ARTIKEL ILMIAH PENELITIAN DOSEN MUDA TAHUN ANGGARAN 2007

KARAKTERISASI FISIKOKIMIA DAN LAJU DISOLUSI DISPERSI PADAT IBUPROFEN DENGAN PEMBAWA POLIETILENGLIKOL 6000

OLEH :

ERIZAL, M.Si., Apt. Drs. SALMAN, M.Si., Apt. Dibiayai oleh Direktorat Jenderal Pendidikan Tinggi, Departemen Pendidikan Nasional, sesuai dengan Surat Perjanjian Pelaksanaan Pekerjaan Penelitian No : 001/SP !/PP/DP "/###/ 00$ Tanggal % "aret 00$

FAKULTAS MIPA UNIVERSITAS ANDALAS SEPTEMBER, 2007

KARAKTERISASI FISIKOKIMIA DAN LAJU DISOLUSI DISPERSI PADAT IBUPROFEN DENGAN PEMBAWA POLIETILENGLIKOL 6000 Erizal dan Salman Laboratorium Teknologi Farmasi, Jurusan Farmasi FMIPA, Universitas Andalas ABSTRAK Telah dilakukan penelitian pembuatan sistem dispersi padat untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi ibupro&en' Dispersi padat dibuat dengan metode peleburan menggunakan pemba(a yang mudah larut yaitu P)* +000' Dispersi padat dibuat dalam beberapa perbandingan berat antara ibupro&en dan P)* +000 yaitu 1:%, :,, -:$, .:+, /:/, +:., $:-, ,: dan %:1' sebagai pembanding dibuat 0ampuran &isika dan serbuk glibenklamida tanpa sistem dispersi padat' Serbuk dispersi Padat yang terbentuk dikarakterisasi si&at &isikokimia meliputi: perolehan kembali 1at akti& dalam sistem, jarak lebur, analisa pola di&raksi sinar 2, analisa thermal !S" dan analisa spektroskopi dan uji laju disolusi' !asil penelitian menunjukkan bah(a sistem dispersi padat membentuk 0ampuran eutektik sederhana pada komposisi .:+, dengan titik lebur /1 spektroskopi tidak terlihat adanya interaksi se0ara kimia' 4ata kun0i: ibupro&en, P)* +000, dispersi padat dan 0ampuran eutektik' PENDAHULUAN 4elarutan merupakan salah satu si&at &isikokimia senya(a obat yang penting dalam meramalkan derajat absorpsi obat dalam saluran 0erna' 5bat6obat yang mempunyai kelarutan ke0il dalam air 7poorly soluble drugs8 seringkali menunjukkan ketersediaan hayati rendah dan ke0epatan disolusi merupakan tahap penentu 7rate limiting step8 pada proses absorpsi obat 79a01, 1%,%: Shargel ; <u, 1%%%: =euner ; Dressman, 0008' >erbagai metode untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi obat telah dilaporkan seperti pembentukan prodrugs, kompleks inklusi obat dengan pemba(a dan
0

3, serta berkontribusi

terhadap peningkatan laju disolusi ibupro&en dari sistem dispersi padat' Dari analisa

modi&ikasi senya(a menjadi bentuk garam dan sol?ate 7@bdou, 1%,%8' Salah satu metode sederhana yang dikembangkan oleh Sekigu0hi dan 5bi 71%+ 8 adalah pembentukan system disperse padat dalam pemba(a yang mudah larut, diantaranya yang telah luas digunakan : Poli?inilpirolidon, polietilenglikol, urea' System ini dapat dibuat dengan teknik pelarutan, peleburan dan gabungan antara pelarutan dan peleburan' 3hiou ; 9iegelman 71%$18 mengklasi&ikasikan system disperse yang terbentuk atas enam tipe yaitu 0ampuran eutektik sederhana, larutan padat, larutan gelas dan suspensi gelas, pengendapan senya(a amor& dalam pemba(a kristal, pembentukan kompleks antara obat dan pemba(a serta kombinasi dari kelima tipe diatas' Peningkatan laju disolusi obat yang dibuat dengan sistem dispersi padat disebabkan oleh pengurangan ukuran partikel obat ke tingkat minimum, pengaruh solubilisasi pemba(a, peningkatan daya keterbasahan dan pembentukan sistem dispersi yang metastabil 73hiou dan 9iegelman,1%$1: =euner ; Dressman, 0008' Dalam penelitian ini digunakan ibupro&en sebagai model obat yang praktis tidak larut air, merupakan golongan obat anti in&lamasi nonsteroid deri?at asam propionat yang mempunyai e&ek analgetik antiradang yang 0ukup kuat dan banyak di pasaran dalam bentuk sediaan padat berupa tablet' Sedangkan Polietilenglikol +000 7P)* +0008 digunakan sebagai pemba(a inert yang mudah larut air' Dari studi terdahulu telah dilaporkan pembentukan kompleks dan interaksi antara ibupro&en dengan poli?inil a0etate &talat dan poli?inil pirolidon serta interaksi antara ibupro&en dengan )udragit 9= 100 dalam system disperse yang dibuat dengan teknik pelarutan 74umar, et al, 001: Pignatello et al, 00.8' Pembentukan 0ampuran eutektik ibupro&en dengan setil al0ohol juga telah dilaporkan selama proses penyalutan tablet 7S0hmid, et al, 0008' Tujuan penelitian ini adalah untuk mengkarakterisasi interaksi antara ibupro&en 7poorly soluble drugs8 dan polietilen glikol 7P)*8 +000 dalam system disperse padat yang dibuat dengan teknik peleburan' #nteraksi dan tipe disperse padat yang terbentuk dikarakterisasi dengan menggunakan pola di&raksi sinar62 serbuk, analisis themal dengan Hot Stage Mi ros ope 7!S"8, analisis spektroskopi Aourier trans&orm in&ra merah dan penentuan pro&il disolusi'

METODE PENELITIAN Alat a! Ba"a! @lat6alat yang digunakan adalah timbangan analitik 7"etller8, penangas air, spektro&otometer BC6Cis 7Shimad1u 1+0$8, spektro&otometer in&ramerah 7AT6 #9/. 00T<P)@6J@S358, di&raktometer Sinar62 7Philips tipe PD1$108, @nalisis termal Hot Stage Mi ros ope, alat uji disolusi 7Pharma Test, *ermany8, mikroskop polarisasi 75lympus8 dan alat alat gelas yang biasa digunakan di laboratorium' >ahan yang digunakan #bupro&en, P)* +000, natrium hidroksida, dapar pos&at, plat 4=T, !eksana, etil asetat, etanol dan air suling' P#$%&ata! '('t#$ (')#*'( )a at a! +a$)&*a! ,('(-a Sistem dispersi padat dibuat dengan teknik peleburan dengan mem?ariasikan jumlah P)* +000 dengan perbandingan berat 7#bupro&en6P)* +0008 : 1:%, :,, -:$, .:+, /:/, +:., -:$, :, dan %:1' #bupro&en6P)* +000 ditimbang sesuai komposisi 0ampuran, kedua bahan di0ampur dan dihomogenkan selama 10 menit lalu dilebur di atas !ot plate pada suhu E ,0o3 sampai melebur sempurna sambil terus diaduk' 4emudian leburan didinginkan dengan 0epat menggunakan es, biarkan selama 1 jam' Setelah memadat, simpan dalam desikator selama . jam' Padatan yang dihasilkan dikerok lalu digerus sampai halus dan dile(atkan pada ayakan ukuran . / m' Sebagai pembanding dibuat 0ampuran &isika antara ibupro&en6P)* +000 dengan perbandingan .:+, masing6masing bahan dihaluskan terlebih dahulu, di0ampur dan dihomogenkan selama sepuluh menit, lalu le(atkan pada ayakan . / m' E.al&a'( a! Ka*a-t#*('a'( '#*%&- '/'t#$ (')#*'# )a at Penetapan kadar Ibupro"en dalam serbuk sistem dispersi padat dan ampuran "isika 10 mg serbuk dilarutkan dalam / ml larutan Na5! 0,1 N' Bkur serapan pada panjang gelombang serapan maksimum' Tentukan konsentrasi #bupro&en dalam serbuk dengan menggunakan kur?a kalibrasi pada panjang gelombang serapan maksimum /+ nm'

U#i Homogenitas Diambil masing6masing / mg serbuk sistem dispersi padat dan 0ampuran &isika dengan penyamplingan se0ara a0ak pada - titik dalam lumpang, lalu masing6 masing dilarutkan dalam Na5! 0,1 N Diukur serapannya pada panjang gelombang serapan maksimum Analisis mikroskopis Sejumlah serbuk #bupro&en, dipersi padat dan 0ampuran &isik didispersikan dalam para&in 0air, diteteskan pada ka0a objek, lalu ditutup dengan 0o?er glass dan diletakkan di ba(ah mikroskop' Diatur sedemikian rupa sehingga serbuk terlihat jelas dan di&oto dengan perbesaran tertentu' Analisis $romatogra"i Lapis Tipis =arutan baku : timbang seksama sejumlah bahan baku ibupro&en' =arutkan dalam etanol, =arutan uji : timbang seksama sejumlah serbuk sistem dispersi padat =arutkan dalam etanol, Aase gerak : menggunakan pelarut heksan : etilasetat 7, : 8'Prosedur : Totolkan se0ara terpisah pada lempeng silika larutan uji dan larutan baku' "asukkan dalam bejana kromatogra&i yang telah dijenuhkan dengan &ase gerak, dan biarkan &ase gerak menguap dan menguap dan amati diba(ah 0ahaya BC /. nm' >er0ak yang diperoleh dari larutan uji pada harga 9& yang sesuai dengan ber0ak utama dari larutan baku atau intensitas ber0ak tidak boleh lebih besar dari ber0ak utama dari larutan baku' Analisis spektroskopi Pembuatan spektrum in&ra merah serbuk dispersi padat ibupro&en dalam P)* +000 dilakukan dengan mendispersikan sampel pada pelet 4>r yang dikempa dengan tekanan tinggi' 4emudian diukur persen transmitan dari bilangan gelombang .00 F .000 0m' Analisis pola di"raksi sinar % Penetapan pola di&raksi sinar 2 serbuk dispesi padat dilakukan dengan menggunakan di&raktometer' 4ondisi pengukuran sebagai berikut, sumber 3u 4G, ?oltase ./ kC, arus / m@ dan ke0epatan s0anning 0,0/o per detik' Pembuatan diagram "ase dengan Analisis t!ermal Hot Stage Mi ros ope

Pengamatan jarak lebur sistem dispersi padat dilakukan dengan @nalisis thermal Hot Stage Mi ros ope, sampel pada ka0a objek diletakkan pada hot stage, kemudian dinaikkan temperatur se0ara bertahap dengan ke0epatan konstan, peristi(a peleburan diamati diba(ah mikroskop polarisasi' Penetapan pro"il disolusi ibupro"en dari sistem dispersi padat Penetapan disolusi serbuk sistem dispersi padat menggunakan alat tipe #, medium dapar &ospat p! $, sebanyak %00 ml, ke0epatan putaran 100 rpm, serta suhu -$ H 0,/ 03' Sampel diambil setelah /, 10, 0, -0, ./, dan +0 menit' Setiap pemipetan diganti dengan sebanyak medium yang diambil pada suhu yang sama sehingga ?olume medium disolusi tetap' "asing6masing larutan yang dipipet diukur serapannya dengan menggunakan spekto&otometer BC6Cis pada panjang gelombang serapan maksimumnya' =alu hitung konsentrasi #bupro&en terdisolusi dengan menggunakan kur?a kalibrasi'

HASIL DAN PEMBAHASAN #bupro&en adalah obat antiin&lamsi non steroid yang se0ara luas digunakan untuk pengobatan demam dan nyeri ringan sampai sedang' @da korelasi antara kadar plasma ibupro&en dengan akti?itas terapetiknya' 5leh karena itu absorpsi obat yang 0epat menjadi prasyarat untuk mulai kerja analgetik ibupro&en' #bupro&en termasuk senya(a "odel >3S kelas ## yang mempunyai permeabilitas membran yang tinggi dan kelarutan rendah 7absorpsi dapat men0apai 100 I8, sehingga =aju disolusi menjadi tahap penentu ke0epatan pada proses absorpsi ibupro&en dalam saluran 0erna jika diberikan melalui rute peroral 7Ne(a et' al', 00$8'

*ambar' 1' Struktur "olekul #bupro&en 7A# #C, 1%%/8 Salah satu metode yang sering digunakan untuk memodi&ikasi laju disolusi obat yang sukar larut dalam air adalah dengan pembuatan dispersi padat antara obat dengan polimer yang mudah larut air, polimer yang sering digunakan salah satunya polietilen glikol' Pembuatan dispersi padat dengan P)* paling sederhana dengan teknik peleburan, dengan 0ara melebur kedua komponen 7obat dan polimer8 dengan komposisi tertentu, kemudian didinginkan sampai memadat kembali' Bntuk mengkarakterisasi sistem dispersi padat yang terbentuk dan interaksi yang mungkin dilakukan dengan memkonstruksi diagram &ase antara obat dan polimer dengan

berbagai perbandingan 7*ambar' perbandingan bahan'

8' Penentuan titik lebur kesetimbangan padat60air

ditentukan dengan analisis thermal !S", kemudian diplot antara jarak lebur dengan

TB TA TE Temperatur (0 C)

*ambar' ' Diagram &ase 0ampuran eutektik

Fasa padat A dan B

*ambar' ' Diagram &asa 0ampuran biner #bupro&en dan P)* +000 Dari hasil analisis diagram &ase terlihat bah(a sistem biner ibupro&en dan P)* +000 menunjukkan &enomena pembentukkan eutektik sederhana pada perbandingan obat6 polimer .:+ dengan suhu eutektik /103' 3ampuran eutektik merupakan 0ampuran dua atau lebih senya(a yang melebur se0ara serentak pada suhu yang sama, dan terendah yang disebut titik eutektik atau suhu eutektik' 4onsep 0ampuran eutektik dapat se0ara jelas dimengerti dengan diagram &ase 0ampuran' *ambar ' menunjukkan diagram &ase sistem biner antara #bupro&en dan P)* +000 pada tekanan konstan' T@ dan T> merupakan suhu lebur komponen murni 7100I8 P)* +000 dan ibupro&en' Jika kedua komponen di0ampur dengan teknik dispersi padat 7peleburan8 pada komposisi yang ber?ariasi, dan dilebur hingga semua komponen melebur sempurna, suhu lebur didapatkan akan menurun dibandingkan suhu lebur komponen murni' Jika suhu lebur lebur ini diplot terhadap komposisi 0ampuran komponen akan diperoleh lintasan T@6T)6T> yang disebut

kur?a likuidus' Diatas kur?a likuidus, ibupro&en maupun P)* +000 berada dalam &asa 0air dan dua komponen senya(a larut satu sama lain' Titik lebur paling rendah T ), pada kur?a dide&inisikan sebagai suhu atau titik eutektik 73arstensen, 0018' 4omposisi pada titik T) disebut 0ampuran eutektik' Pada titik ini komponen @ dan > melebur serentak pada suhu sama, dan &ase 0air berada dalam kesetimbangan dengan &ase padat @ dan >' *aris hori1ontal, T) mele(ati titik eutektik yang disebut dengan garis padatan 7eutetikal8' Diba(ah garis ini komponen @ dan > se0ara sempurna berada dalam &ase padat dan tidak larut satu sama lain' 4omposisi non6eutektik @ dan > dimulai dari titik eutektik sampai suhu peleburan maksimal ter0apai pada kur?a likuidus' Tergantung pada komposisi 0ampuran, dalam rentang leburan yang tidak homogen, 0ampuran dapat mengandung &ase 0air yang kaya &ase padatan P)* +000 atau ibupro&en' 3ampuran eutektik bukan senya(a murni ataupun senya(a baru, melainkan 0ampuran kedua komponen senya(anya' !al ini terlihat pada pola di&raksi sinar62 0ampuran eutektik, dimana inter&erensi masing6masing senya(a mun0ul pada di&raktogram, yang berbeda hanya dalam intensitas masing6masing inter&erensi, tergantung pada komposisi komponen 7Soe(andhi, 00/8' Pembentukan eutektik #bupro&en dengan eksipien @Jua0oat )3D juga telah dilaporkan S0hmid and "uller6*oymann 7 0008 pada proses penyalutan sediaan tablet, yang menyebabkan kesulitan dalam proses penyalutan tablet ibupro&en'

% Terdisolusi

*ambar' -' Pro&il disolusi @8 dispersi padat .:+, >8 0ampuran &isika .:+, 38 ibupro&en

3ampuran eutektik memberikan laju disolusi yang lebih tinggi dibandingkan 0ampuran &isika dan senya(a ibupro&en sendiri 7*ambar'-'8, hal ini dapat dijelaskan oleh ukuran partikel senya(a ibupro&en hasil rekristalisasi dari leburan menjadi sangat halus 7mikrokristalin8 seperti terlihat pada 7*ambar'.e8, yang disebabkan oleh rekristalisasi 0ampuran eutektik dari leburannya berlangsung sangat lambat dan sukar' #nti kristal yang terbentuk tidak dapat berkembang meluas akibat ?iskositas lingkungan yang tinggi' 4ondisi sema0am itu menyebabkan ukuran partikel 0ampuran eutektik lebih ke0il dari pada ukuran partikelnya semula 7@bdou, !'"', 1%,%8'

*ambar' .' "ikro&otogra& habit kristal a8 P)* +000, b8 ibupro&en, 08 dispersi padat 1:%, d8 dispersi padat -:$, e8 dispersi padat .:+, &8 dispersi padat %:1, semua gambar perbesaran 00 kali' 4ristal hasil leburan P)* +000 dan #bupro&en tampak beraneka (arna ketika diamati diba(ah mikroskop polarisasi' Perbedaan (arna dan intensitasnya dipengaruhi oleh orientasi &ragmen, ketebalan dan sinar yang diabsorpsi atau diteruskan oleh &ragmen kristal' !asil leburan P)* +000 7*ambar' .a8 mengkristal kembali dengan bentuk khas mo1aik sperulit, yang tersusun dari kristal berbentuk jarum dan membentuk satu pusat pertumbuhan' Sedangkan kristal ibupro&en berbentuk batang pipih dengan distribusi

ukuran partikel yang sempit 7 *ambar' .b8' !asil leburan sistem biner #bupro&en dan P)* +000 teramati pada gambar 7.06.&8, pada dispersi padat komposisi 1:%, terlihat si&at kristalin P)* +000 yang dominan dengan membentuk habit s&erulit yang sangat teratur' !al yang sama juga teramati pada perbandingan dispersi padat -:$, pada perbandingan .:+, titik eutektikal terjadi perubahan struktur hasil leburan sistem biner, terlihat mikrokristal6mikrokristal senya(a ibupro&en terdispersi dalam P)* +000' dan pada perbandingan %:1 habit kristal ibupro&en yang lebih dominan' Pada titik eutektik terjadi penurunan suhu lebur sistem se0ara drastis, hal ini disebabkan pada tertentu, komponen molekul6molekul dalam kisi kristal P)* +000 7suhu lebur yang lebih rendah8 se0ara dinamis melakukan pertukaran tempat' @kibatnya, gerakan6gerakan molekul tersebut dapat menyebabkannya berdi&usi masuk dan merusak kisi6kisi kristal ibupro&en' Pada suhu eutektik tersebut sistem tampak melebur' Se0ara termodinamika sistem ini dianggap sebagai suatu 0ampuran dua komponen kristal' !al ini dapat dijelaskan oleh analisa di&raksi sinar62 serbuk, pada *ambar /' ibupro&en padatan kristalin, yang memberikan pun0ak pun0ak inter&erensi khas' Sedangkan P)* +000 juga merupakan polimer kristalin dengan tingkat kesimetrian yang tinggi, seperti terlihat dari pola di&raksi sinar62 serbuk'

*ambar' /' Di&raktogram sinar62 a8 ibupro&en, b8 P)* +000, 08 0ampuran &isika .:+, dan d8 dispersi padat .:+' Di&raktogram sistem dispersi padat ibupro&en6P)* +000 7.:+8, menunjukkan mun0ulnya masing6masing pun0ak inter&erensi dari kedua komponen dengan sedikit penurunan pada intensitas relati& pun0ak, hal ini dapat disebabkan pembentukan 0a0at pada kristal 70rystal de&e0t8 yang juga berkontribusi terhadap peningkatan laju disolusi dispersi padat ibupro&en6P)*' >egitu juga pada 0ampuran &isika pada gambar' /0' !al ini memperkuat data analisis termal dengan hot stage mi0ros0ope yang menjelaskan terbentuknya titik eutektik'

*ambar' +' Spektrum AT6#9 a8' #bupro&en, b8' P)* +000, dan 08' Dispersi padat .:+' Spektrum inframerah sangat sensitif terhadap perubahan struktur dan konformasi molekul, sehingga dapat digunakan untuk membandingkan struktur senyawa dalam fase padat yang berbeda. Seperti terlihat pada gambar. 6. pita-pita absorpsi yang utama pada ibuprofen dan PEG 6000 tetap muncul pada bilangan gelombang yang sama, hal ini menun ukkan tidak ter adi interaksi kimia antara PEG 6000 dan ibuprofen.

KESIMPULAN Studi ini se0ara jelas menunjukkan sistem dsipersi padat ibupro&en dan P)* +000 membentuk 0ampuran eutektik sederhana pada perbandingan .:+, yang melebur pada suhu /1
5

3' Pembentukan eutektikal ini se0ara signi&ikan meningkatkan laju disolusi

ibupro&en dari sistem dispersi padat'

DAFTAR PUSTAKA @bdou, !' "', 71%,%8, Dissolution, Bioavaibility and Bioe uivalen!e , "a0k Publishing 3ompany, )aston, Pennsyl?ania' 3hiou, D'=' and S' 9iegelman', 71%$18, Pharma0euti0al @ppli0ations o& Solid Dispersion System, ". #$arm. S!i, +0 7%8, 1 ,161-0 ' 3arstensen, J'T', 7 0018, A .a!+# P"a*$a+#&t(+al S0l( , Taylor ; Aran0is, 1$ 61$$' Departemen 4esehatan 9epublik #ndonesia, 71%%/8, %arma&ope Indonesia, edisi #C' Jakarta,' 4umar', C', and <ang, T', 7 0018, #nterpolymer 0ompleKation' ##' )ntrapment o& #bupro&en by in6situ 0ompleKation bet(een poly?inyl a0etate phthalate 7PC@P8 and ply?inylpyrrolidone 7PCP8 and de?elopment o& a 0he(able tablet &ormulation, #$arm. Dev. 'e!$nol., + 718, $16,1' =euner', 3 and Dressman', J', 7 0008, #mpro?ing Drug Solubility &or 5ral Deli?ery Bsing Solid Dispersions', Eur. ". #$arm. Biop$arm', /0, .$6+0' Ne(a, "', >handari, 4'!', et al', 7 00$8, Preparation, 3hara0teri1ation and #n Ci?o )?aluation o& #bupro&en >inary Solid Dispersion (ith PoloKamer 1,,, Int. ". #$arm', -.-, ,6 -$' Pignatello', 9, Spadaro, D', Candelli, "'@', Aorni, A', and Puglisi, *', 7 00.8, 3hara0teri1ation o& the "e0hanism o& #ntera0tion in #bupro&en6)udragit 9= 100 0oe?aporates, Dru( Dev. Ind. #$arm', -0, 7-8, $$6 ,,' 9a01, #', 71%,%8, Dru( %ormulation, John Diley and Sons, Ne( <ork' S0hmid, S', "uller6*oymann, 3'3, and S0hmidt, P'3', 7 0008, #ntera0tions during @Jueous Ailm 3oating o& #bupro&en (ith @Jua0oat )3D, Int. ". #$arm', 1%$, 716 8, -/6-%'

Shargel, =, dan <u, @', 71%%%8, Applied Biop$arma!euti!s and #$arma!o&ineti!s , . )d', @ppleton ; =ange' Soe(andhi, N' S', 7 00/8, )ristalo(ra*i %armasi I, Sekolah Aarmasi #T>, >andung'

th