1.

Captopril
Farmakokinetik
Absorbsi, baik dengan pemberian oral (bioavailabilitas 70-75%). Pemberian bersama
makanan mengurangi absorbsi sekitar 30%. Oleh karena itu, obat ini harus diberikan 1
jam sebekum makan.
Metabolisme, sebagian besar di metabolism di hati
Ekskresi, ekskresi umumnya melalui ginjal

Farmakodinamik


Enzymes Substrates End-products
PRA PRC Angiotensin
ogen
Angiotensi
n I
Bradikin
in
Angiotensi
n II
Aldostero
ne
blockers NA NA NA NA NA
Renin inhibitors NA NA
ACE inhibitors
ARB NA
ACE inhibitors
plus ARB
NA
Renin inhibitors
plus ARB
NA NA NA NA
PRA-enzymatic activity of plasma rennin- ie. the rate of generation of angiotensin I
PRC-the plasma concentration of rennin, not including prorenin, PRC is also referred
to as circulating active rennin. NA=data available.

Mekanisme kerja utamanya adalah dengan menginhibisi enzim angiotensin-converting
enzyme (ACE) yang menghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II.
Pada sistem kardiovaskular menyebabkan vasodilatasi arteriol dan venula sehingga
secara langsung mengakibatkan penurunan tekanan darah
Pada sel-sel endotel pembuluh darah menghambat degradasi bradikinin menjadi kinin
non-aktif, sehingga terjadi peningkatan sintesis NO yang merupakan EDRF
(endothelium-derived relaxing factor) dan prostasiklin (PGI2) yang berperan dalam
vasodilatasi, menghambat agregasi dan adhesi platelet, adhesi monosit, mitogenesis dan
proliferasi sel otot polos pembuluh darah, oksidasi LDL, ekspresi molekul adhesi,
produksi endotelin, hal-hal tersebut berperan dalam pencegahan berkembangnya lesi
aterosklerotik.
Pada sistem saraf menghambat sekresi katekolamin dari ujung saraf simpatis sehingga
dapat mengurangi vasokonstriksi dan stimulasi jantung
Pada sistem endokrin menyebabkan penekanan sekresi aldosteron pada korteks adrenal
yang berakibat pada peningkatan ekskresi air dan natrium dan juga retensi kalium
Pada ginjal berakibat pada vasodilatasi arteri renalis sehingga meningkatkan aliran darah
ginjal dan secara umum akan memperbaiki laju filtrasi glomerulus. Pada sirkulasi
glomerulus, captopril member efek vasodilatasi pada arteriol eferen sehingga dapat
menurunkan tekanan intraglomeruler. Hal ini dapat bermakna baik untuk mengurangi
proteinuria pada nefropati diabetik dan sindroma nefrotik. Namun demikian, pada
keadaan stenosis arteri renalis justru akan berakibat pada kegagalan filtrasi dan
penurunan fungsi ginjal

Efek Samping
Hipotensi, dapat terjadi pada awal pemberian ACE-inhibitor, terutama pada hipertensi
dengan aktivitas rennin yang tinggi
Atuk kering, peningkatan bradikinin dan substansi P dan atau prostaglandin dapat
menginduksi efek samping batuk kering
Hiperkalemia, sehubungan dengan efek ekskresi air dan natrium, maka mengakibatkan
retensi kalium. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, penggunaan bersama dengan
diuretic hemat kalium, AINS, suplemen kalium atau -blocker perlu mendapatkan
pengawasan lebih
Disgeusia, gangguan pengecapan diduga karena adanya gugus slfihidril (SH)
Rash makulopapular / mobiliform, bersifat reversible dan dapat menghilang spontan
atau dengan pemberian antihistamin
Angioedema, dapat terjadi pada hidung, bibir,dan saluran nafas pada beberapa jam
pertama setelah pemberian obat. Dapat diatasi dengan pemberian epinefrin, antihistamin
atau kortikosteroid
Gagal ginjal akut, sudah dijelaskan diatas
Proteinuria, jarang terjadi
Teratogenik, dapat mengakibatkan gagal ginjal fetus dan kematian bila diberikan pada
trimester 2 dan 3.

Potensi interaksi
Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8354016
Shionoiri H.
Source
Second Department of Internal Medicine, Yokohama City University School of Medicine, Japan.
Abstract
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors which have active moieties excreted mainly in
urine require adjustment of either the dose or the interval between doses in patients with
moderate to severe renal dysfunction or severe congestive heart failure. Those agents such as
temocapril (CS 622) and fosinopril, excreted both in urine and bile, may not require such
adjustment. Renal clearance of ACE inhibitors may be reduced and some accumulation may
occur in elderly patients with mild renal dysfunction or congestive heart failure. The
bioavailability of ACE inhibitors is reduced by concomitant food or antacids which may slow
gastric emptying and raise gastric pH. Pharmacokinetic interactions with ACE inhibitors are
unlikely in patients receiving thiazide or loop diuretics. When ACE inhibitors are given
hyperkalaemia may occur in patients with renal insufficiency, those taking potassium
supplements or potassium-sparing diuretics, and in diabetic patients with mild renal impairment.
While no pharmacokinetic interaction precludes use of this combination, the pharmacokinetics of
some ACE inhibitors are subject to greater variability when patients also receive beta-blockers.
Calcium antagonists and ACE inhibitors have additive anti-hypertensive effects and
pharmacokinetic interactions between these agents are unlikely. One report exists of a significant
effect of coadministered hydralazine on the pharmacokinetics and urinary excretion of lisinopril.
Data on interactions between ACE inhibitors and digitalis are contradictory. There is no evidence
that the concomitant use of ACE inhibitors and digoxin is associated with an increased risk of
digitalis toxicity. ACE inhibitors are mainly excreted by glomerular filtration and renal tubular
secretion. Possible interactions between ACE inhibitors and probenecid have been noted, with
renal and total body clearance of ACE inhibitors being potentially reduced in the presence of
probenecid. Probenecid pretreatment may enhance the pharmacodynamic response of ACE
inhibitors. Few but contradictory data exist on the effects of H2-blockers on ACE inhibitor
pharmacokinetics and little information is available on interactions between ACE inhibitors and
hypoglycaemic drugs. Some case reports link ACE inhibitors with the induction of lithium
toxicity. Coadministration of lithium should be undertaken with caution, and frequent monitoring
of lithium concentrations is recommended with all ACE inhibitors. Nonsteroidal anti-
inflammatory drugs (NSAIDs) may attenuate the haemodynamic actions of ACE inhibitors.
NSAIDs reduce renal excretion of ACE inhibitors, with a corresponding increase in circulating
drug concentrations. There is little information available on the pharmacokinetic interaction with
ACE inhibitors and cyclosporin, but caution should be employed when they are used
together.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)
(NAN, BAGIAN INI GW G EDIT DULU SAMPE KT BAHAS INTERAKSI OBAT DI
PARAGRAF)

Penggunaan pada pasien geriatric
2,3

ACE-inhibitor merupakan terapi antihipertensi dan agen vasodilatasi pilihan utama bagi
pasien lanjut usia dengan hipertensi. Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, infark
miokard post-anterior, atau diabetes mellitus dengan mikroangiopati, penggunaan ACE-
inhibitor dapat meningkatkan angka harapan hidup dan menurunkan kejadian penyakit
kardiovaskular, serebral, dan renal. Pada pasien dengan aterosklerosis, ACE-inhibitor
dapat mengontrol tekanan darah sistolik dan diastolic, resistensi perifer, dan perfusi organ
vital.
Pada pasien geriatri khususnya dengan riwayat stroke, seringkali terjadi symptomless
dysphagia. Dengan pemberian ACE-inhibitor, akan mengakibatkan peningkatan
substansi P yang akan meningkatkan refleks batuk dan dapat menghindari kejadian
pneumonia asipirasi.

2. Simvastatin
4,5

Farmakokinetik
Absorbsi, simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton sehingga harus
dihidrolisis ke dalam bentuk aktif asam -hidroksi. Pada penelitian terhadap binatang,
absorbsi sekitar 85% peroral. Konsentrasi terbanyak ditemukan pada hati dibandingkan
organ non-target lainnya.
Metabolisme, metabolisme lintas pertama terjadi di hati sebagai substrat dari CYP3A4.
Waktu paruhnya sekitar 3 jam. Obat ini terikat dengan protein plasma (95%)
Ekskresi, sebagian besar ekskresi melalui hati ke dalam cairan empedu dan sebagian
kecil lewat ginjal (60% keluar melalui feses, 13% melalui urin)


Farmakodinamik
Statin menghambat produksi endogen kolesterol dalam hati dengan menginhibisi HMG-coA
reduktase (HMGCR), yaitu enzim yang mengkatalase HMG-CoA menjadi mevalonat.. produksi
enzim ini diatur lewat transkripsi genetic berdasarkan tinggi rendahnya kadar kolesterol dalam
sel. Akibatdari penurunan sintesis kolesterol ini, maka SREBP yang terdapat di
membrandipecah oleh protease, lalu diangkut ke nucleus. Factor-faktor transkripsi kemudian
akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL.
Peningkatan reseptor LDL pada membrane sel hepatosit ini akan menurunkan kadar kolesterol
lebih besar lagi. Simvastatin efektif dalam mereduksi jumlah LDL, trigliserida, dan
apolipoprotein B.

Efek samping
Umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pada sekitar 1-2% pasien, terjadi peningkatan
transaminase hingga melebihi 3 kali nilai normal.
Efek samping yang berbahaya adalah miopati dan rabdomiolis.

Potensi interaksi
Simvastatin dimetabolisme lewat CYP3A4, sehingga dengan pemberian bersama obat-obatan
yang berkompetisi untuk CYP3A4 seperti makrolid, siklosporin, ketokonazol, penghambat
protease HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll, akan mengakibatkan akumulasi dalam plasma.
Peningkatan risiko miositis terjadi bila digunakan bersama dengan amiodaron atau verapamil.
Sebaliknya bila digunakan bersama obat-obatan penginduksi CYP3A4 seperti fenitoin,
barbiturate, griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar di plasma.

Penggunaan pada pasien geriatric
6,7

Pasien geriatri memiliki kecenderungan untuk mengalami penurunan kekuatan dan fungsi otot.
Efek samping yang diberikan oleh statin seperti rabdomiolisis akan lebih rentan terjadi pada
pasien lanjut usia. Selain itu, rabdomiolosis akan menyebabkan lisisnya sel-sel otot yang akan
membahayakan ginjal melalui peningkatan kreatinin kinase.
Kadar kolesterol yang rendah berkaitan dengan kejadian infeksi, hal ini dapat dijelaskan melalui
mekanisme lipoprotein dapat memfasilitasi proteksi dari endotoksin bakteri.
Pada penelitian oleh Golomb et al. (2004), dikatakan bahwa statin dapat mempengaruhi emosi
pasien sehingga membuat pasien lebih iritabel.


Daftar Pustaka
1. Nafrialdi. Antihipertensi. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth.
Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2011. hal. 354-6.
2. M Ravid. ACE inhibitors in elderly patients with hypertension. Special
considerations. Pubmed 1996; 8(1):29-37. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8785466 [cited Oct 20th 2012]
3. Yasuda A, Toshima S, Yoshimi N, Kashiki Y. ACE inhibitors and psnumonia in
elderly people. The Lancet 1998; 352: 1937-8. Available from:
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2805%2960437-
0/fulltext. [cited Oct 20th 2012]
4. Suyatna FD. Hipolipidemik. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth.
Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2011. hal. 383-4.
5. R.B. Altman and T.E. Klein. "Pharmacogenomics Knowledge for Personalized
Medicine" Clinical Pharmacology & Therapeutics (2012) 92(4): 414-417.
6. Golomb BA, Yang E, Denenberg J, Criqui M (2003), Statin-associated adverse
events. P95. Presented at the 43rd Annual Conference on Cardiovascular Disease
Epidemiology and Prevention. Miami; March 5-8.
7. Golomb BA, Kane T, Dimsdale JA (2004), Severe irritability associated with statin
cholesterol-lowering drugs. QJM 97(4):229-235.