ANTI DIABETIKA ORAL

OLEH dr. Yasavati Kurnia, MS DEPARTEMEN FARMAKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA

1

Excessive hepatic glucose production in Type 2 diabetes

Hepatic glucose output

Insulin Glucagon; IR
Fasting & postprandial hyperglycaemia

Plasma glucose concentration IR=insulin resistance

2

GOLONGAN ADO
1. 2. 3. 4. 5. Insulin secretagogue Insuline sensitiziser Alfa glukosidase inhibitor Aldose reductase inhibitor Dipeptidyl Peptidase Inhibitor

INSULIN SEKRETAGOGUE
SULFONIL UREA 1. Generasi pertama - tolbutamid - klorpropamid - asetoheksamid 2. Generasi kedua - gliburid - glibenklamid - glipizid - glikasid - glimepirid
4

MEKANISME KERJA
Telah dikenali 3 buah reseptor sulfonil urea SUR 1 : sel pankreas dan otak SUR 2A : jantung & otot skelet SUR 3A : otot polos SU menduduki SUR yg ada dipermukaan sel terbukanya kanal Ca Insulin dilepas
5

Mekanisme kerja (lanjutan)

= Memacu sel mensekresi insulin tdk berguna pada Insulin dependent DM= tipe 1 atau total pankreatektomi = Ekstra pankreas meningkatkan jumlah reseptor insulin pada hati, jar. lemak dan otot terjadi potensiasi efek insulin = Memacu pemasukan ion Ca meningkatkan sekresi insulin

Berbagai ikatan Sulfonil urea pada SUR

SUR 1 sel Tolbutamid Klorpropamid Glibeklamid Glikasid Glimepirid Meglitinid + + + + + + SUR 2 sel otot + + +/+
7

Farmakokinetik
= Absp oral mudah = t dari gol 1 paling panjang ; klorpropa mid dari gol 2 hmpr semua panjang dapat diberikan satu kali sehari = Gol. terbaru dapat mengontrol kadar gula sirkardian lebih baik mengurangi ba haya hiperinsulinemia mis.Glikasid MR
8

Toksisitas dan efek samping

= Ggg GI, ggg kulit = Ggg hematologik: lekopeni,agran,trombositopenia,pansitopenia,anemia hemolitik dll = Ikterus obstruktif tipe kolestatik = Parestesia,tinitus, sakit kepala = Hiponatremia
9

Interaksi obat
Dapat menyebabkan hipoglikemia berat Bila diberikan bersama: = Sulfonamid, propranolol, salisilat = Klofibrat = Fenilbutazon, probenisid = Dikumarol dan anti koagulan lain = Kloramfenikol, MAO inhibitor = Alkohol
10

Indikasi, Kontra indikasi

= Indikasi DM tipe 2 = yang bukan insulin dependent Belum ada bukti dpt mengurangi komplikasi DM tu kardiovaskuler

= Kontra Indikasi kehamilan, peny.hepar dan ginjal

= Kegagalan - primer DM tdk terkontrol sejak permulaan - sekunder Tdk terkontrol stl bb bln Th/
11

INSULIN SENSITIZISER
I. BIGUANID Terbentuk dari 2 molekul guanidin

Penformin

Metformin

telah dilarang penggunaan nya ok bahaya terj. Asidosis asam laktat uji klinis rampung thn l995
12

Mekanisme kerja

Penurunan gula darah tidak tergantung pd fungsi sel Langerhans. Bekerja dengan cara: 1. Merangsang glikolisis anaerob lbh banyak gula masuk ke otot 2. Mengurangi glukoneogenesis di hepar 3. Memperlambat absp. gula dari GI 4. Mengurangi plasma glukagon 5. Potensiasi dgn insulin 6. Menurunkan BB pend. DM obese mekanisme blm jelas
13

Metformin Lowers Plasma Glucose by Lowering Hepatic Glucose Production and by Improving Insulin Sensitivity
Liver
Gluconeogenesis Glycogenolysis Glycogen synthesis

Metformin

Blood glucose
Glucose uptake in muscle and fat by increasing insulin sensitivity5
14

Muscle

Adipose tissue

Liver

1. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:2533. 2. Setter SM et al. Clin Ther. 2003;25:29913026. 3. Hundal RS et al. Diabetes. 2000;49:20632069. 4. Chu CA et al. Metabolism. 2000;49:16191626. 5. Bailey CJ et al. N Engl J Med. 1996;334:574579.

Farmakokinetik & Efek samping

= Absp oral baik = Dpt dignkan bersama insulin atau SU = Dpt mengatasi DM yg gagal dgn Th/ SU EFEK SAMPING = N,V,D, rasa metalik = Asidosis asam laktat pd penformin DM dgn ggg fs ginjal dan KVS
15

Indikasi & Kontra Indikasi

= DM tipe 2 yang tdk tergantung insulin = DM obese

Kontra indikasi: = Kehamilan = Peny. hati & ginjal berat

16

INSULIN SENSITIZISER
2. THIAZOLIDINEDION = Masih tergol. ADO sangat baru, sebag. msh dlm taraf uji klinis = Preparat: - Ciglitazone - Englitazone - Proglitazone - Troglitazone dilarang krn hepatotoksik - Rosiglitazone
17

Mekanisme kerja
= Mekanisme kerja utama diduga meningkatkan sensitivitas jaringan target thdp insulin = Potensiasi dgn insulin ---- meningkatkan up-take glukosa & oksidasi glukosa di jar. lemak dan mengurangi out put glukosa dr hepar = Aagonis poten dan selektif dr PPAR PPAR-RXR mengaktivasi insulin responsive gene dan regulasi transkripsi gen memperbaiki transport dan utilisasi glukosa = Menurunkan resistensi insulin = Menurunkan insulinemia = Memperbaiki hiperglikemia pd NIDDM
18

Farmakokinetik
= Absp : oral tdk dipengaruhi makanan efek klinis terlih. stlh pemakaian 6 mgg = Metab.: di hepar oleh isozim CYP2C8 CYP2C9 dan CYP3A4 = Ekresi ; mel. Ginjal ,dpt diberikan pd insufisiensi ginjal baru Troglitazon dilaporkan menybkan hepatotoksik dianjurkan pemeriksaan Got-GPT selama pemberian
19

Indikasi, Kontra indikasi dan Efek samping

= Indikasi: utk DM tipe-2 yg tdk memberi respon pd latihan fisik dan diet. diberi sbg mono Th/ atau kombinasi pd yg tdk memberi respon dgn ADO yl = KI ; peny.hepar dan gagal jantung kelas 3 dan 4

= Efek samping: peningkatan BB, edema,memperburuk peny. gagal jant. kongestif

20

INSULIN SEKRETAGOGUE LAIN

= Metiglinid dan Repaglinid = Bekerja menstimulasi pengeluaran insulin mirip dengan Sulfonil urea dengan cara berikatan dengan reseptor SUR-1 dan SUR 2 = Masih dalam tahap penelitian lanjut sebelum dipasarkan

21

ALFA GLUKOSIDASE INHIBITOR

= Bekerja dengan cara menghmbt enzim alfa glukosidase secara lokal di usus halus memperlambat pemecahan karbohidrat dan menunda penyerapan glukusa kedlm darah = Tablet ; dikunyah saat mulai makan = Efek samping : kembung,D,flatulence hati-hati pd ggg GI = Contoh preparat: Acarbose dan Miglitol
22

ALDOSE REDUCTASE INHIBITOR

= Tolserat = Dibuat dgn tujuan mengurangi toksisitas oleh glukosa pada jaringan spt ; mata, ginjal dan saraf = Bekerja dengan cara menghmbt cellular enzyme yg mengubah glukose menjadi fruktose dan sorbitol yg diduga memegang peran pd efek toksik akibat hiperglikemia = Masih dalam tahap penelitian
23

DIPEPTIDYL PEPTIDASE 4 (DPP-4) INHIBITOR

SITAGLIPIN 1973 GASTRIC INCRETIN PERTAMA YANG DIIDENTIFIKASI DI SBT : GLUCOSE DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPPTIDE 1986 1987 1995 HORMON GI = INCRETIN << PADA DM TIPE 2 GLP-1 = GLUCAGON LIKE PEPTIDE 1 GIP & GLP-I DIDEGRADASI OLEH DPP-4

24

Incretins
Incretins

are a group of gastrointestinal hormones that cause an increase in the amount of insulin released from the beta cells of the islets of Langerhans after eating, even before blood glucose levels become elevated. GIP Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GIP glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Both GLP-1 and GIP are rapidly inactivated by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
25

26

PERAN FISIOLOGIS PADA GLUKOSA GLP-1

DISEKRESI SEL < PADA DISTAL USUS (ILEUM & COLON) MERANGSANG PELEPASAN GLUCOSE DEPENDENT INSULINE DARI SEL MENEKAN GLUCOSE OUT PUT DARI HEPAR DENGAN MENGHAMBAT RESPONS GLUKAGON DARI SEL (GLUCOSE DEPENDENT )

27

Food ingestion

Incretins Play an Important Role in Glucose Homeostasis

Glucose Dependent
Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP)
Release of gut hormones Incretins1,2
Pancreas2,3
Beta cells Alpha cells

Glucose
uptake by peripheral tissue2,4

GI tract

Active GLP-1 & GIP

DPP-4 enzyme

Blood glucose Glucose

Glucose Dependent
Glucagon from alpha cells (GLP-1)

production by liver

Inactive Inactive GLP-1 GIP

1. Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876913. 2. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;2:365372. 3. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. 4. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441.

28

GIP

DISEKRESI SEL K PADA BAGIAN PROXIMAL USUS ( DUODENUM & JEJUNUM PROXIMAL )
MERANGSANG PELEPASAN GLUCOSE DEPENDENT INSULINE DARI SEL

29

30

JADI HAMBATAN DPP-4 MENCEGAH DEGRADAI GLP-1 & GIP MENGONTROL KADAR GULA DARAH
31

32

SITAGLIPIN MENGHAMBAT SELEKTIF, KOMPETITIF & REVERSIBEL

33

JANUVIA (sitagliptin) Targets 2 Physiologic Glucose-Lowering Actions With a Single Oral Agent
Food ingestion

Glucose dependent
Release of active incretins GLP-1 and GIP
GI tract

Insulin (GLP-1 and GIP)

Pancreas
Beta cells Alpha cells

Glucose uptake by peripheral tissue

Blood glucose
Glucose production by liver

JANUVIA (DPP-4 inhibitor)

DPP-4 enzyme

Glucose dependent
Glucagon (GLP-1)

Inactive Inactive GLP-1 GIP

Incretin hormones GLP-1 and GIP are released by the intestine throughout the day; their levels increase in response to a meal.
JANUVIA blocks DPP-4 to enhance the level of active incretins for 24 hours.

34

The Combination of Sitagliptin and Metformin Addresses the 3 Core Defects of Type 2 Diabetes Metformin Reduces Hyperglycemia in a Complementary Manner
Sitagliptin improves beta-cell function and increases insulin Beta-Cell synthesis and Dysfunction release.

Sitagliptin Reduces Hyperglycemia

Insulin Resistance

Metformin has insulinsensitizing properties.

Hepatic Glucose Sitagliptin reduces HGO through suppression of glucagon Overproduction (HGO) from alpha cells.
*Please see corresponding speaker note for references.

Metformin decreases HGO by targeting the liver to decrease gluconeogenesis and glycogenolysis.
35

CREUTZFELOT 1979 MENEMUKAN DPP-4 = SUATU CELL SURFACE SERINE PROTEASE KADAR ADA DI GINJAL, USUS & SS. TULANG
KADAR > DI HEPAR, PANKREAS, PLASENTA, LIEN, DLL DM TIPE 2 KADAR GLP-1, INSULIN & C. PEPTIDA

36

F. KINETIK = ABSP : ORAL BAIK = CSS : HR KE-3-10 = EKSRESI : GINJAL = t : 11-14 JAM

37

EFEK SAMPING KEMUNGKINAN PE TD GI : NAUSEA, DIARE, NYERI ABDOMEN

K. I DM DENGAN HIPERTENSI MASIH DITELITI > LANJUT KEHAMILAN

38

Major Targeted Sites of Oral Drug Classes

The glucose-dependent mechanism of DPP-4 inhibitors targets 2 key defects: insulin release and unsuppressed hepatic glucose production.

Pancreas

Beta-cell dysfunction

Sulfonylureas Meglitinides DPP-4 inhibitors GLP-1

Liver

Muscle and fat

Hepatic glucose overproduction

Glucose level

Insulin resistance

Biguanides

Gut
Alphaglucosidase inhibitors Biguanides

TZDs

TZDs
DPP-4 inhibitors
Glucose absorption

Biguanides

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; TZDs=thiazolidinediones. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483.

39

Tips for Diabetes treatment

Reduced HBA1C as low as possible at least below 6.5% without hypoglycemia Use DM medications that shows benefit beyound glycemic control (Heart , vascular inflamation, microalbuminuria) Medications that showed sustained effect and preservation of B-cell function Use medications that have the least side effect.

40

T H A N K
Y O U
41