Mitochondrial DNA and disease

Department of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, U S A

abstrak
Lingkaran kecil DNA mitokondria (mtDNA) hadir di semua sel manusia telah terbukti menjadi
kotak Pandora benar tentang mutasi patogen dan penyusunan ulang. Dalam ulasan ini, kami
merangkum aturan khas genetika mitokondria (pewarisan maternal, mitosis segregasi,
heteroplasmi dan efek ambang batas), menekankan prevalensi relatif tinggi penyakit mtDNA
terkait, dan mempertimbangkan tambahan terbaru ke daftar sudah panjang mutasi patogen
(terutama mutasi mempengaruhi gen penyandi protein). Kami kemudian mendiskusikan isu-isu
yang lebih kontroversial, termasuk fungsional atau peran patologis dari mtDNA haplotype,
patogenisitas mutasi homoplasmic dan sebagian besar masih tidak jelas patofisiologi mutasi
mtDNA.
INTRODUCTION
Human mtDNA (Gambar 1) adalah melingkar 16.569-kb, molekul untai ganda, yang
berisi 37 gen: 2 gen rRNA, 22 gen tRNA, dan 13 gen struktural pengkodean subunit rantai
pernapasan mitokondria, yang merupakan 'Akhir usaha' dari metabolisme oksidatif, di mana ATP
dihasilkan (2). Setara Mengurangi diproduksi dalam siklus Krebs dan dalam spiral -oksidasi
diteruskan serangkaian kompleks protein tertanam dalam membran mitokondria bagian dalam
(rantai transpor elektron), yang terdiri dari empat kompleks multimerik (I sampai IV) ditambah
dua operator kecil elektron, koenzim Q (atau ubiquinone) dan sitokrom c (Gambar 2). Energi
yang dihasilkan oleh reaksi rantai transpor elektron digunakan untuk memompa proton dari
matriks mitokondria ke dalam ruang antara membran mitokondria bagian dalam dan luar. Hal ini
menciptakan gradien proton elektrokimia, yang digunakan oleh V kompleks (atau ATP sintase),
mesin putaran kecil yang menghasilkan ATP sebagai proton mengalir kembali ke dalam matriks
melalui bagian F membran-tertanam, yang baling turbin (3).
Mulai tahun 1988, ketika mutasi pada mtDNA pertama kali berhubungan dengan
penyakit manusia (4,5), lingkaran mtDNA telah menjadi ramai dengan mutasi patogen, dan tiga
prinsip mitokondria genetika harus, karena itu, menjadi akrab dengan dokter praktisnya.
1. Heteroplasmi dan efek ambang batas. Heteroplasmi dan efek ambang batas. Setiap sel berisi
ratusan atau ribuan salinan mtDNA, yang pada pembelahan sel, mendistribusikan secara acak di
antara sel anak. Dalam jaringan normal, semua molekul mtDNA adalah identik (homoplasmy).
Mutasi yang merusak mtDNA biasanya mempengaruhi beberapa tapi tidak semua mtDNA dalam
sel, suatu jaringan, seorang individu (heteroplasmi), dan ekspresi klinis mutasi mtDNA patogen
sebagian besar ditentukan oleh proporsi relatif normal dan mutan genom pada jaringan yang
berbeda. Beberapa yang penting minimum mtDNA mutan ini diperlukan untuk menyebabkan
disfungsi mitokondria dalam organ atau jaringan tertentu dan penyakit mitokondria dalam
individu (efek threshold). Fenomena, yang disebut segregasi mitosis, menjelaskan bagaimana
pasien tertentu dengan gangguan mtDNA terkait sebenarnya dapat beralih dari satu fenotip
klinis untuk berbeda satu saat mereka tumbuh dewasa
2.