BAB 2

DEMAM BERDARAH DENGUE

2.1 Definisi
Demam dengue/DF dan demam berdarah dengue/DBD (dengue haemorrhagic
fever/DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan
manifestasi klinis demam, nyeri otot dan/atau nyeri sendi yang disertai lekopenia,
ruam, limfadenopati, trombositopeniadan diathesis hemoragik. Pada DBD terjadi
perembesan plasma yang ditandai oleh hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit)
atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindrom renjatan dengue (dengue shock
syndrome) adalah demam berdarah dengue yang ditandai oleh renjatan/syok
(Suhendro, Nainggolan, Chen, 2006).

2.2. Etiologi
Demam dengue dan demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue,
yang termasuk dalam genus Flavivirus, keluarga Flaviviridae. Flavivirus merupakan
virus dengan diameter 30nm terdiri dari asam ribonukleat rantai tunggal dengan berat
molekul 4 x 10
6
.

Terdapat 4 serotipe virus tipe yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 yang
semuanya dapat menyebabkan demam dengue atau demam berdarah dengue keempat
serotype ditemukan di Indonesia dengan DEN-3 merupakan serotype terbanyak.
Terdapat reaksi silang antara serotype dengue dengan Flavivirus lain seperti Yellow
fever, Japanese encephalitis dan West Nile virus (Suhendro, Nainggolan, Chen).





Universitas Sumatera Utara
2.3. Epidemiologi
Demam berdarah dengue tersebar di wilayah Asia Tenggara, Pasifik Barat dan
Karibia. Indonesia merupakan wilayah endemis dengan sebaran di seluruh wilayah
tanah air. Insiden DBD di Indonesia antara 6 hingga 15 per 100.000 penduduk (1989
hingga 1995); dan pernah meningkat tajam saat kejadian luar biasa hingga 35 per
100.000 penduduk pada tahun 1998, sedangkan mortalitas DBD cenderung menurun
hingga mencapai 2% pada tahun 1999.

Penularan infeksi virus dengue terjadi melalui vektor nyamuk genus Aedes
(terutama A. aegypti dan A. albopictus). Peningkatan kasus setiap tahunnya berkaitan
dengan sanitasi lingkungan dengan tersedianya tempat perindukan bagi nyamuk
betina yaitu bejana yang berisi air jernih (bak mandi, kaleng bekas dan tempat
penampungan air lainnya).

Beberapa faktor diketahui berkaitan dengan peningkatan transmisi virus
dengue yaitu :
1) Vektor : perkembang biakan vektor, kebiasaan menggigit, kepadatan vektor di
lingkungan, transportasi vektor dilingkungan, transportasi vektor dai satu
tempat ke tempat lain;
2) Pejamu : terdapatnya penderita di lingkungan/keluarga, mobilisasi dan paparan
terhadap nyamuk, usia dan jenis kelamin;
3) Lingkungan : curah hujan, suhu, sanitasi dan kepadatan penduduk (WHO,
2000).






Universitas Sumatera Utara
2.4. Patogenesis
Patogenesis terjadinya demam berdarah dengue hingga saat ini masih
diperdebatkan.

Berdasarkan data yang ada, terdapat bukti yang kuat bahwa mekanisme
imunopatologis berperan dalam terjadinya demam berdarah dengue dan sindrom
renjatan dengue.

Respon imun yang diketahui berperan dalam pathogenesis DBD adalah :
a) Respon humoral berupa pembentukan antibody yang berparan dalam proses
netralisasi virus, sitolisis yang dimeasi komplemen dan sitotoksisitas yang
dimediasi antibody. Antibody terhadap virus dengue berperan dalam
mempercepat replikasi virus pad monosit atau makrofag. Hipotesis ini disebut
antibody dependent enhancement (ADE);
b) Limfosit T baik T-helper (CD4) dan T sitotoksik (CD8) berepran dalam respon
imun seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T helper yaitu TH1 akan
memproduksi interferon gamma, IL-2 dan limfokin, sedangkan TH2
memproduksi IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10;
c) Monosit dan makrolag berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi
antibodi. Namun proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi
virus dan sekresi sitokin oleh makrofag;
d) Selain itu aktivitasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkan
terbentuknya C3a dan C5a.






Universitas Sumatera Utara
















Gambar 2.1. Hipotesis secondary heterologus infections (Sumber: Suvatt 1977-
dikutip dari Sumarmo, 1983).

Halstead pada tahun 1973 mengajukan hipotesis secondary heterologous
infection yang menyatakan bahwa DHF terjadi bila seseorang terinfeksi ulang virus
dengue dengan tipe yang berbeda. Re-infeksi menyebabkan reaksi anamnestik
antibodi sehingga mengakibatkan konsentrasi kompleks imun yang tinggi.

Kurang dan Ennis pada tahun 1994 merangkum pendapat Halstead dan
peneliti lain; menyatakan bahwa infeksi virus dengue menyebabkan aktivasi
makrofag yang me-fagositosis kompleks virus-antibody non netralisasi sehingga virus
bereplikasi di makrofag. Terjadinya infeksi makrofag oleh virus dengue
menyebabkan aktivasi T helper dan T sitotoksik sehingga diprosuksi limfokin dan
interferon gamma. Interferon gamma akan mengaktivasi monosit sehingga disekresi
Secondary heterologus dengue infections


Virus replication Anamnestic antibody response


Virus antibody complex


Platelet aggregation Coagulation activation Complement activation

Impaired platelet Platelet factor Plasmin
function III release Activated Hagemen Anaphylatoxi


Platelet removal by RES

Consumptive Klinin

Thrombocytopeni Kini
Clotting factors Vascular permeablity


Excessive FDP
Shock



Universitas Sumatera Utara
berbagai mediator inflamasi seperti TNF-, IL-1, PAF (platelet activating factor), IL-
6 dan histamine yang mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endotel dan terjadi
kebocoran plasma. Peningkatan C3a dan C5a terjadi melalui aktivasi oleh kompleks
virus-antibodi yang juga mengakibatkan terjadinya kebocoran plasma.
Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme :
1) Supresi sumsum tulang, dan
2) Destruksi dan pemendekan masa hidup trombosit.

Gambaran sumsum tulang pada fase awal infeksi (<5 hari) menunjukkan
keadaan hiposeluler dan supresi megakariosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan
terjadi peningkatan proses hematopoiesis termasuk megakariopoiesis. Kadar
tromobopoietin dalam darah pada saat terjadi trombositopenia justru menunjukkan
kenaikan, hal ini menunjukkan terjadinya stimulasi tromobositopenia. Destruksi
trombosit terjadi melalui pengikatan fragmen C3g, terdapatnya antibody VD,
konsumsi trombosit selama proses koagulopati dan sekuestrasi di perifer. Gangguan
fungsi trombosit terjadi melalui mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan
kadar b-tromoboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi tromobosit.

Koagulopati terjadi sebagai akibat interaksi virus dengan endotel yang
menyebabkan disfungsi endotel. Berbagai penelitian menunjukkan terjadinya
koagulopati konsumtif pada demam berdarah dengue stadium III dan IV. Aktivasi
koagulasi pada demam berdarah dengue terjadi melalui aktivasi jalur ekstrinsik
(tissue factor pathway). Jalur intrinsik juga berperan melalui aktivasi factor Xia
namun tidak melalui aktivasi kontak (kalikrein C1-inhibitor complex) (Price, Wilson,
2006).



Universitas Sumatera Utara













Gambar 2.2. Manifestasi klinis infeksi virus dengue (Sumber : Monograph on
Dengue/Dengue Haemorrahgic fever, WHO 1983)

2.5. Manifestasi klinis dan perjalanan penyakit
Manifestasi klinis infeksi virus dengue dapat bersifat asimtomatik, atau dapat
berupa demam yang tidak khas, demam dengue, demam berdarah dengue atau
sindrom syok dengue (SSD).

Pada umumnya pasien mengalami fase demam 2-7 hari, yang diikuti oleh fase
kritis selam 2-3 hari. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam, akan tetapi
mempunyai risiko untuk terjadi renjatan jika tidak mendapat pengobatan tidak
adekuat (Kabra, Jain, Singhal, 1999).




Dengue virus infection


Asymptomatic Symptomatic



Undifferentiated Dengue fever Dengue haemorrhagic
fever syndrome fever


No shock Dengue shock
Without With unusual syndrome
haemorrhage haemorrhage


Dengue fever Dengue haemorrhagic
fever
Universitas Sumatera Utara
2.6. Pemeriksaan penunjang

2.6.1. Laboratorium
Pemeriksaan darah yang rutin dilakukan untuk menapis pasien tersangka
demam dengue adalah melalui pemeriksaan kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah
trombosit dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis relative disertai
gambaran limfosit plasma biru.

Diagnosis pasti didapatkan dari hasil isolasi virus dengue (cell culture)
ataupun deteksi antigen virus RNA dengue dengan teknik RT-PCR (Reserve
Transcriptase Polymerase Chain Reaction), namun karena teknik yang lebih rumit,
saat ini tes serologis yang mendeteksi adanya antibody spesifik terhadap dengue
berupa antibody total, IgM maupun IgG.

Parameter Laboratoris yang dapat diperiksa antara lain :
Leukosit: dapat normal atau menurun. Mulai hari ke-3 dapat ditemui
limfositosis relative (>45% dari total leukosit) disertai adanya limfosit plasma
biru (LPB) > 15% dari jumlah total leukosit yang pada fase syok akan
meningkat.
Trombosit: umumnya terdapat trombositopenia pada hari ke 3-8.
Hematokrit: Kebocoran plasma dibuktikan dengan ditemukannya peningkatan
hematokrit 20% dari hematokrit awal, umumnya dimulai pada hari ke-3
demam.
Hemostasis: Dilakukan pemeriksaan PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau
FDP pada keadaan yang dicurigai terjadi perdarahan atau kelainan pembekuan
darah.
Protein/albumin: Dapat terjadi hipoproteinemia akibat kebocoran plasma.
SGOT/SGPT (serum alanin aminotransferase): dapat meningkat.
Ureum, Kreatinin: bila didapatkan gangguan fungsi ginjal.
Universitas Sumatera Utara
Elektrolit: sebagai parameter pemantauan pemberian cairan.
Golongan darah: dan cross macth (uji cocok serasi): bila akan diberikan
transfusi darah atau komponen darah.
Imuno serologi dilakukan pemeriksaan IgM dan IgG terhadap dengue.
IgM: terdeksi mulai hari ke 3-5, meningkat sampai minggu ke-3, menghilang
setelah 60-90 hari.
IgG: pada infeksi primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke-14, pada infeksi
sekunder IgG mulai terdeteksi hari ke-2.
Uji III: Dilakukan pengambilan bahan pada hari pertama serta saat pulang dari
perawatan, uji ini digunakan untuk kepentingan surveilans. (WHO, 2006)

2.6.2. Pemeriksaan radiologis
Pada foto dada didapatkan efusi pleura, terutama pada hemitoraks kanan tetapi
apabila terjadi perembesan plasma hebat, efusi pleura dapat dijumpai pada kedua
hemitoraks. Pemeriksaan foto rontgen dada sebaiknya dalam posisi lateral dekubitus
kanan (pasien tidur pada sisi badan sebelah kanan). Asites dan efusi pleura dapat pula
dideteksi dengan pemeriksaan USG. (WHO, 2006)

2.7. Diagnosis
Masa inkubasi dalam tubuh manusia sekitar 4-6 hari (rentang 3-14 hari),
timbul gejala prodormal yang tidak khas seperti : nyeri kepala, nyeri tulang belakang
dan perasaan lelah.

2.7.1. Demam Dengue (DD).
Merupakan penyakit demam akut selama 2-7 hari, ditandai dengan dua atau
lebih manifestasi klinis sebagai berikut:
Nyeri kepala.
Nyeri retro-oebital.
Mialgia / artralgia.
Universitas Sumatera Utara
Ruam kulit.
Manifestasi perdarahan (petekie atau uji bending positif).
Leukopenia.
dan pemeriksaan serologi dengue positif, ayau ditemukan pasien DD/DBD yang
sudah dikonfirmasi pada lokasi dan waktu yang sama.

2.7.2. Demam Berdarah Dengue (DBD).
Berdasarkan kriteria WHO 1997 diagnosis DBD ditegakkan bila semua hal ini
di bawah ini dipenuhi :
Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari, biasanya bifasik.
Terdapat minimal satu dari manifestasi perdarahan berikut :
- Uji bendung positif.
- Petekie, ekimosis, atau purpura.
- Perdarahan mukosa (tersering epistaksis atau perdarahan gusi), atau
perdarahan dari tempat lain.
- Hematemesis atau melena.
Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/ul).
Terdapat minimal satu tanda-tanda plasma leakage (kebocoran plasma) sebagai
berikut :
- Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar sesuai dengan umur dan
jenis kelamin.
- Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan, dibandingkan
dengan nilai hematokrit sebelumnya.
- Tanda kebocoran plasma seperti : efusi pleura, asites atau hipoproteinemia.

Dari keterangan di atas terlihat bahwa perbedaan utama antara DD dan DBD
adalah pada DBD ditemukan adanya kebocoran plasma. (WHO, 1997)


Universitas Sumatera Utara
2.8. Diagnosis Banding

Diagnosis banding perlu dipertimbangkan bilamana terdapat kesesuaian klinis
dengan demam tiroid, campak, influenza, chikungunya dan leptospirosis.

Sindrom Syok Dengue (SSD).

Seluruh kriteria di atas untuk DBD disertai kegagalan sirkulasi dengan
manifestasi nadi yang cepat dan lemah, tekanan darah turun ( 20 mmHg), hipotensi
dibandingkan standar sesuai umur, kulit dingin dan lembab serta gelisah. (Suhendro,
Nainggolan L, Chen K, Pohan, 2006)

2.9. Derajat penyakit infeksi virus dengue
Untuk menentukan penatalaksanaan pasien infeksi virus dengue, perlu
diketahui klasifikasi derajat penyakit seperti tertera pada tabel 1.













Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Klasifikasi Derajat Penyakit Infeksi Virus Dengue (WHO, 1997).
DD/DBD Derajat Gejala Laboratorium
DD





DBD




DBD




DBD





DBD






I




II




III





IV
Demam disertai 2 atau lebih
tanda: sakit kepala, nyeri
retro-orbital, mialgia,
artralgia.

Gejala di atas ditambah uji
bendung positif



Gejala di atas ditambah
perdarahan spontan



Gejala di atas ditambah
kegagalan sirkulasi (kulit
dingin dan lembab serta
gelisah)

Syok berat disertai dengan
tekanan darah dan nadi
tidak terukur.

Leucopenia
Trombositopenia,
tidak ditemukan bukti
kebocoran plasma

Trombositopenia,
(<100.000/? l), bukti
ada kebocoran plasma

Trombositopenia,
(<100.000/? l), bukti
ada kebocoran plasma

Trombositopenia,
(<100.000/? l), bukti
ada kebocoran plasma


Trombositopenia,
(<100.000/? l), bukti
ada kebocoran plasma
Serologi
Dengue
Positif
DBD derajat III dan IV juga disebut sindrom syok dengue (SSD)

2.10. Definisi gambaran enzim transaminase
Dalam pekerjaannya, hati kita membuat beberapa produk, termasuk jenis
protein yang disebut sebagai enzim. Gambaran enzim transaminase adalah sejenis tes
yang digunakan untuk mengukur level beberapa jenis enzim hati, yang merupakan
protein spesifik yang membantu tubuh untuk memecahkan dan menggunakan
(metabolisme) substansi yang lain.Produk ini dapat keluar dari hati dan masuk ke
Universitas Sumatera Utara
aliran darah. Tingkat produk tersebut dapat diukur dalam darah. (Wendon, Williams,
2008).
2.11. Bagian gambaran enzim transaminase
Produk berikut biasanya diukur sebagai bagian dari gambaran enzim transaminase:
ALT (alanin aminotransferase), juga dikenal sebagai SGPT (serum glutamik
piruvik transaminase)
AST (aspartat aminotransferase), juga dikenal sebagai SGOT (serum glutamik
oksaloasetik transaminase)
(Gowda, Desai, Hull, Math, Kulkarni, Vernekar, 2009).
Tabel 2.2. Nilai Rujukan Gambaran Fungsi Hati

Ukuran Satuan Nilai Rujukan
ALT (SGPT) U/L < 23 (P)
<30 (L)
AST (SGOT) U/L < 21 (P)
<25 (L)

2.12. Hasil Tes
Penyakit hati yang berbeda akan menyebabkan kerusakan yang berbeda, dan
tes fungsi hati dapat menunjukkan perbedaan ini. Hasil tes fungsi hati dapat memberi
gambaran mengenai penyakit apa yang mungkin menyebabkan kerusakan, tetapi tes
ini tidak mampu mendiagnosis akibat penyakit hati.
Universitas Sumatera Utara
Hasil tes ini juga bermanfaat untuk memantau perjalanan penyakit hati, tetapi
sekali lagi, mungkin tidak memberi gambaran yang tepat. Namun biasanya hasil tes
fungsi hati memberi gambaran mengenai tingkat peradangan (Wendon, Williams,
2008).
2.13. Enzim Hati
ALT adalah lebih spesifik untuk kerusakan hati. ALT adalah enzim yang
dibuat dalam sel hati (hepatosit), jadi lebih spesifik untuk penyakit hati dibandingkan
dengan enzim lain. Biasanya peningkatan ALT terjadi bila ada kerusakan pada
selaput sel hati. Setiap jenis peradangan hati dapat menyebabkan peningkatan pada
selaput sel hati. Setiap jenis peradangan hati dapat menyebabkan peningkatan pada
ALT. Peradangan pada hati dapat disebabkan oleh hepatitis virus, beberapa obat,
penggunaan alkohol, dan penyakit pada saluran cairan empedu.
AST adalah enzim mitokondria yang juga ditemukan dalam jantung, ginjal
dan otak. Jadi tes ini kurang spesifik untuk penyakit hati. Dalam beberapa kasus
peradangan hati, peningkatan ALT dan AST akan serupa (Gowda, Desai, Hull, Math,
Kulkarni, Vernekar, 2009).

2.14. Hubungan infeksi dengue dengan gambaran enzim transaminase

Organ sasaran dari virus adalah organ RES meliputi sel kuffer hepar, endotel
pembuluh darah, nodus limfaticus, sumsum tulang serta paru-paru. Data dari berbagai
penelitian menunjukkan bahwa sel-sel monosit dan makrofag mempunyai peranan
besar pada infeksi ini. Dalam peredaran darah, virus tersebut akan difagosit oleh sel
monosit perifer.
Setelah virus dengue masuk dalam tubuh manusia, virus berkembang biak
dalam sel retikuloendotelial ( hepar) yang selanjutnya diikuiti dengan viremia yang
Universitas Sumatera Utara
berlangsung 5-7 hari. Akibat infeksi virus ini muncul respon imun baik humoral
maupun selular, antara lain anti netralisasi, anti-hemaglutinin, anti komplemen.
Antibodi yang muncul pada umumnya adalah IgG dan IgM, pada infeksi dengue
primer antibodi mulai terbentuk, dan pada infeksi sekunder kadar antibodi yang telah
ada meningkat (booster effect).
Antibodi terhadap virus dengue dapat ditemukan di dalam darah sekitar
demam hari ke-5, meningkat pada minggu pertama sampai dengan ketiga, dan
menghilang setelah 60-90 hari. Kinetik kadar IgG berbeda dengan kinetik kadar
antibodi IgM, oleh karena itu kinetik antibodi IgG harus dibedakan antara infeksi
primer dan sekunder. Pada infeksi primer antibodi IgG meningkat sekitar demam hari
ke-14 sedang pada infeksi sekunder antibodi IgG meningkat pada hari kedua. Oleh
karena itu diagnosa dini infeksi primer hanya dapat ditegakkan dengan mendeteksi
antibodi IgM setelah hari sakit kelima, diagnosis infeksi sekunder dapat ditegakkan
lebih dini dengan adanya peningkatan antibody IgG dan IgM yang cepat.
Hipotesis tentang patogenesis DBD/SSD seperti antibody-dependent
enhancement, virus virulence, dan imunopatogenesis yang diprakarsai oleh IFN-
/TNF- dianggap belum cukup untuk menjawab terjadinya trombositopenia dan
hemokonsentrasi pada DBD/SSD. Menurut Lei HY dkk, 2001, infeksi virus dengue
akan mempengaruhi sistem imun tubuh berupa perubahan dari rasio CD4/CD8,
overproduksi dari sitokin dan dapat menginfeksi sel-sel endotel dan hepatosit dengan
akibat terjadinya apoptosis serta disfungsi dari sel-sel tersebut. Begitu juga sistem
koagulasi dan fibrinolisis ikut teraktivasi selama infeksi virus dengue. Gangguan
terhadap respon imun tidak hanya berupa gangguan dalam membersihkan virus dari
dalam tubuh, akan tetapi over produksi sitokin dapat mempengaruhi sel-sel endotel,
monosit dan hepatosit. Kerusakan trombosit akibat dari reaksi silang otoantibodi anti-
trombosit, karena overproduksi IL-6 yang berperan besar dalam terbentuknya
otoantibodi anti-trombosit dan anti-sel endotel, serta meningkatnya level dari tPA dan
defisiensi koagulasi.
Universitas Sumatera Utara
Disimpulkan bahwa penyebab dari kebocoran plasma yang khas terjadi pada
pasien DBD dan SSD disebabkan oleh kerja bersama seperti suatu konser dari
aktivasi komplemen, induksi kemokin dan kematian sel apoptotik.
(18)
Dihipotesiskan
bahwa peningkatan sintesis IL-8 memegang peran penting dalam terjadinya
kebocoran plasma pada pasien DBD dan SSD. Hal ini dapat dilihat dalam serum
pasien DBD/DSS berat terjadi peningkatan level IL-8, dan dibuktikan secara in vitro
oleh Bosch I dkk (2002) melalui kultur primer dari monosit manusia yang diinfeksi
dengan virus dengue tipe 2, terjadi peningkatan level IL-8 dalam supernatan kultur,
yang diperkirakan karena terjadi peningkatan aktivasi dari NF-kappaB. Penelitian
oleh Bethell dkk (1998) terhadap anak di Vietnam dengan DBD dan SSD
menyebutkan bahwa pada anak dengan SSD ternyata level IL-6 dan soluble
intercellular adhesion molecule-1 rendah, hal ini merefleksikan adanya kehilangan
protein dalam sirkulasi karena kebocoran kapiler dan hanya level dari reseptor TNF
terlarut (TNFR) yang meninggi seiring dengan beratnya penyakit.














Universitas Sumatera Utara