PENDAHULUAN Gagal jantung adalah suatu keadaan patofisiologis berupa kelainan fungsi jantung sehingga jantung tidak mampu

memompa darah untuk memenuhi kebutuhan metabolisme jaringan dan atau kemampuannya hanya ada kalau disertai peninggian volume diastolic secara abnormal. Gagal jantung merupakan komplikasi yang paling sering dijumpai dari segala jenis penyakit jantung congenital (bawaan) maupun didapat. Mekanisme fisiologis yang menyebabkan gagal jantung mencakup keadaan-keadaan yang meningkatkan beban awal, beban akhir, atau menurunkan kontraktilitas miokardium. Keadaan-keadaan yang meningkatkan beban awal meliputi regurgitasi aorta dan cacat septum ventrikel; dan beban akhir meningkat pada keadaan dimana terjadi stenosis aorta dan hipertensi sistemik. Kontraktilitas miokardium dapat menurun pada infark miokardium dam kardiomiopati. Gagal jantung ditangani dengan tindakan umum untuk mengurangi beban kerja jantung dan manipulasi selektif terhadap ketiga penentu utama dari fungsi miokardium, baik secara sendiri-sendiri maupun secara gabungan dari : 1) beban awal, 2) kontraktilitas, dan 3) beban akhir.

Prinsip penatalaksanaan gagal jantung : 1. Menigkatkan oksigenasi dengan pemberian oksigen dan menurunkan konsumsi O 2 melalui istirahat/pembatasan aktivitas. 2. Memperbaiki kontraktilitas otot jantung

Obat inotropik positif Obat inotropik positif bekerja dengan meningkatkan kontraksi otot jantung (miokardium) dan digunakan untuk gagal jantung, yakni keadaan dimana jantung gagal untuk memompa darah dalam volume yang dibutuhkan tubuh. Keadaan tersebut terjadi karena jantung bekerja terlalu berat atau karena suatu hal otot jantung menjadi lemah. Beban yang berat dapat disebabkan oleh kebocoran katup jantung, kekakuan katub, atau kelainan sejak lahir dimana sekat jantung tidak terbentuk dengan sempurna. Ada 2 jenis obat inotropik positif, yaitu a. Glikosida jantung Glkosida jantung adalah alkaloid yang berasal dari tanaman Digitalis purpurea yang kemudian diketahui berisi digoksin dan digitoksin. Keduanya bekerja sebagai inotropik positif pada gagal jantung. b. Penghambat fosfodiesterase Obat-obat dalam golongan ini merupakan penghambat enzim fosfodiesterase yang selektif bekerja pada jantung. Hambatan enzim ini menyebabkan peningkatan kadar siklik AMP (cAMP) dalam sel miokard yang akan meningkatkan kadar kalsium intrasel. Diantaranya adalah Milrinon dan Aminiron. Makalah ini akan membahas lebih lanjut tentang digoksin sebagai salah satu pilihan obat untuk terapi gagal jantung.

PEMBAHASAN

A. Gambaran Umum Digoksin adalah suatu obat yang diperoleh dari tumbuhan Digitalis lanata. Digoksin digunakan terutama untuk meningkatkan kemampuan memompa (kemampuan kontraksi) jantung dalam keadaan kegagalan jantung/congestive heart failure (CHF). Obat ini juga digunakan untuk membantu menormalkan beberapa dysrhythmias ( jenis abnormal denyut jantung). Obat ini termasuk obat dengan Therapeutic Window sempit (jarak antara MTC [Minimum Toxic Concentration] dan MEC [Minimum Effectiv Concentration] mempunyai jarak yang sempit. Artinya rentang antara kadar dalam darah yang dapat menimbulkan efek terapi dan yang dapat menimbulkan efek toksik sempit. Sehingga kadar obat dalam plasma harus tepat agar tidak melebihi batas MTC yang dapat menimbulkan efek toksik. Efek samping pada pemakaian dosis tinggi, gangguan susunan syaraf pusat: bingung, tidak nafsu makan, disorientasi, gangguan saluran cerna: mual, muntah dan gangguan ritme jantung. Reaksi alergi kulit seperti gatal-gatal, biduran dan juga terjadinya ginekomastia (jarang) yaitu membesarnya payudara pria)mungkin terjadi.

B. Deskripsi Nama & Struktur Kimia :

Sinonim : (3, 5 , 12 )-3-[(O-2,6-dideoxy- -D-ribo- hexopyranosyl-(1?4)-O-2,6dideoxy- - D-ribo-hexopyranosyl-(1?4)-2,6-dideoxy- -D- ribo-exopyranosyl)oxy]12,14-dihydroxy-card-20(22)-enolide. C41H64O14 Sifat Fisikokimia : Digoksin merupakan kristal putih tidak berbau. Obat ini praktis tidak larut dalam air dan dalam eter, sedikit larut dalam alkohol dan dalam kloroform dan sangat larut dalam piridin Keterangan : Digoksin adalah salah satu glikosida jantung (digitalis), suatu kelompok senyawa yang mempunyai efek khusus pada miokardium. Digoksin diekstraksi dari daun Digitalis lanata. C. Golongan/Kelas Terapi Obat Kardiovaskuler D. Nama Dagang - Fargoxin - Lanoxin - Digoksin Sandoz E. Indikasi Gagal jantung, aritmia supraventrikular (terutama atrial fibrilasi)

F. Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian Oral, untuk digitalisasi cepat, 1 1,5 mg dalam dosis terbagi, bila tidak diperlukan cepat, 250 500 mikrogram sehari (dosis yang lebih tinggi harus dibagi).

Dosis pemeliharaan : 62,5 500 mikrogram sehari (dosis yang lebih tinggi harus dibagi). Disesuaikan dengan fungsi ginjal dan pada atrial fibrilasi , tergantung pada respon denyut jantung; dosis pemeliharaan biasanya berkisar 125 250 mcg sehari (dosis yang lebih rendah diberikan pada penderita lanjut usia). Pada kondisi emergensi, loading dose (dosis muatan) diberikan secara infus intravena , 0,75 1 mg hingga paling sedikit 2 jam, kemudian dilanjutkan dosis pemeliharaan melalui oral. Tambahan : Penggunaan Digoksin dimulai pada dosis 0,125-0,25 mg sehari dan tergantung pada usia, fungsi ginjal, berat badan, dan risiko toksisitas. Dosis yang lebih rendah harus digunakan jika pasien memenuhi salah satu kriteria berikut: berusia lebih dari 65 tahun, bersihan kreatinin (creatinine clearance) kurang dari 60 mL/menit atau berat badan ideal kurang dari 70 kg (154 lb). Dosis 0,125 mg perhari cukup pada sebagian besar pasien. Rentang konsentrasi yang diinginkan untuk digoksin adalah 0,5-1,2 ng / mL (0,64-1,5 nmol / L), sebaiknya dengan konsentrasi pada atau kurang dari 0,8 ng / mL (1 nmol / L).

G. Mekanisme Kerja Mekanisme kerja digoksin yaitu dengan menghambat pompa Na-K ATPase yang menghasilkan peningkatan natrium intracellular yang menyebabkan lemahnya

pertukaran natrium/kalium dan meningkatkan kalsium intracellular. Hal tersebut dapat meningkatkan penyimpanan kalsium intrasellular di sarcoplasmic reticulum pada otot jantung, dan dapat meningkatkan cadangan kalsium untuk memperkuat /meningkatkan kontraksi otot.

Ion Na+ dan Ca2+ memasuki sel otot jantung selama/setiap kali depolarisasi (Gambar 33-8). Ca2+ yang memasuki sel melalui kanal Ca2+ jenis L selama depolarisasi memicu pelepasan Ca2+ intraseluler ke dalam sitosol dari retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodine (RyR). Ion ini menginduksi pelepasan Ca 2+ sehingga meningkatkan kadar Ca2+ sitosol yang tersedia untuk berinteraksi dengan protein kontraktil, sehingga kekuatan kontraksi dapat ditingkatkan. Selama repolarisasi myocyte dan relaksasi, Ca 2+ dalam selular kembali terpisahkan oleh Ca2+ sarkoplasma retikuler -ATPase (SERCA2), dan juga akan dikeluarkan dari sel oleh penukar Na+- Ca2+ (NCX) dan oleh Ca2+ sarcolemmal -ATPase. Kapasitas dari penukar untuk mengeluarkan konsentrasi Na+ intrasel. Ca2+ dari sel tergantung pada

Pengikatan glikosida jantung ke sarcolemmal Na+,K+-ATPase dan penghambatan aktivitas pompa Na+ seluler menghasikan pengurangan tingkat aktifitas ekstrusi Na+ dan peningkatan sitosol Na+. Peningkatan Na+ intraseluler mengurangi gradien transmembran Na+ yang mendorong ekstrusi Ca2+ intraseluler selama repolarisasi myocyte. Dengan mengurangi pengeluaran Ca2+ dan masuknya kembali Ca2+ pada setiap kali potensial aksi, maka Ca2+ terakumulasi dalam myocyte: serapan Ca2+ ke dalam SR meningkat; ini juga meningkatkan Ca2+ sehingga dapat dilepaskan dari SR ke troponin C dan protein Ca2+-sensitif dari aparatus kontraktil lainnya selama siklus berikutnya dari gabungan eksitasi-kontraksi, sehingga menambah kontraktilitas myocyte (Gambar 33-8). Peningkatan dalam pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasma adalah merupakan substrat biologis di mana glikosida jantung meningkatkan kontraktilitas miokard. Glikosida jantung berikatan secara khusus ke bentuk terfosforilasi dari subunit dari Na+, K+-ATPase. Ekstraselular K+ mendorong defosforilasii enzim sebagai langkah awal dalam translokasi aktif kation ke dalam sitosol, dan juga dengan demikian menurunkan afinitas enzim dari glikosida jantung. Hal ini menjelaskan sebagian pengamatan bahwa dengan meningkatnya beberapa efek toksik dari glikosida jantung. Selain itu, digoksin juga bekerja secara aksi langsung pada otot lunak vascular dan efek tidak langsung yang umumnya dimediasi oleh system saraf otonom dan ekstraselular K+ dapat membalikkan

peningkatan aktivitas vagal (refleks dari system saraf otonom yang menyebabkan penurunan kerja jantung). H. Farmakologi Farmakodinamik/Farmakokinetik : Onset of action (waktu onset) : oral : 1-2 jam; IV : 5-30 menit Peak effect (waktu efek puncak) : oral : 2-8 jam; IV : 1-4 jam Durasi : dewasa : 3-4 hari pada kedua sediaan Absorpsi : melalui difusi pasif pada usus halus bagian atas, makanan dapat menyebabkan absorpsi mengalami penundaan (delay), tetapi tidak mempengaruhi jumlah yang diabsorpsi. Distribusi : Fungsi ginjal normal : 6-7 L/kg Gagal ginjal kronik : 4-6 L/kg Anak-anak : 16 L/kg Dewasa : 7 L/kg menurun bila terdapat gangguan ginjal Ikatan obat dengan protein (protein binding) : 30% Metabolisme : melalui sequential sugar hydrolysis dalam lambung atau melalui reduksi cincin lakton oleh bakteri di intestinal , metabolisme diturunkan dengan adanya gagal jantung kongestif Bioavailabilitas: T eliminasi (half-life elimination) berdasarkan umur, fungsi ginjal dan jantung T eliminasi (half-life elimination): parent drug (obat asal ): 38 jam; metabolit: digoxigenin: 4 jam ; monodigitoxoside : 3 12 jam

 Waktu untuk mencapai kadar puncak, serum: oral ~ 1 jam Ekskresi : urin (50% hingga 70% dalam bentuk obat yang tidak berubah ) Konsentrasi serum digoksin : o Gagal jantung kongestif : 0,5 -0,8 ng/ml .Aritmia : 0,8-2 ng/ml o Dewasa : < 0,5 ng/ml, kemungkinan menunjukkan underdigitalization, kecuali jika terdapat hal-hal khusus Toksik > 2,5 ng/ml I. Kontraindikasi Intermittent complete heart block ; Blok AV derajat II ; supraventricular arrhytmias yang disebabkan oleh Wolff-Parkinson-White Syndrome ; takikardia ventricular atau fibrilasi ; hypertropic obstructive cardiomyopathy J. Efek Samping Biasanya berhubungan dengan dosis yang berlebih, termasuk : anoreksia, mual , muntah, diare, nyeri abdomen, gangguan penglihatan, sakit kepala, rasa capek, mengantuk , bingung, delirium, halusinasi, depresi ; aritmia, heart block ; jarang terjadi rash, isckemia intestinal ; gynecomastia pada penggunaan jangka panjang , trombositopenia. K. Interaksi Dengan Obat Lain : Efek Cytochrome P450: substrat CYP3A4 (minor): Meningkatkan efek/toksisitas : senyawa beta-blocking (propanolol), verapamil dan diltiazem mempunyai efek aditif pada denyut jantung. Karvedilol mempunyai efek tambahan pada denyut jantung dan menghambat metabolisme digoksin. Kadar digoksin ditingkatkan oleh amiodaron (dosis

digoksin diturunkan 50 %), bepridil, siklosporin, diltiazem, indometasin, itrakonazol, beberapa makrolida (eritromisin, klaritromisin), metimazol, nitrendipin, propafenon, propiltiourasil, kuinidin dosis digoksin diturunkan 33 % hingga 50 % pada pengobatan awal), tetrasiklin dan verapamil. Moricizine dapat meningkatkan toksisitas digoksin . Spironolakton dapat mempengaruhi pemeriksaan digoksin, namun juga dapat meningkatkan kadar digoksin secara langsung. Pemberian suksinilkolin pada pasien bersamaan dengan digoksin dihubungkan dengan peningkatan risiko aritmia. Jarang terjadi kasus toksisitas akut digoksin yang berhubungan dengan pemberian kalsium secara parenteral (bolus). Obat-obat berikut dihubungkan dengan peningkatan kadar darah digoksin yang menunjukkan signifikansi klinik : famciclovir, flecainid, ibuprofen, fluoxetin, nefazodone, simetidein, famotidin, ranitidin, omeprazoe, trimethoprim. Menurunkan efek : Amilorid dan spironolakton dapat menurunkan respon inotropik digoksin. Kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin, dan metoklopramid dapat menurunkan absorpsi digoksin. Levothyroxine (dan suplemen tiroid yang lain) dapat menurunkan kadar digoksin dalam darah. Penicillamine dihubungkan dengan penurunan kadar digoksin dalam darah. Interaksi dengan obat-obat berikut dilaporkan menunjukkan signifikansi klinik aminoglutetimid, asam aminosalisilat, antasida yang mengandung alumunium, sukralfat, sulfasalazin, neomycin, ticlopidin. Dengan Makanan :

Kadar serum puncak digoksin dapt diturunkan jika digunakan bersama dengan makanan. Makanan yang mengandung serat (fiber) atau makanan yang kaya akan pektin menurunkan absorpsi oral digoksin.

 Hindari ephedra (risiko stimulasi kardiak) Hindari natural licorice (menyebabkan retensi air dan natrium dan meningkatkan hilangnya kalium dalam tubuh) Interaksi Digoksin dengan suplemen Magnesium (Mg) Penggunaan Digoksin dapat menurunkan Mg intraseluler dan meningkatkan pengeluaran Mg dari tubuh melalui urin. Pemberian suplemen Mg akan sangat menguntungkan. Dianjurkan konsumsi Mg adalah 30-500 mg per hari. Dari makanan, juga dapat ditingkatkan konsumsinya (tanpa melalui suplemen Mg). Sumber utama Mg adalah sayuran hijau, serealia tumbuk, biji-bijian dan kacangkacangan, daging, coklat, susu dan hasil olahannya. Interaksi Digoksin dengan Potassium (Kalium) Digoksin mengganggu transport potassium dari darah menuju sel sehingga Digoksin pada dosis yang cukup tinggi dapat menyebabkan hiperkalemia fatal. Oleh karenanya pada saat mengkonsumsi / menggunakan Digoksin, hindari konsumsi suplemen potassium atau makanan yang mengandung potassium dalam jumlah besar seperti buah (pisang). Sumber utama potassium adalah buah, sayuran dan kacang-kacangan. Namun banyak orang mengkonsumsi digoksin menyebabkan diuretic. Pada kasus tersaebut, peningkatan intake potassium dibutuhkan. Oleh karenanya harus dikomunikasikan dengan tim kesehatan yang lain. Interaksi Digoksin dengan Calcium(Ca) Peningkatan Ca dalam plasma dapat meningkatakan toksisitas digoksin. Oleh karenanya, hindari konsumsi makanan tinggi Ca terutama 2 jam sebelum/sesudah minum obat ini. Sumber utama Ca adalah susu dan hasil olahannya seperti keju.

 Interaksi digooksin dengan Makanan Berserat Serat larut air dalam makanan dapat menurunkan absorbsi digoksin. Interaksi makanan dengan Herb (tanaman/jamu) a. Ginseng : mekanisme belum jelas, namun penggunaan bersama menyebabkan Digoksin kurang berfungsi b. Teh Jawa : menyebabkan diuretik, jika dikonsumi dalam jumlah besar mengakibatkan kehilangan potassium melalui urin. c. GFJ : menginduksi P.Glikogen transporter obat dan menurunkan AUC Digoksin. L. Peringatan Infark jantung baru ; sick sinus syndrome; penyakit tiroid ; dosis dikurangi pada penderita lanjut usia ; hindari hipokalemia ; hindari pemberian intravena secara cepat (mual dan risiko arimia); kerusakan ginjal ; kehamilan M. Toksisitas Digoksin Insiden dan keparahan toksisitas digoksin telah menurun secara substansial dalam dua dekade terakhir, karena adanya pengembangan obat alternatif untuk pengobatan aritmia supraventrikuler dan gagal jantung, yaitu meningkatnya pemahaman terhadap farmakokinetik digoksin, adanya monitoring kadar digoksin serum , dan adanya identifikasi interaksi penting antara digoksin dan obat lainnya yang diberikan bersamaan. Namun demikian, pengakuan toksisitas digoksin tetap menjadi

pertimbangan penting dalam diagnosis diferensial aritmia dan gejala neurologis dan gastrointestinal pada pasien yang menggunakan glikosida jantung. N. Imunoterapi Digoksin

Antidotum (penawar racun) efektif untuk toksisitas digoksin atau digitoksin yang mengancam jiwa tersedia dalam bentuk imunoterapi antidigoksin dengan fragmen Fab yang dimurnikan dari antiserum antidigoksin yang diperoleh dari domba (DIGIBIND). Dosis penetralisirnya didasarkan atas perkiraan total dosis obat tertelan atau beban total tubuh digoksin yang dapat diberikan secara intravena dalam larutan garam lebih dari 30 sampai 60 menit. O. Kekurangan digoksin Peran yang tepat dari digoksin dalam terapi masih kontroversial terutama karena perbedaan pendapat pada risiko versus keuntungan dari penggunaan obat ini secara rutin pada pasien dengan gagal jantung sistolik. Digoksin terbukti menurunkan jumlah pasien gagal jantung yang dirawat inap tetapi tidak menunjukkan kemajuan atau peningkatan kelangsungan hidup bagi penderita gagal jantung. Selain itu, digoksin dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk konsentrasi terkait toksisitas dan efek samping yang banyak. Studi analisis Post-hoc menunjukkan hubungan yang jelas antara konsentrasi plasma digoksin dengan hasil yang diperoleh. Konsentrasi di bawah 1,2 mg / dL (1,5 nmol / L) dikaitkan dengan tidak jelasnya efek yang merugikan terhadap kelangsungan hidup, sedangkan konsentrasi yang lebih tinggi meningkatkan risiko kematian. relatif

E. Mekanisme Kerja Mekanisme kerja digoksin yaitu dengan menghambat pompa Na-K ATPase yang menghasilkan peningkatan natrium intracellular yang menyebabkan lemahnya pertukaran natrium/kalium dan meningkatkan kalsium intracellular. Hal tersebut dapat meningkatkan penyimpanan kalsium intrasellular di sarcoplasmic reticulum pada otot jantung, dan dapat meningkatkan cadangan kalsium untuk memperkuat /meningkatkan kontraksi otot.

Ion Na+ dan Ca2+ memasuki sel otot jantung selama/setiap kali depolarisasi (Gambar 33-8). Ca2+ yang memasuki sel melalui kanal Ca2+ jenis L selama depolarisasi memicu pelepasan Ca2+ intraseluler ke dalam sitosol dari retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodine (RyR). Ion ini menginduksi pelepasan Ca2+ sehingga meningkatkan kadar Ca2+ sitosol yang tersedia untuk berinteraksi dengan protein kontraktil, sehingga kekuatan kontraksi dapat ditingkatkan. Selama repolarisasi myocyte dan relaksasi, Ca2+ dalam selular kembali terpisahkan oleh Ca2+ sarkoplasma retikuler -ATPase (SERCA2), dan juga akan dikeluarkan dari sel oleh penukar Na+Ca2+ (NCX) dan oleh Ca2+ sarcolemmal -ATPase. Kapasitas dari penukar untuk mengeluarkan Ca2+ dari sel tergantung pada konsentrasi Na+ intrasel. Pengikatan glikosida jantung ke sarcolemmal Na+,K+-ATPase dan penghambatan aktivitas pompa Na+ seluler menghasikan pengurangan tingkat aktifitas ekstrusi Na+ dan peningkatan sitosol Na+. Peningkatan Na+ intraseluler mengurangi gradien transmembran Na+ yang mendorong ekstrusi Ca2+ intraseluler selama repolarisasi myocyte. Dengan mengurangi pengeluaran Ca2+ dan masuknya kembali Ca2+ pada setiap kali potensial aksi, maka Ca2+ terakumulasi dalam myocyte: serapan Ca2+ ke dalam SR meningkat; ini juga meningkatkan Ca2+ sehingga dapat dilepaskan dari SR ke troponin C dan protein Ca2+-sensitif dari aparatus kontraktil lainnya selama siklus berikutnya dari gabungan eksitasi-kontraksi, sehingga menambah kontraktilitas myocyte (Gambar 33-8). Peningkatan dalam pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasma adalah merupakan substrat biologis di mana glikosida jantung meningkatkan kontraktilitas miokard. Glikosida jantung berikatan secara khusus ke bentuk terfosforilasi dari a subunit dari Na+, K+-ATPase. Ekstraselular K+ mendorong defosforilasii enzim sebagai langkah awal dalam translokasi aktif kation ke dalam sitosol, dan juga dengan demikian menurunkan afinitas enzim dari glikosida jantung. Hal ini menjelaskan sebagian pengamatan bahwa dengan meningkatnya ekstraselular K+ dapat membalikkan beberapa efek toksik dari glikosida jantung. Selain itu, digoksin juga bekerja secara aksi langsung pada otot lunak vascular dan efek tidak langsung yang umumnya dimediasi oleh system saraf otonom dan peningkatan aktivitas vagal (refleks dari system saraf otonom yang menyebabkan penurunan kerja jantung).