dipakai untuk pelupa Tdk bisa dipakai emergency Tgt kondisi perut

Lebih maju Syarat : septik,keahlian (+) : langsung ke darah, bisa utk emergency (-) : cepat tjd alergi

Paling bagus Mell pembuluh darah Bisa utk obat yang dapat menyebabkn iritasi Tidak mell absorbsi Pemberian sebaiknya pelan2

Paling banyak Absorbsi tidak scepat iv, lumayan Misal : imunisasi TT, vitamin C

 Misal : KB susuk

(+) Cepat bereaksi (-) Perlu metode khusus(sukar) Obat sering mengiritasi paru Sukar mengatur dosis Misal: utk anestesi, asma

Salep,tetes (+) efek lokal,praktis (-) permukaan luas sulit

DISTRIBUSI
Obat setelah diabsorpsi akan tersebar melalui sirkulasi darah ke seluruh tubuh dan harus melalui membran sel agar mencapai tepat pada daerah letak aksi (jaringan). Molekul obat yang mudah melintasi membran sel akan mencapai semua cairan tubuh baik intra maupun ekstra sel, sedangkan obat yang sulit menembus membran sel maka penyebarannya umumnya terbatas pada cairan ekstra sel. Kadang-kadang beberapa obat mengalami kumulatif selektif pada beberapa organ dan jaringan tertentu karena adanya proses transport aktif, pengikatan zat tertentu atau daya larut obat yang lebih besar dalam lemak.

Darah obat + protein plasma seluruh tubuh Distribusi fase 1 Terjadi segera setelah penyerapan, yakni pada organ dengan perfusi sangat baik jantung, hati, ginjal, otak

Distribusi fase 2 Cakupannya lebih luas, yakni pada organ dengan perfusi kurang baik kulit, otot, viscera

 Distribusi ke ruang interstitial lebih cepat sebab celah endotel kapiler mampu melewatkan semua molekul obat bebas, kecuali pada otak Contoh akumulasi obat dalam jaringan: Kuinakrin dalam hati, DDT dalam jaringan lemak, Pb dalam tulang, digoksin dalam otot jantung & otot skelet, klorpromazin dalam otak

 Distribusi obat dipengaruhi : 1. Aliran darah 2. Afinitas (kekuatan penggabungan) terhadap jaringan, & 3. Efek pengikatan terhadap protein. Ketika obat didistribusikan dalam plasma, kebanyakan berikatan dengan protein (terutama albumin) Hanya obat-obat bebas atau yang tidak berikatan dengan protein yang bersifat aktif dan dapat menimbulkan respon farmakologis.

 2 obat dgn ikatan protein tinggi diberi bersama?? Kadar protein tubuh rendah?? Dosis aktif berlebih

Dosis obat yang diresepkan dibuat berdasarkan persentase dimana obat itu berikatan pada protein Tenaga medis harus slalu mengechek protein plasma dan albumin plasma.
Pada beberapa kasus jg harus diperhatikan INDIVIDUALIZATION OF DRUG DOSAGE REGIMEN (I-DDR)

 INDIVIDUALIZATION OF DRUG DOSAGE REGIMEN (I-DDR) Pemberian obat dgn melihat kondisi individual pasien pada obat dg WT (Windows Terapetik) sempit. WT sempit : digoxin, aminoglikosida, antiaritmia, antikonvulsan, dan beberapa antiasmatik, seperti teofilin, dll. (hati2 terhadap fluktuasi obat) THERAPEUTIC DRUG MONITORING Rentang terapetik menjadi acuan (tp tdk slalu)

METABOLISME
Hati merupakan tempat utama untuk metabolisme obat (larut lipid). Kebanyakan obat di inaktifkan oleh enzim-enzim hati dan kemudian ditransformasikan oleh enzim tersebut menjadi metabolit inaktif atau zat yang larut dalam air untuk di ekskresikan. Tetapi, beberapa obat ditransformasikan menjadi metabolit aktif yang menyebabkan peningkatan respons farmakologik.

 Tujuan ubah obat yg larut lemak (NP) menjadi larut air (P), agar dpt diekskresi Tempat : 1.Intrahepatik hepatosit RE & sitosol 2.Ekstrahepatik

Reaksi : Fase I oksidasi, reduksi, dan hidrolisis obat jd inaktif, >> aktif, atau << aktif. Rx metab yg terpenting : oksidasi oleh enzim sitokrom P450 dlm hati (70 %) Misal : CYP3A4/5 penting dlm metabolisme lintas pertama berbagai obat Fase II konjugasi dg substrat endogen Glukuronidasi melalui enzim UDP-Glukoronil transferase Jika enzim mengalami kejenuhan pd dosis tx lonjakan dlm plasma FK non linear

 Interaksi berupa INDUKSI dan INHIBISI Dimana INDUKSI peningkatan sintesis enzim kecepatan metabolisme toleransi FK INHIBISI pd umumnya bersifat kompetitif Co : rifampin induksi CYP3A4 estrogen

 Metabolisme obat akan terganggu pada keadaan : Pasien dg peny hati, misal perlemakan hati, sirosis hepatis, dan kanker hati Gagal jantung Syok

EKSKRESI Adalah Proses pengeluaran zat/ hasil metabolisme tubuh yang tidak diperlukan lagi (waste). Zat tidak dihasilkan tubuh, tetapi dari proses metabolisme, Ex: - ekskresi urea, garam, air melalui keringat dan urin ; - CO2 mll paru2; - empedu; faeces; saliva; ASI, dll.

3 PROSES DASAR 1. Filtrasi Glomerolus (FG) Filtrasi plasma bebas protein menembus kapiler glomerolus ke dlm capsula bowman. Dipengaruhi : tek.darah kapiler glomerolus (55 mmHg), tekanan koloid osmotik plasma (30), tekanan hidrostatik kapsula bowman (10) ---> Tek.filtrasi netto (10 mmHg). Sebanyak 20-25 % curah jantung disalurkan ke ginjal, 20%-nya difiltrasi mll glomerolus dgn GFR 125 ml/menit.

2. Reabsorbsi Tubulus (RT) Perpindahan selektif zat2 yg difiltrasi (dari lumen tubulus ke kapiler peritubulus). Lebih dr 99% plasma yg difiltrasi kembali ke darah. Zat yg direabsorpsi : Na+, glukosa, asam amino, Cl-, H2O, urea, PO4-, Ca++. Pd tub.proximal & distal tjd reabsorpsi pasif untuk bentuk non ion, shg obat elektrolit lemah reabsorpsi nya bergantung pd pH lumen tubulus. Bila urin lebih basa, asam lemah terionisasi lebih bnyk, shg reabsorpsinya berkurang mk ekskesinya naik, dsb. Prinsip ini digunakan utk mengobati keracunan obat, ex: salisilat, fenobarbital

3. Sekresi Tubulus (ST) Perpindahan selektif zat2 yg tidak difiltrasi (dari kapiler peritubulus ke lumen tubulus) Sekresi zat meningkatkan eskskresinya dalam urin Terpenting: H+, K+, anion dan kation organik, asam organik (penisilin, salisilat), basa organik (kolin, histamin).

 Ekskresi obat mll ginjal menurun pd gangguan fungsi ginjal, shg dosis perlu diturunkan / interval pemberian diperpanjang Jika tidak disesuaikan mk, kadar obat aktif maupun metabolit aktifnya meningkat dalam darah dan jaringan, shg dapat menimbulkan respon yg berlebihan /efek toksik. Disamping itu, penyakit ginjal dpt mengurangi kadar protein plasma shg meningkatkan kadar obat bebas dlm plasma, mengubah keseimbangan elektrolit dan asambasa, meningkatkan sensitivitas jaringan thd beberapa obat, mengurangi efektivitas beberapa obat.

 Prinsip penggunaan obat pd gagal ginjal: 1. Sedapat mungkin dipilih obat yg eliminasinya mlll metabolisme di hati 2. Hindarkan penggunaan : gol.tetrasiklin (kec.doksisiklin & monosiklin), diuretik merkuri, diuretik hemat kalium, tiazid, antidiabetik oral, aspirin (parasetamol :analgesik paling aman) 3. Dosis lebih rendah dr normal Selanjutnya lakukan evaluasi respon klinik penderita dan sebaiknya monitoring kadar obat dlm plasma

EKSKRESI OBAT NON GINJAL

HATI Banyak metobolit obat terbentuk di hati lalu diekskresi ke usus mll empedu, lalu dibuang mll faeces, tapi lebih sering diserap kembali dan akhirnya diekskresi lewat ginjal. Transpot empedu ada 3, yg semuanya berupa transport aktif: asam organik, basa organik, dan zat netral (steroid). Ekskresi jg terjdi mll keringat, liur, airmata, ASI, dan rambut. Tp dlm jumlah yg sgt kecil shg tidak berarti dlm pengakhiran efek obat.

3. FARMAKODINAMIK
Farmakodinamik mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia seluler dan mekanisme kerja obat. Respon obat dapat menyebabkan efek fisiologis primer atau sekunder atau keduanya.

Co: Difenhidramin?

3. FARMAKODINAMIK
Mula kerja (onset) dimulai pada waktu obat memasuki plasma dan berakhir sampai mencapai konsentrasi efektif minimum (MEC=Minimum effective concentration). Puncak kerja terjadi pada saat obat mencapai konsentrasi tertinggi dalam darah atau plasma. Lama kerja (durasi) adalah lamanya obat memiliki efek farmakologis.

3. FARMAKODINAMIK

3. FARMAKODINAMIK
Indeks terapi (TI), memperkirakan batas keamanan suatu obat dengan menggunakan rasio yang mengukur dosis terapi efektif pada 50 hewan (ED50) dan dosis letal (mematikan) pada 50% hewan (LD50). Semakin dekat rasio obat pada angka 1, maka semakin besar toksisitasnya.

3. FARMAKODINAMIK
Kadar obat puncak adalah konsentrasi plasma tertinggi dari sebuah obat pada waktu tertentu; menunjukan kecepatan absorbsi obat.
Kadar terendah adalah konsentrasi plasma terendah dr sebuah obat dan menunjukkan kecepatan eliminasi obat.

3. FARMAKODINAMIK
Dosis pembebanan Jika ingin mendapatkan efek yang cepat, maka dosis awal yang besar, dikenal sebagai dosis pembebanan, dari obat tersebut diberikan untuk mencapai MEC yang cepat dalam plasma. Setelah dosis awal yang besar, maka diberikan dosis yang sesuai perhari.

3. FARMAKODINAMIK
Efek samping adalah efek fisiologis yang tidak berkaitan dengan efek obat yang diinginkan. Efek samping biasanya terjadi akibat kurangnya spesifitas obat tersebut dan dapat menguntungkan atau bahkan merugikan. Reaksi yang merugikan adalah batas efek yang tidak diinginkan (yang tidak diharapkan dan terjadi pada dosis normal) dari obat-obat yang mengakibatkan efek samping yang ringan sampai berat, termasuk reaksi anafilaksis.

REFERENSI
SLIDE KULIAH DR. ENDANG S. HARJANTI (FARMAKOKINETIK) FARMAKO FKUI FARMAKO KATZUNG TJAY, OBAT2 PENTING ATLAS FARMAKOLOGI FKUNS 2011

ALHAMDULILLAH