Kemajuan Terapi Kortikosteroid untuk Peradangan pada mata: Loteprednol Etabonate Timothy L. Comstock dan Heleen H.

DeCory Global Kedokteran Negeri, Farmasi, Bausch & Lomb Inc, 1400 Goodman Utara treet, !ochester, N" 14#0$, U % Korespondensi harus ditujukan kepada Timotius L. Comstock, tcomstock@bausch.com Menerima 21 Oktober 2011; an! diterima 22 "opember 2011 #kademik $ditor% Meredith &re!or 'Ksander Kortikosteroid to&ikal e'ekti' dalam mengurangi &eradangan segmen anterior teta&i berhubungan dengan reaksi obat (ang merugikan )%*!s+ termasuk &eningkatan tekanan intraokuler ),I-+ dan &embentukan katarak. *esain obat !etrometabolic telah ma/u &engembangan kortikosteroid baru dengan indeks tera&eutik ditingkatkan. *ireka(asa dari &rednisolon, lote&rednol etabonate )L0+ memiliki ester 1123 klorometil, sebagai &engganti dari kelom&ok keton, dan sekelom&ok 1143etabonate. L0 sangat li&o'ilik dan mengikat dengan tinggi a'initas &ada rese&tor glukokortikoid, setia& terikat L0 dimetabolisme men/adi metabolit tidak akti'. L0 telah di&ela/ari di bebera&a anterior segmen kondisi in'lamasi )raksasa &a&iler con/uncti5itis, kon/ungti5itis alergi, u5eitis anterior, dan keratocon/uncti5itis sicca+, dan &eradangan mata &asca o&erasi dan n(eri. *ikombinasikan dengan tobram(cin, sangat e'ekti' dalam ble&harokeratocon/uncti5itis. 6eningkatan dalam ,I- /arang dengan L0, dan tidak adan(a keton370 8 menghalangi &embentukan chi'' dasar intermediet dengan &rotein lensa, langkah &ertama (ang umum terlibat dalam &embentukan katarak dengan steroid keton.

. Pengenalan
Mata rentan terhadap kerusakan dari tin!kat an! re(ati) rendah peradan!an intraoku(ar. *arah'berair dan b(oodretina( hambatan biasan a membatasi penetrasi protein dan se( dari sirku(asi peri)er, mo(eku( sementara peraturan dan se('se( pada mata secara akti) menekan kekeba(an tan!!apan +1,. "amun demikian, kondisi in)(amasi oku(ar dan trauma bedah men!induksi perubahan da(am air darah dan darah'retina hambatan +1'-,. #kibatn a, se('se( kekeba(an tubuh dan mediator

peradan!an masuk mata, sehin!!a k(asik k(inis tanda dan !eja(a peradan!an mata termasuk kemerahan, n eri, ben!kak, dan !ata('!ata( +.,. /ada mata peradan!an, jika tidak ditan!ani, dapat men ebabkan sementara atau keru!ian permanen 0isi +1,. Kortikosteroid topika( ber!una untuk manajemen peradan!an se!men anterior. Kortikosteroid menimbu(kan ban ak kuat anti'in)(amasi +2,. Misa(n a, mereka menekan in)i(trasi se(u(er, di(atasi kapi(er, pro(i)erasi )ibrob(ast, deposisi ko(a!en, dan akhirn a pembentukan parut, mereka menstabi(kan intrase(u(er dan an! ekstrase(u(er membran, dan mereka menin!katkan sintesis (ipocortins

men!hambat )os)o(ipase #2 dan men!hambat sintesis histamin da(am se( mast. /en!hambatan )os)o(ipase #2 mence!ah kon0ersi )os)o(ipid untuk asam arakidonat, kritis (an!kah da(am kaskade in)(amasi. Kortikosteroid ju!a menin!katkan en3im histaminase dan memodu(asi transkripsi )aktor an! ada da(am inti se( mast. Kortikosteroid menen!ahi anti'in)(amasi e)ek terutama me(a(ui modu(asi dari !(ukokortikoid sitoso( reseptor 4&56 di tin!kat !enom +7, 8,. 9ete(ah kortikosteroid men!ikat &5 di sitop(asma, an! diakti)kan kortikosteroid'&5 comp(e:mi!rates ke inti, di mana itu mere!u(asi ekspresi anti'in)(amasi protein dan merepresi ekspresi protein proin)(amasi. "amun, pekerjaan terbaru menunjukkan bah;a akti) den!an kortikosteroid &5 komp(eks ju!a memuncu(kan e)ek non!enomic, terutama pen!hambatan 0asodi(atasi, permeabi(itas pembu(uh darah, dan mi!rasi (eukosit +, 7 <,. 9e(ain itu, kortikosteroid memediasi akti0itas anti'in)(amasi me(a(ui membranebound &5'dimediasi e)ek non!enomic (an!sun! dan me(a(ui interaksi spesi)ik den!an membran se(u(ar +<, 10,. Karena &5 ter(ibat da(am sejum(ah besar sin a( ja(ur'bahkan, (ebih dari 1000 !en disajikan atau ditekan paparan !(ukokortikoid berikut +11,'jan!ka panjan! men!!unakan atau dosis tin!!i kortikosteroid dapat men!akibatkan sampin! obat reaksi 4#*56 seperti T=O menin!kat +12, 1-,. Keban akan pene(itian me(ibatkan keter(ibatan trabeku(a mesh;ork 4TM6 se( dan ekspresi !en m oci(in di mekanisme kortikosteroid an! disebabkan penin!katan T=O. 9teroid men!uran!i arus ke(uar a>ueous humor den!an men!hambat de!radasi dan ? atau menin!katkan pen!endapan ekstrase(u(er matriks bahan da(am dan TM ? atau si(an! aktin serat antara TMce((s +1.,. /erubahan struktura( di TM, pada !i(irann a, men!hasi(kan kortikosteroid'induced hipertensi oku(ar, an! dapat berkemban! menjadi sekunder iatro!enik sudut terbuka !(aukoma +11,. M oci(in, a;a(n a disebut seba!ai TM' diinduksi respon !(ukokortikoid atau produk T=&5 !en, ada(ah 11'k*a protein

sete(ah diinduksi paparan se( TM untuk deksametason se(ama 2'- min!!u, an! ju!a terkait erat den!an arus ke(uar humor menurun berair dan steroid'induced T=O menin!kat +12,. @erbeda mutasi da(am m oci(in !en men ebabkan berba!ai )enotipe !(aukoma pada kedua remaja dan onset de;asa primer sudut terbuka !(aukoma, men ediakan bukti (ebih (anjut karena perann a da(am steroid'induced T=O +1.,. #*5 (ain terkait den!an pen!!unaan kortikosteroid ada(ah pembentukan katarak. "amun, mekanisme steroidinduced pembentukan katarak muncu( secara kimia berdasarkan dan tidak mun!kin berhubun!an den!an e)ek hi(ir &5 akti0asi. 9aat ini, hipotesis an! pa(in! menonjo( untuk pembentukan katarak me(ibatkan pembentukan nonen3imatik dari 9chi)) dasar intermediet antara keton'20 C steroid ke(ompok dan ke(ompok nuk(eo)i(ik seperti A'amino ke(ompok residu (isin protein (ensa +17,. /embentukan 9chi)) basa diikuti den!an penataan u(an! Be ns dari berdekatan C'21 !u!us hidroksi(, sehin!!a stabi( anime tersubstitusi adduct 4&ambar 16 +17,. 9ementara mekanisme an! men!ikat ko0a(en dapat menje(askan pembentukan katarak den!an C'20 ketonebased kortikosteroid, mekanisme (ain dari steroid'induced pembentukan katarak mun!kin ada. Menarikn a, ko0a(en adduct te(ah diamati han a pada steroid'induced katarak, tidak da(am (ain katarak. /ene(itian (ebih (anjut ke da(am mekanisme aksi steroid'baik untuk anti' in)(amasi e)ek dan untuk #*5'sedan! ber(an!sun!. *i sini, kami meninjau desain baru kortikosteroid me(a(ui desain retrometabo(ic dan re0ie; tersedia data dari studi prak(inis dan k(inis (otepredno( etabonate 4L$6, an! retrometabo(ica(( pertama an! dirancan! topika( steroid untuk mencapai status pemasaran. studi men!kon)irmasikan premis desain retrometabo(ic dibahas.

!. "etrometabolic #bat Desain

Ban a seba!ian keci( obat sistemik diberikan akan mendistribusikan ke mata dari sirku(asi umum, dan bahkan seba!ian keci( daripadan a akan men eberan!i darah'retina pen!ha(an! untuk mencapai mata. *en!an demikian administrasi, topika( kortikosteroid ada(ah rute an! (ebih disukai untuk se!men anterior in)(amasi kondisi untuk memaksima(kan pen!iriman obat ke anterior se!men dan meminima(kan paparan sistemik. Ban!at administrasi ju!a membantu men!hindari #*5 sistemik seperti hipota(amus' hipo)isis'adrena('4B/#'a:is6 penindasan.

"amun demikian, kortikosteroid topika( tetes mata berhubun!an den!an #*5 termasuk penin!katan da(am T=O, pembentukan katarak sete(ah pen!!unaan an! berkepanjan!an, pen embuhan (uka tertunda, dan (ebih rendah resistensi terhadap in)eksi +1, 7,. 9eperti dije(askan sebe(umn a, steroid #*5 tampakn a timbu( dari tindakan (anjutan dari kortikosteroid'&5 komp(eks pada tin!kat !enomik (uar tindakan an! diper(ukan untuk mempero(eh e)ek anti'in)(amasi atau, da(am kasus pembentukan katarak, me(a(ui pembentukan ko0a(en ob(i!asi den!an protein (ensa. *a(am upa a untuk menurunkan #*5, bodor dan rekan men!emban!kan konsep desi!nmore obat retrometabo(ic dari -0 tahun an! (a(u +18,. /rinsip an! mendasari retrometabo(ic desain obat ada(ah untuk mensintesis ana(o! sen a;a timah atau re)erensi sen a;a, mu(ai dari metabo(it akti) an! diketahui itu sen a;a timba(. /ara inacti0emetabo(ite diubah menjadi ana(o! isosteric ? isoe(ektronik den!an struktura( modi)ikasi dirancan! untuk cepat, metabo(isme diprediksi C kemba(i ke metabo(it tidak akti) as(i sete(ah memuncu(kan e)ek terapi an! diin!inkan +1<, 4&ambar -6. Meskipun @odor bernama ana(o! seperti Dobat (unak,D ini ana(o! an! diperkirakan memi(iki potensi terapeutik an! sama, jika tidak identik, den!an an! ada pada sen a;a memimpin, tetapi, karena struktura( modi)ikasi termasuk o(eh desain, setiap obat akti) an! tersisa berikut pencapaian e)ek terapi akan akan dinonakti)kan metabo(ik, sehin!!a meminima(kan setiap #*5 4maka, D(unak obatD termino(o!i6. "amun, penin!katan da(am indeks terapeutik han a bisa dicapai jika obat itu cukup stabi( untuk mencapai reseptor untuk mendapatkan e)ek an! diin!inkan, sementara setiap obat bebas an! tersisa sete(ah itu akan dimetabo(isme untuk men!hindari #*5. Metabo(isme an! ter(a(u cepat akan men!akibatkan kemanjuran menurun seperti an! akan bioa0ai(abi(itas miskin dan ? atau miskin &5'men!ikat a)initas. *en!an kata (ain, ada harus menjadi keseimban!an antara ke(arutan dan (ipo)i(isitas dari obat, jarin!an distribusi dan men!ikat reseptor, dan se(anjutn a (aju deakti0asi metabo(ik. 9e(ama bertahun'tahun, bodor dan rekan diterapkan retrometabo(ik obat desain untuk berba!ai a!en terapeutik termasuk antimikroba, E'b(oker, ana(!esik, dan acet (cho(inesterase 4#C$6 inhibitor, den!an beberapa retrometabo(ica(( dirancan! sen a;a mencapai ap(ikasi pemasaran. *en!an men!hormati terhadap kortikosteroid oku(ar, bodor dirancan! nomor ana(o!, dimu(ai den!an F1'cortienic asam, primer metabo(it predniso(on, an! tidak memi(iki akti0itas kortikosteroid +1<, 4&ambar 26. Gntuk mendapatkan sen a;a timba( baru, pharmacophore an!

!u!us dari substituen 17H'hidroksi( dan 17E'karboksi sen a;a timba( harus dipu(ihkan den!an cocok isosteric ? isoe(ektronik substitusi ester an! men!andun! atau (ainn a jenis )un!si an! men!emba(ikan itu kortikosteroid as(i anti'in)(amasi potensi sementara men!!abun!kan hidro(itik )itur untuk memastikan metabo(isme. Lain struktura( pertimban!an termasuk ada ? tidakn a ikatan ran!kap pada F1 posisi, )(orinasi pada karbon 2H 4I26 dan ? atau karbon <H 4I16, dan meti(asi di 12H atau 12E karbon 45-6. Lebih dari ratus obat mun!kin disintesis dan diuji da(am prak(inis anti'in)(amasi mode(, dan struktur ? ke!iatan 9tudi men impu(kan bah;a an! terbaik untuk substitusi maksima( ke!iatan termasuk ha(oester pada posisi 17E dan karbonat an! atau eter pada posisi 17H. $ster 17H ju!a dipertimban!kan tapi den!an cepat ditin!!a(kan karena potensi mereka untuk membentuk anhidrida campuran den!an ha(oesters, dan se(anjutn a potensi untuk men!ikat (ensa protein. *en!an demikian, se(ain C' 20 keton ba!ian dari predniso(on di!anti untuk men!hindari kemun!kinan pembentukan intermediet dasar 9chi)), (ainn a kimia )itur an! berhubun!an den!an potensi cataracto!enesis ju!a dihi(an!kan den!an desain.

$. Loteprednol Etabonate
9.1. tudi &raklinis. Kandidat an! pa(in! menjanjikan obat antara cortienic berdasar asam turunann a disintesis o(eh bodor dan rekan ada(ah (otepredno( etabonate 4L$; k(orometi( 17H'etho: carbon (o: '11E'hidroksi'-'o:oandrosta'1, . ' diena, 17E' karboksi(at6 +20,. L$ ada(ah 17E'k(orometi( ester dari F1'cortienic asam den!an ba!ian 17H'etabonate dan diperkirakan menja(ani deesteri)ication cepat ke tidak akti) metabo(it sete(ah men!erahkan e)ekn a asam karboksi(at, sehin!!a meminima(kan kemun!kinan toksisitas. /emi(ihan L$ untuk pen!emban!an (ebih (anjut didasarkan pada sejum(ah kriteria. L$ san!at (ipo)i(isitas (ipo)i(ik'ada(ah 10 ka(i (ebih besar daripada deksametason, karakteristik an! dapat menin!katkan da a dampakn a den!an penetrasi menin!katkan me(a(ui membran bio(o!is +21,. 9e(anjutn a, kompetiti) studi men!ikat den!an tikus paru tipe == &59 menunjukkan bah;a a)initas pen!ikatan L$ ada(ah .,- ka(i dari deksametason +22,. 9ebuah tes 0asokonstriksi pada manusia di!unakan untuk meni(ai ketersediaan ha ati menunjukkan bah;a L$ diproduksi b(ansin! an! mirip den!an betametason 17H'

0a(erat respon, den!an demikian membenarkan si)at penetrasi an! baik dan kuat potensi +12,. Tapi an! (ebih pentin!, a;a( studi o(eh bodor menunjukkan bah;a indeks terapeutik L$ (ebih dari 20 ' (ipat (ebih baik dibandin!kan den!an kortikosteroid (ainn a termasuk hidrokortison 17H'butirat, betametason 17H'0a(erat, dan c(obetasone 17H'proprionate berdasarkan pe(et kapas !ranu(oma tes dan potensi th mo( sis +<,. 9tudi pada he;an men!kon)irmasikan bah;a L$ meman! didu!a dimetabo(isme o(eh esterases (oka( menjadi metabo(it tidak akti), F1'cortienic asam. *ru3!a(a dkk. +2-, mempe(ajari oku(ar pen erapan dan distribusi 1.C ber(abe( 0,1J di L$ mata ke(inci. Konsentrasi tertin!!i ada(ah L$ ditemukan di kornea, diikuti o(eh tubuh iris ? ci(iar dan berair humor. Kornea ini ju!a menunjukkan rasio tertin!!i metabo(it untuk L$, an! menunjukkan bah;a kornea ada(ah utamasitus metabo(isme, sementara konsentrasi a>ueous humor L$ ada(ah sekitar 100'ka(i (ipat (ebih rendah. Temuan ini men arankan bah;a L$ dapat memberikan suatu e)ek T=O menurun re(ati) terhadap (ain kortikosteroid, seba!ai tin!kat steroid an! tin!!i da(am air humor diperkirakan berkontribusi untuk men!uran!i arus ke(uar me(a(ui TM. L$ ditemukan memi(iki termina( paruh 4T1 ? 26 dari 2,8 jam pada anjin! sete(ah pemberian intra0ena +2.,. 9e(anjutn a, bi(a diserap secara sistemik, L$ ditemukan an! akan dimetabo(isme untuk F1'cortienic etabonate asam dan kemudian ke F1'cortienic asam 4&ambar .6 dan die(iminasi den!an cepat me(a(ui empedu dan urin +20, 21,. Lebih pentin! (a!i, perbandin!an dari T=O'e(e0atin! akti0itas L$ den!an de:amethasone pada ke(inci dikon)irmasi kuran!n a e)ek T=O den!an L$ +22,. L$ dan deksametason, baik pada konsentrasi 0,1J, dan kendaraan an! ditanamkan topika( 8 ka(i per hari se(ama 2 hari untuk ke(inci normotensi) da(am desain crosso0er -';a . /en!obatan den!an deksametason men!hasi(kan penin!katan T=O dari K .mmB! sete(ah han a 8 insti((ations, sementara tidak ada perbedaan an! si!ni)ikan da(am T=O di he;an diper(akukan den!an L$ dibandin!kan den!an mereka diobati den!an kendaraan. @aru'baru ini, &(o!o;ski dan /roksch +27, mempe(ajari an! oku(ar )armakokinetik L$ pada ke(inci den!an kornea peradan!an. Konsisten den!an hasi( an! dipero(eh o(eh *ru3!a(a et a(., konsentrasi tin!!i ditemukan di kornea dan konjun!ti0a, sedan!kan tin!kat rendah ditemukan di air humor. /ara Cma: dan #GC 40'2. jam6 ada(ah masin!'masin! -,22 41,.76 p! ? mL dan 2,10 m! L h ? !

da(am konjun!ti0a, 1,.0 41,.16 p! ? mL dan -,-0 m! L h ? ! da(am kornea, dan 0,02<- 40,008016 p! ? mL dan 0,08-8 m! L h ? ! da(am a>ueous humor. Basi( ini men!kon)irmasi baik kornea dan konjun!ti0a penetrasi L$ ke se!men anterior, sedan!kan hidro(isis membatasi akumu(asi humor si!ni)ikan berair. 9e(ain itu, 9amudre dkk. mempe(ajari kemanjuran L$ dibandin!kan den!an kortikosteroid pada mode( oku(ar peradan!an (ipopo(isakarida' u0eitis diinduksi pada ke(inci +28,. *itemukan bah;a L$ 0,1J an! disebabkan mi!rasi &5 (ebih besar ke inti seba!ai dibandin!kan den!an predniso(on asetat 1J dan )(uorometho(one 0,1J. $)ek ini berkore(asi den!an hi(an!n a in)(amasi se( dari stroma kornea dan pemu(ihan kornea endote(ium. 9ejum(ah studi prak(inis tambahan te(ah di(akukan to date pada L$ di sampin! ini disajikan di sini. 9ecara kese(uruhan, mereka menunjukkan bah;a L$ mencapai diper(ukan keseimban!an antara mata ke(arutan ? (ipo)i(isitas, jarin!an distribusi, men!ikat reseptor, dan tin!kat berikutn a metabo(isme penonakti)an di!ariskan o(eh bodor ketika ia dikonseptua(isasikan retrometabo(ic obat desain. -.2. tudi Klinis: Formulasi us&ensi L0. 9ejak desain o(eh L$ bodor dan rekan, - tetes mata suspensi )ormu(asi L$ te(ah dikemban!kan dan diuji secara k(inis di berba!ai kondisi peradan!an mata 4Tabe( 16 dan peradan!an pasca operasi 4Tabe( 26% 0,2J suspensi, suspensi 0,1J, dan suspensi kombinasi L$ 0,1J ditambah tobram cin 0,-J. K(inis keamanan dan kemanjuran )ormu(asi ini secara sin!kat seba!ai berikut. 9tudi'studi k(inis con)irmthe anti'in)(amasi potensi dari L$ dan kuran!n a e)ek T=O si!ni)ikan sete(ah pen!!unaann a. @art(ett et a(. +2<, mempe(ajari keamanan dan kemanjuran L$ 0,1J da(am pen!obatan papi(a di (ensa kontak terkait &/C. *a(am studi .'min!!u, L$ pasien an! diobati menunjukkan penurunan an! si!ni)ikan da(am tanda oku(ar utama &/C 4/api(a, / M 0,026 dan dini(ai (ebih baik di pen idik !(oba( an! peni(aian 4/ N 0,0176 dibandin!kan den!an p(acebotreated pasien. T=O rata'rata tidak berubah se(ama Tentu saja pene(itian. Kemanjuran dan keamanan L$ da(am manajemen dari &/C terkait den!an pen!!unaan (ensa kontak an! (ebih jauh die0a(uasi o(eh #sbe(( dan Bo;es +-0, dan Oried(aender dan Bo;es +-1, da(am dua studi an! identik. *a(am kedua studi, pasien menerima L$ 0,1J atau p(asebo . ka(i sehari se(ama 2 min!!u. /roporsi pasien den!an penin!katan keparahan papi(a dan tin!kat keparahan !ata( (ebih besar pada L$ ke(ompok per(akuan dibandin!kan ke(ompok

p(asebo 4/ M 0,0016. 9ebuah penin!katan an! si!ni)ikan da(am to(eransi (ensa kontak da(am ke(ompok per(akuan L$ diamati pada studi 1 4/ N 0,0026. Transient T=O e(e0asi 4P 10mmB! dari a;a(6 terjadi (ebih serin! pada ke(ompok per(akuan L$ tetapi dikaitkan den!an e)ek reser0oir dari (ensa kontak an! pasien terus memakai se(ama masa studi. *e(( et a(. mempe(ajari e)ikasi dan keamanan dike(o(a L$ 0,1J pro)i(aksis se(ama 2 min!!u sebe(um a;a( musim a(er!i pada pasien den!an 9#C +-2,. 9e(ama puncak jum(ah serbuk sari, hasi( keparahan komposit !ata( dan injeksi konjun!ti0a bu(bar dan pen idik peni(aian !(oba( secara si!ni)ikan disukai L$ per(akuan 4/ M 0,0016, dibandin!kan den!an p(asebo. 9ebuah T=O menin!kat (ebih besar dari 10mmB! tercatat pada 2 pasien an! menerima p(asebo dan tidak ada pasien an! diobati den!an L$. $)ekti0itas L$ 0,2J untuk pen!obatan 9#C se(anjutn a die0a(uasi o(eh *e(( et a(. +--, dan 9hu(man et a(. +-., da(am 2 studi serupa. *a(am kedua pene(itian, pen!obatan L$ men!uran!i injeksi konjun!ti0a bu(bar dan !ata( untuk tin!kat an! (ebih besar dibandin!kan p(asebo 4/ M 0,0086. Tidak ada pasien an! men!a(ami penin!katan T=O P 10mmB! (ebih dasar da(am sebuah pene(itian, sedan!kan 1 pasien da(am setiap ke(ompok per(akuan men!a(ami penin!katan T=O da(am studi kedua. @aru'baru ini $(ion'Mboussa dkk. +-1, membandin!kan kemanjuran k(inis dan kese(amatan L$ 0,2J den!an an! dari antihistamin, o(opatadine 0,1J, pada pasien den!an 9#C akut. *itemukan bah;a L$ 0,2J (ebih un!!u( o(opatadine da(am men!uran!i baik injeksi bu(bar dan mata !ata( 4/ M 0,00026 berikut 2 min!!u pen!obatan. Tidak ada pasien men!a(ami penin!katan an! si!ni)ikan secara k(inis di T=O 4P 10mmB!6 (ebih a;a(, menunjukkan bah;a risiko T=O menin!kat den!an L$ 0,2J tidak mun!kin berbeda dari bah;a den!an antihistamin. *ua studi k(inis di(akukan untuk membandin!kan e)ikasi dan keamanan L$ 0,1J menjadi predniso(on asetat 1,0J da(am pen!obatan u0eitis anterior akut +-2,. /ada ba!ian pertama pene(itian, pera;atan studi a;a(n a diberikan 8 ka(i sehari' hari dan terus Q=* hin!!a 2 ;eeks.Rhi(e di kedua pene(itian, pera;atan studi a;a(n a diberikan 12 ka(i sehari dan Q=* terus sampai . min!!u. Kedua pera;atan secara si!ni)ikan men!uran!i se( ruan! anterior dan )(are seba!ai serta rasa sakit dan )oto)obia, dibandin!kan den!an base(ine. "amun, ana(isis terakhir'obser0asi' memba;a'maju di kedua pene(itian menunjukkan penurunan (ebih besar pada se( dan suar den!an predniso(on dibandin!kan den!an L$ 4/ M 0,0176, meskipun tidak

ada perbedaan ditemukan pada setiap on'pen!obatan kunjun!an studi. *i seberan! 2 studi, han a 1 L$ an! diobati pasien 0ersus 7 predniso(onetreated pasien men!a(ami penin!katan T=O dariS 10mmB! (ebih a;a( 4/ N 0,016 +-7,. L$ ju!a te(ah dite(iti da(am pen!obatan mata kerin! atau keratoconjuncti0itis sicca. /)(u!)e(der dkk. Me(akukan percontohan pene(itian an! men!kaji e)ekti0itas L$ 0,1J dibandin!kan den!an p(asebo untuk pen!obatan pasien den!an mata kerin! sekunder untuk pembersihan air mata tertunda +-8,. Meskipun ada an! si!ni)ikan da(am pera;atan perbaikan da(am subjekti) primer 0ariabe( 4keparahan ana(o! 0isua( untuk dasar s mptomat terburuk6 pada kedua ke(ompok, tidak ada an! si!ni)ikan da(am pera;atan perbaikan da(am 0ariabe( tujuan utama 4komposit kornea pe;arnaan6 baik da(am ke(ompok per(akuan. Lebih (anjut ana(isis subset dari pasien den!an moderat sampai berat in)(amasi menunjukkan perbedaan an! si!ni)ikan antara Letreated ke(ompok dan kendaraan'diper(akukan ke(ompok di kornea pusat pe;arnaan, hidun! bu(bar konjun!ti0a hiperemi, dan tutup marjin injeksi di beberapa di(ihat 4/ T0,016. Tidak ada pasien, men!a(ami penin!katan k(inis an! si!ni)ikan da(am berikut T=O 1 bu(an terapi. L$ 0,1J ju!a te(ah dipe(ajari seba!ai terapi induksi untuk emu(si o)ta(mik sik(osporin topika( 0,01J da(am pen!obatan pasien den!an mata kerin! +-<,. 9ik(osporin menin!katkan produksi air mata pada pasien den!an peradan!an mata berhubun!an den!an mata kerin!. "amun, bantuan tanda dan !eja(a serin! tertunda o(eh 1 sampai 2 bu(an dari mu(ai terapi, dan te(ah di(aporkan bah;a 1 dari 1 pasien an! diobati den!an pen!a(aman sik(osporin pembakaran dan men en!at. L$ induksi terapi diberikan 2' 2 bu(an sebe(um (emba!a pen!obatan jan!ka panjan! sik(osporin menurun kepatuhan men en!at dan menin!kat jika dibandin!kan den!an kohort pasien an! diberi resep sik(osporin tanpa terapi induksi L$ 4/ M 0,0.6. 9ebuah tindak sampai be(ajar disajikan da(am bentuk abstrak menunjukkan bah;a 2 min!!u terapi induksi den!an L$ sudah cukup untuk menin!katkan subjekti) dan objekti) parameter, dibandin!kan den!an buatan air mata saja, sehin!!a mempercepat perbaikan k(inis +.0,. *ua identik uji coba terkontro( p(asebo memeriksa keamanan dan kemanjuran L$ da(am men!obati peradan!an pascaoperasisete(ah operasi katarak den!an pemasan!an (ensa intraoku(ar +2, .1,. /asien diberikan 1 tetes L$ 0,1J atau kendaraan di setiap mata setiap . jam, . ka(i sehari sampai 1. hari. *a(am kedua studi reso(usi, (ebih besar dari bi(ik mata depan peradan!an 4jum(ah se( ruan!

anterior dan )(are6 dicapai den!an L$ dibandin!kan den!an p(asebo 4/ T0,0016. Basi( untuk reso(usi n eri, me(aporkan secara terpisah, +.2, menunjukkan bah;a 8.J dari L$ pasien an! diobati, dibandin!kan den!an 12J dari 0ehic(etreated pasien, di 2 studi memi(iki sakit di )ina( kunjun!i 4/ T0,016. T=O rata'rata menurun sete(ah operasi di kedua L$ dan ke(ompok p(asebo pen!obatan. Kombinasi L$ 0,1J dan 0,-J tobram cin 4L$ ? T6 die0a(uasi da(am pen!obatan b(epharokeratoconjuncti0itis 4@KC6 da(am 2 studi +.-, ..,. Kedua Rhite dkk. dan Chen et a(. membandin!kan keamanan dan kemanjuran L$ ? T den!an an! dariJ deksametason 0,1J ? tobram cin 0,- 4*M ? T6. 9ubjek da(am pene(itian masin!'masin! secara acak L$ ? T atau *M ? T diberikan . ka(i sehari se(ama 1. hari. Kedua steroid kombinasi an! e)ekti) da(am menin!katkan tanda' tanda dan !eja(a re(ati) @KC den!an base(ine 4/ M 0,00016. *a(am kedua studi, tidak ada perbedaan si!ni)ikan da(am rata'rata berubah dari a;a( sampai hari ke 11 da(am tanda'tanda dan !eja(a keparahan komposit, dan L$ ? T ditemukan nonin)erior untuk *M ? T. "amun, da(am kedua studi, *M ? T pasien an! dira;at men!a(ami penin!katan an! si!ni)ikan da(am T=O rata'rata bi(a dibandin!kan den!an L$ ? T'pasien dira;at 4/ M 0,0--<6. T=O menin!kat dari P 10mmB! (ebih a;a( di(aporkan (ebih serin! untuk ke(ompok per(akuan *M ? T. 9.9. Baru Formulasi 0tabonate Lote&rednol. Kese(amatandan kemanjuran sa(ep mata L$ 0,1J 4L$ sa(ep6da(am pen!obatan berikut peradan!an dan n eri operasi katarak dipe(ajari da(am 2 acak, mu(tisenter, doub(e'bertopen!, ke(ompok para(e(, kendaraan'terkontro( +.1,. #na(isis dikumpu(kan data dari studi ini menunjukkan an! secara si!ni)ikan (ebih L$ sa(ep pasien an! diobati dari kendaraan an! diobati pasien memi(iki reso(usi (en!kap anterior ruan! peradan!an dan sakit pada hari ke 8 pen!obatan 4/ T0,00016. Lebih sedikit L$ sa(ep pasien an! diobati diper(ukan pen e(amatan obat, dan (ebih sedikit memi(iki e)ek sampin! oku(ar. 9tudi ju!a di(akukan pada )ormu(asi !e( baru L$0,1J da(am pen!obatan berikut peradan!an dan n eri katarak operasi 4"CT010102-- dan "CT010200726. 9eba!ai ditunjukkan sebe(umn a, L$ san!at (ipo)i(ik den!an ke(arutan terbatas da(am air. Oormu(asi !e( dapat memberikan penin!katan produk homo!enitas (ebih )ormu(asi suspensi danmun!kin respon k(inis an! (ebih konsisten seba!ai konsekuensin a. Basi( studi ini diharapkan akan diri(is pada tahun 2012.

%. T&# dan 'ormasi Katarak dengan Loteprednol Etabonate

9tudi'studi k(inis atas dirin!kas men!kon)irmasi kemanjuran L$ da(am pen!obatan pen akit radan! mata dan pasca operasi peradan!an an! terkait an! den!an operasi katarak dan mendukun! L$ memenuhi keseimban!an

diper(ukan antara distribusi oku(ar ke(arutan ? (ipo)i(isitas, jarin!an, reseptor men!ikat, dan se(anjutn a (aju deakti0asi metabo(ik, an! semuan a ada(ah )itur pentin! dari sukses retrometabo(ic desain. Tambahan studi den!an L$, termasuk studi pada responden steroid an! dikena(, dan studi tambahan ana(isis insiden akan berkuran! con)irmthe dari #*5 den!an L$ da(am praktek k(inis. Bo((and dkk. +.2, dibandin!kan steroid'induced T=O e)ek dan e)ek sampin! oku(ar dari L$ ? T den!an mereka *M ? T di -02 sukare(a;an an! sehat. *a(am studi ini, pasien dira;at . ka(i sehari se(ama 28 hari atau (ebih. Uum(ah tersebut pasien an! men!a(ami penin!katan T=O dari 10mmB! P dari a;a( pada setiap kunjun!an studi secara si!ni)ikan (ebih rendah di L$ ? T ke(ompok dibandin!kan pada ke(ompok *M ? T 41,<1J dibandin!kan 7,.8J, / N 0,0286; hasi( an! sama diamati untuk perubahan berarti dari base(ine di T=O 4/ T0,01 pada setiap kunjun!an6. /asien da(am L$ ? T ke(ompok ju!a (ebih mun!kin untuk me(aporkan ken amanan oku(ar (ebih baik to(erabi(itas perin!kat re(ati) atas standar air mata buatan, dibandin!kan den!an sub ek pada ke(ompok *M ? T +.7,. "o0ack dkk. +.8, me(akukan meta'ana(isis dari T=O data dari studi pemban!unan L$ di mana pasien diobati den!an L$, konsentrasi apapun, se(ama 28 hari atau (ebih. #na(isis ini me(ibatkan kombinasi dari 12.8 sukare(a;an sehat dan pasien den!an berba!ai mata in)(amasi kondisi. /enin!katan T=O dari P 10mmB! (ebih a;a( terjadi di 1,7J 411?<016 pasien an! men!!unakan L$, dibandin!kan den!an 0,1J 4-?18-6 pasien an! men!!unakan kendaraan dan 2,7J 411?12.6 pasien men!!unakan asetat predniso(on. Tidak termasuk mata pe(ajaran an! terus memakai (ensa kontak (unak 4diperbo(ehkan da(am &/C percobaan dan berpikir untuk berkontribusi pada e)ek reser0oir6, an! tin!kat ada(ah 0,2J, 1,0J dan 2,7J untuk L$, kendaraan, dan predniso(on asetat, masin!'masin!. Chen! et a(. ju!a di(akukan meta'ana(isis data L$ T=O namun data dimasukkan diambi( dari studi tersedia L$ diterbitkan k(inis +-7,. 9eban ak dari 1220 pasien den!an berba!ai kondisi mata an! dimasukkan da(am ana(isis ini. *a(am p(asebo'terkontro( studi, Tin!kat e(e0asi T=O ada(ah 1,7J pada ke(ompok L$ dibandin!kan 0,2J pada

ke(ompok p(asebo 4/ N 0,-6. *a(am akti) 4predniso(on6 komparator studi, tin!kat e(e0asi T=O ada(ah 0,8J pada L$ ke(ompok dibandin!kan 1,1J pada ke(ompok predniso(on 4/ N 0,016. Tidak adan a #*5 si!ni)ikan se(anjutn a dipe(ajari o(eh =( as dkk. an! mempe(ajari keamanan jan!ka panjan! dari L$ 0,2J me(akukan peninjauan retrospekti) terhadap -<7 musiman dan tanaman tahunan konjun!ti0itis pasien an! te(ah men!!unakan L$ 0,2J pada hari dasar untuk ;aktu an! (ama +.<,. *ari pasien tersebut, 11< te(ah men!!unakan L$ 0,2J terus menerus se(ama minima( 12 bu(an. Tidak ada (aporan dari kekeruhan subcapsu(ar posterior dan tidak ada perubahan k(inis bermakna T=O pada ke(ompok ini. @ahkan, tidak ada pen!amatan dari ketin!!ian T=O (ebih besar dari .mmB! (ebih a;a( pada setiap saat. @art(ett et a(. +10, dibandin!kan e)ek dari L$ 0,1J dan predniso(on asetat 1,0J pada T=O da(am studi crosso0er pada 1< dikena( responden steroid. 9tudi pada responden steroid dikena( ber!una karena perbedaan steroid'induced T=O e)ek ditekankan pada popu(asi ini. Mata pe(ajaran an! diterima L$ baik 0,1J atau predniso(on 1,0J se(ama .2 hari diikuti o(eh periode ;ashout dari 1. hari sebe(um sedan! men eberan! den!an per(akuan (ainn a. 9e(ama L$ pen!obatan, =O/9 rata' rata berada da(am kisaran norma(, den!an ketin!!ian rata'rata T=O dari ..1mmB! se(ama periode .2'hari 4/, tidak si!ni)ikan6. 9eba(ikn a, se(ama pen!obatan predniso(on, mean T=O e(e0asi an! <.0mmB! 4/ T0,01, dibandin!kan den!an base(ine6 4&ambar 16. Karena protoko( pene(itian diper(ukan pen!hentian mata pe(ajaran pada e(e0asi T=O si!ni)ikan, penu(is mencatat bah;a e)ek hipertensi dari predniso(on mun!kin memi(iki diremehkan. #khirn a, @e(anda dkk. +11, me(aporkan redaman oku(ar hipertensi pada responden steroid sete(ah transp(antasi kornea. *a(am re0ie; retrospekti), -0 pasca penetrasi keratop(ast dia(ihkan ke L$ 0,1J. Basi( pene(itian menunjukkan rata'rata 49$6 penurunan T=O dari -1,1 41.1-6 menjadi 18,2 mmB! 41,-76 mmB! 4/ N 0,00016 den!an tidak tanda'tanda peno(akan korupsi sete(ah bera(ih dari pen!obatan predniso(on asetat ke L$. 9ehubun!an den!an pembentukan katarak, seperti ditunjukkan sebe(umn a, Manabe dkk. menunjukkan bah;a C'20 keton steroid seperti predniso(on membentuk ikatan ko0a(en den!an protein (ensa. /ara penu(is ini (ebih (anjut dan pasca'kerato(imba( pasien den!an a((o!ra)t T=O menin!kat menjadi 21mmB! P saat dira;at den!an asetat 1,0J predniso(on

menunjukkan bah;a ana(o! nonketo(ic tidak dapat untuk )ormsuch adduct. @odor dan ko(e!an a merancan! L$ den!an C'20 ester bukan keton C'20, dan den!an demikian L$ tidak mampu untuk adduct )ormco0a(ent me(a(ui thismechanism, meskipun (ain mekanisme cataracto!enesis tidak dapat dikesampin!kan. "amun demikian, studi jan!ka panjan! o(eh =( as dkk. tidak men arankan potensi untuk pembentukan katarak den!an L$. 9e(anjutn a, tinjauan dari data !(oba( acara pascapemasaran meru!ikan ba!i L$ 0,1J men!un!kapkan han a 7 (aporan pembentukan katarak den!an pen!!unaan L$ 4*ata hin!!a #!ustus 2011, @ausch V Lomb, data pada )i(e6 sejak produk di(uncurkan. 9e(ama ;aktu itu, diperkirakan 20 L$ juta unit an! didistribusikan secara !(oba(. 9ecara kese(uruhan, data ini menunjukkan bah;a metabo(isme an! cepat dari L$ untuk tidak akti) hidro)i(ik metabo(it da(am hubun!ann a den!an kuran!n a C'20 keton te(ah men!hasi(kan steroid den!an kuran! si!ni)ikan, jika ada, potensi untuk mempromosikan pembentukan katarak.

(. Kesimpulan
/rinsip obat 5etrometabo(ic desain te(ah men ebabkan pen!emban!an L$, ester C'20 kortikosteroid. L$ muncu( untuk mencapai keseimban!an an! diper(ukan antara ke(arutan ? (ipo)i(isitas, jarin!an distribusi, reseptor &5 men!ikat, dan metabo(ik penonakti)an e)ekti) seba!ai tetes mata topika( steroid. L$ aman dan e)ekti) da(am men!obati berba!ai kondisi peradan!an mata termasuk papi(er raksasa konjun!ti0itis konjun!ti0itis, a(er!i musiman, dan u0eitis seba!ai serta da(am pen!obatan radan! mata dan n eri sete(ah operasi katarak. #*5 seperti pembentukan katarak T=O dan e(e0asi an! diminima(kan den!an karena L$ untuk retrometabo(ic n a desain dan ketidakhadiran mereka dikon)irmasi da(am k(inis studi.