I.

Bioavailabilyty (F)
Bioavailabilitas atau ketersediaan hayati adalah persentase atau fraksi dari
dosis yang mencapai sirkulasi sistemik pasien. Ada beberapa faktor yang
dapat mengubah ketersediaan hayati anatara lain karakteristik disolusi suatu
bentuk kimia obat, bentuk sediaan, rute pemberian, stabilitas bahan aktif pada
saluran cerna (GI), dan tingkat metabolism obat sebelum mencapai sirkulasi
sistemik obat (First Pass Effect).
a. Bentuk Sediaan
Seperti dijelaskan sebelumnya, ketersediaan hayati dapat bervariasi antara
bentuk formulasi yang berbeda dan dosis obat, misalnya obat digoxin
elixir memiliki bioavailabilitas sekitar 80% (F=0,8), sedangkan kapsul
gelatin lunak memiliki bioavailabilitas sebesar 100% (F=1,0). Hal ini
berbeda dengan tablet, yang mana memiliki bioavailabilitas sebesar 70%
(F=0,7). Ketika obat diberikan secara parenteral, bioavailabilitas biasanya
dianggap 100% (F=1,0). Dengan menata ulang persamaan 1, prinsip ini
dapat digunakan untuk menghitung dosis setara dengan obat ketika pasien
akan menerima bentuk sediaan yang berbeda dari obat yang sama.
Dosis dari bentuk sediaan obat baru =




b. Bentuk Kimia (S)
Bentuk kimia obat juga harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi
ketersediaan hayati. Sebagai contoh, ketika garam atau ester suatu obat
diberikan, faktor ketersediaan hayati (F) harus dikalikan dengan fraksi
berat molekul total zat aktif. Jika S merupakan bagian dari dosis
utamanya adalah zat aktif, maka jumlah obat yang diserap dari bentuk
garam atau ester dapat dihitung sebagai berikut :
Jumlah obat yang diserap atau
Yang mencapai sirkulasi sistemik = (S) (F) (dosis)
Faktor S harus disertakan dalam semua persamaan bioavailabilitas
sebagai pengingat penting dalam menilai ketersediaan hayati berupa zat
aktif. Bila obat diberikan dalam induknya atau bentuk zat aktif, S untuk
obat 1.
Persamaan 2 sekarang dapat diperluas untuk memepertimbangkan faktor
garam dan ketersedian hayati ketika menghitung dosis bentuk sedian
baru:
Dosis dari bentuk
Sediaan obat baru =

()()

Konsep penting adalah memahami dan dapat menghitung jumlah obat
yang sesuai untuk pasien. Untuk melakukan hal ini, kedua fraksi dosis zat
aktif (S) dan ketersediaan hayati atau fraksi dari dosis yang mencapai
sirkulasi sistemik (F) perlu dipertimbangkan ketika menghitung dosis dan
regimen dosis.
c. First Pass Effect
Karena obat-obatan diberikan secara oral diserap dari slauran cerna ke
dalam sirkulasi darah, beberapa obat dapat dimetabolisme secara
ekstensif mencapai sirkulasi sistemik. Istilah FIRST PASS mengacu
pada obat yang dimetabolisme oleh hati melewati vena porta. Efek
pertama ini terjadi secara substansial dan dapat menurunkan jumlah zat
aktif yang mencapai sirkulasi sistemik sehingga memepengaruhi
bioavailabilitasnya.

II. Administrasi Rate (Ra)
Kecepatan administrasi adlaah nilai rata-rata dimana obat diabsorpsi sehingga
mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini biasanya dihitung dengan membagi
jumlah obat yang diserap pada saat dimana obat itu diberikan (Interval dosis).
Kecepatan Administrasi =
()()()

III. Konsentrasi plasma yang diinginkan (C)
Konsentrasi plasma didalam darah dipengauhi oleh beberapa faktor antara
lain :
a. Ikatan Protein
Beberapa Negara yang bermasalah dengan penyakit dihubungka dengan
penurunan protein plasma atau dengan penurunan ikatan obat dengan
protein plasma. Pada situasi ini, obat-obatan yang biasanya sangat terikat
protein memiliki persentase lebih besar dari obat bebas atau tidak terikat
dalam plasma. Oleh karena itu, efek farmakologis yang lebih besar dapat
diharapkan pada setiap pemberian konsentrasi obat dalam plasma (C).
Sehingga sebagai seorang farmasis harus bias mempertimbangkan
perubahan ikatan protein dan apakah fraksi konsentrasi obat bebas atau
fraksi terikat (fu) adlah perubahan ketika menginterpretasikan konsentrasi
plasma obat yang diinginkan.

fu =




b. Konsentrasi protein plasma rendah
Konsentrasi protein plasma rendah menurunkan konsentrasi plasma obat
terikat (Cterikat), Namun konsentrasi obat bebas (Cbebas) umumnya
tidak berefek. Oleh karena itu, fraksi obat yang bebas (fu) meningkat
karena terjadi penurunan konsentrasi protein plasma. Konsentrasi obat
bebas atau tidak terikat meningkat secara signifikan, karena obat bebas
yang dilepaskan ke dalam plasma sekunder sampai pada konsentrasi
plasma protein rendah yang seimbang dengan kompartemen jaringan.
Oleh karena itu, jika volume distribusi (V) relative lebih besar, hanya
terjadi peningkatan kecil pada C bebas.
Hubungan antara konsentrasi plasma obat dan konsentrasi protein plasma
sebagai berikut :

= (1-fu)

+ fu

c. Peningkatan konsentrasi protein plasma
Banyak obat-obatan yang bagaimanapun terikat pada fase akut reaktif
protein, alfa-asam glikoprotein. Protein plasma ini telah dikenal secara
signifikan akan menurun dan meningkat dalam kondisi klinis tertentu.
Sayangnya konsentrasi alfa-asam glikoprotein hamper tidak pernah diuji
dalam pengaturan klinis, sehingga sulit untuk mengevaluasi hubungan
antara konsentrasi total obat dan fraksi tidak terikat protein secara
signifikan seringkali sulit. Sebuah evaluasi yang teliti terhadap respon
klinis pasien diukur, serta evaluasi dari setiap maslah medis secara
bersaman yang dapat mempengaruhi konsentrasi protein plasma dan
ikatan obat diperlukan.

d. Ikatan afinitas
Ikatan afinitas protein plasma untuk obat juga dapat mengubah fraksi obat
yang bebas (fu). Misalnya protein plasma pad pasien dengan uremia
kehilangan afinitas untuk fenitoin dibandingkan protein yang ada dalam
individu nonuremia. Hasilnya fu untuk fenitoin pada pasie uremia
diperkirakan kisaran 0,2 0,3 kontras dengan nilai normal 0,1.

IV. Volume Distribusi
Volume distribusi obat atau volume distribusi nyata tidak membutuhkan
banyak kompartemen fisiologi dalam tubuh. Kompartemen dengan bentuk
sederhana diperlukan untuk menghitung jumlah total obat dalam tubuh
apabila seluruh obat berada didalam tubuh pada konsentrasi yang sama
ditemukan didalam plasma
Volume distribusi merupakan suatu fungsi dari kelarutan air vs lemak dan
ikatan protein obat dalam plasma dan jaringan. Faktor-faktor yang menjaga
obat dalam plasma atau meningkatkan C sperti kelarutan dalam lemak
rendah, meningkatnya ikatan protein plasma, atau menurunya ikatan jaringan.
Faktor faktor yang menurunkan C seperti menurunya ikatan protein plasma,
meningkatnya ikatan jaringan dan meningkatnya kerutan dalam lemak.
Loading dose
Dikarenakan volume distribusi adalah faktor yang menghitung semua
obat dlaam tubuh, ini merupakan variable yang penting dalam
memperkirakan loading dose yang diperlukan untuk mempercepat
pencapaian konsentrasi plasma, rumus loading dose seperti dibawah ini :
Loading dose =
()()
()()

Faktor yang dapat mengubah volume distribusi (V) dan loading dose
Penurunan ikatan jaringan pada pasien uremik biasanya menyebabkan
penurunan volume distribusi nyata pada p\beberapa pasien. Penurunan
ikatan jaringan akan meningkatkan C denganmenyediakan obat untuk
tetap tidak berubah, dibutuhkan loading dose yang lebih kecil.
Pada kasus lain perlu untuk meningkatkan volume distribusi nyata karena
banyak obat yang tersedia dalam plasma seimbang dengan jaringan dan
sisi yang berikatan dengan jaringan. Penurunan ikatan protein plasma
bagaimana pun juga meningkatkan fraksi obat bebas atau obat aktif
sehingga C yang diinginkan menghasilkan respon terapeutik yang
menurun. Penurunan ikatan protein plasma meningkatkan V dan
menurunkan C, sehingga menghasilkan efek yang itdak menguntungkan
pada loading dose.
Model 2 Kompartemen
Pada perhitungan farmakokinetik terdapat beberapa situasi yang lebih
cocok membayangkan tubuh memeiliki 2 kompartemen ata lebih.
Kompartemen pertama dibayangkan lebih kecil, volume keseimbanagn
cepat, biasanya terdiri dari plasma atau darah dan organ atau jaringan
yang memeiliki kecepatan aliran darah tinggi dan kesetimbangaan cepat
dengan darah atau konsentrasi obat dalam plasma. Kompartemen pertama
memiliki volume yang disebut Vi. Kompartemen kedua menyeimbangkan
obat dengan waktu lebih lama disebut Vt.
Karena terkadang dibutuhkan obat didistribusikan ke dalam Vt,
penggunaan perhitungan loading dose yang cepat berdasarkan V (Vi+Vt)
akan menghasilkan C awal yang lebih tinggi daripada yang diprediksi
karena volume distribusi awal (Vi) selalu lebih kecil dari Vt).
Konsekuensi dari prediksi yang kuang teapat tergantung profil organ
target seolah-olah berlokasi di Vi atau Vt.
V. Clearance (CL)
Clearance dapat diartikan sebagai kemampuan