1

SINTESIS METIL MEFENAMAT DARI

ASAM MEFENAMAT DAN METANOL
Artikel
Marce Inggritha TakuBessi
04071!
"RO#RAM S1 FARMASI
SE$OLA% TIN##I ILM& FARMASI '(A(AA1 )*A!0A+,
SEMARAN#
-010
2
Sintesis Metil .e/ena.at 0ari Asa. .e/ena.at 0an Metan1l
S2nthesis Meth2l .e/ena.ic /r1. Me/ena.ic aci0 an0 Methan1l
Marce Inggritha TB+ "u031n1+ De4ina Ingri0+ A5
ABSTRA$
Asam mefenamat merupakan analgetik-antiinflamatori yang hingga saat ini masih
digunakan sebagai penghilang rasa sakit dan anti inflamasi. Efek samping obat ini adalah iritasi
lambung, karena masih adanya gugus karboksilat. Oleh karena itu perlu dilakukan modifikasi
dengan membuat bentuk ester dari gugus karboksilat tersebut, untuk menurunkan efek iritasinya.
Dalam penelitian ini telah dilakukan sintesis senyawa turunannya, yaitu metil mefenamat.
Sintesis dilakukan dengan mereaksikan asam mefenamat dengan tionil klorida dalam
piridin, kemudian mefenil klorida yang terbentuk direaksikan dengan metanol berlebih dalam
piridin. roduk yang diperoleh dimurnikan dengan rekristalisasi, ditentukan kemurniannya
dengan kromatografi lapis tipis dan penentuan !arak lebur. Sedangkan penentuan strukturnya
dilakukan berdasarkan spektra-spektra dari spektrofotometri "#, spektroskopi $-%&#,
1 1'
(-
%&#, dan ES"-&S.
$asil penelitian menun!ukkan bahwa senyawa hasil sintesis mempunyai #f ),'* dan
!arak lebur +,-+- ( dengan rendemen -2,1-.. $asil penentuan spektroskopi menun!ukkan
o
bahwa senyawa hasil sintesis adalah metil mefenamat
$ata kunci / &etil mefenamat, asam mefenamat, tionil klorida, metanol.
ABSTRA6T
&efenami0 a0id is an analgesi0-antiinflammatory was widely used in the treatment of
pain and inflammation. Side effe0t of this 0ompound is gastro intestinal irritation 0aused of
0arbo1yli0 group. 2herefore it is ne0essary to modified it by esterified of 0arbo1yli0 group into
an ester to redu0e the irritation effe0t. 2his resear0h aim to synthesi3e methyl mefenami0, an
ester deri4aties of mefenami0 a0id.
Synthesis was done by rea0ting mefenami0 a0id and thionyl 0hloride in pyridine,
afterward the produ0t was rea0ting with methanol e10ess and pyridine. 2he produ0t was purified
and the purity was determined by #f 4alue and melting point, while the stru0ture was identified
using "# spe0trophotometer, $-%&#, (-%&# and ES"-&ass spe0trometer.
1 1'
2he result of resear0h showed that #f 4alue of this produ0t is ),'* and the melting point
is +, -+- ( and ga4e yield -2,1-.. 2he spe0tra of "# spe0trophotometer,
o o 1
$-%&#,
1'
(-%&#
and ES"-&ass spe0trometer showed that the main produ0t was methyl mefenami0.
$e2 71r0 / &ethyl mefenami0, mefenami0 a0id, thionyl 0hloride, methanol.
'
"en0ahuluan
Asam mefenamat atau 2-5627,'7-dimethylphenyl8amino9 ben3oi0 a0id merupakan turunan
dari asam antranilat yang mempunyai efek analgesik dengan mekanisme ker!a mengikat reseptor
prostaglandin (O:-1 dan (O:-2, sehingga dapat menghambat prostaglandin sintetase
6prr.he0 . go4.pk diakses tanggal * ;anuari 2)1)8. rostaglandin mempunyai fungsi sebagai
penghambat sekresi asam lambung serta melindungi lambung dan usus terhadap kerusakan
mukosal dan luka lambung. Selain itu kebanyakan %SA"D 6%on Steroid Anti inflammatory
Drugs8 bersifat asam sehingga menyebabkan obat-obat tersebut lebih banyak terkumpul dalam
sel-sel yang berdekatan dengan suasana asam, seperti di lambung, gin!al, dan !aringan inflamasi.
Sifatnya yang demikian menyebabkan efek iritasi lambung pada pemakaian per oral.
<erdasarkan sifat tersebut telah dilakukan usaha untuk membuat deri4atnya dengan tu!uan
meminimalkan efek samping dan memperpan!ang masa ker!a obat karena penurunan kelarutan
yaitu dengan membuat bentuk ester metilnya yakni metil mefenamat.
ada penelitian ini di dipilih metode reaksi asil halida dengan alkohol 6alkoholisis8 dengan
mengaplikasikan reaksi S0hotten <auman. =lorida asam bereaksi dengan alkohol untuk
menghasilkan ester dan $(l dalam suatu reaksi yang beranalogi langsung dengan alkoholisis.
Alkoholisis klorida asam bermanfaat untuk sintesis ester yang terintangi 6>essenden dan
>essenden, 1++,8.
Asam mefenamat merupakan asam ben3oat tersubsitusi orto dengan gugus karboksilat
sebagai gugus fungsional. ?ugus ini tersusun atas gugus karbonil 6(@O8, dan gugus hidroksil 6-
O$8. ?ugus hidroksil dapat digantikan oleh se!umlah gugus lain seperti A(l, -O#7, dan -%$
2
sehingga dapat dihasilkan asil klorida, ester, dan amida. Senyawa-senyawa tersebut merupakan
turunan asam karboksilat yang mengandung gugus asil yang dapat mengalami mekanisme
subsitusi nukleofilik.
?ugus karboksilat pada asam mefenamat dapat diubah men!adi bentuk metil esternya
yaitu metil mefenamat dengan 0ara mengubah gugus karboksilat tersebut men!adi bentuk asil
halida yaitu mefenil klorida dengan pereaksi tionil klorida dalam piridin. &efenil klorida yang
terbentuk kemudian direaksikan dengan metanol yang beranalogi langsung dengan metanolisis.
&ekanisme reaksi pembentukan metil mefenamat dapat dilihat pada gambar 1.
,
%$
(
O
O($
'
($
'
($
'
%$(l B
%$
(
O
(l
($
'
($
'
B ($ O$
'
%$
(
O
O
($
'
($
'
($
'
$
%
..
..
%
+
(l
-
%$
(
O
O$
($
'
($
'
..
..
(l S (l
O
..
/
%$
(
O
O
($
'
($
'
..
..
S (l
O
(l
%$
(
O
O
($
'
($
'
S
O
(l
$
%

+ %$(l
%$
(
O
(l
($
'
($
'
+ (l
-
-SO
2
-(l
-
%
*
Met10e 8enelitian
<ahan-bahan yang digunakan meliputi Asam mefenamat 6tekhnis.8, metanol p.a
6E.&er0k.8, piridin p.a 6E.&er0k8, tionil klorida p.a 6E.&er0k8 kloroform p.a 6E.&er0k8, heksana
p.a 6E.&er0k8, lempeng sili0a gel ?>
2*,
, etanol +C. p.a 6E.&er0k8, kertas indikator uni4ersal,
kertas Dhatman, pelet =<r 6mutu "#, E. &er0k8.
Alat
Alat-alat yang digunakan meliputi labu alas bulat, pendingin balik, rotary vacuum
evaporator, termometer, 0hamber =E2, thermophan melting point 6&EE2-2E& pyrometer
digital 12)21)8, pipa kapiler, spektrofotometer "# 6Shimad3u >2"#-F2)1(8, spektrometer
1
$%&# dan
1'
(%&# ;EOE type ;%&-E(A *)), seperangkat alat Electrospray Ionisation-
Mass Spectrometer 6ES"-&S8 &ariner Biospectrometry $ita0hi E C2)) dan alat gelas pada
umumnya.
"r1se0ur 8enelitian
=e dalam labu alas bulat 2*) mE berleher pendek yang dilengkapai dengan pendingin
balik dimasukkan C,)'- g 6),)2* mol8 asam mefenamat, -,2C mE 6),1 mol8 tionil klorida dan 2,'
mE 6),)2* mol8 piridin dan direfluks selama 2 !am. =elebihan tionil klorida hasil refluks
die4aporasi. roduk yang ditambahkan 2F,* mE 6),- mol8 metanol dan 2,1 mE 6),)2' mol8,
digo!ok selama 1* menit. =elebihan metanol die4aporasi, dan kristal yang terbentuk di0u0i
dengan akuades dingin hingga tidak bereaksi asam. $asil isolasi direkristalisasi dengan
kloroform, dengan 0ara residu dilarutkan dalam kloroform sampai tepat larut, kemudian disaring.
>iltrat ditampung dalam 0awan dan diuapkan diatas penangas air hingga tertinggal residu
senyawa hasil sintesis.
Analisis hasil sintesis dilakukan dengan beberapa metode yaitu perhitungan rendemen,
pemeriksaan !arak lebur, pemeriksaan organoleptis, pemeriksaan kelarutan dan =romatografi
lapis tipis. Elusidasi struktur dilakukan se0ara spektroskopi menggunakan spektrofotometer "#
6Infrared8, Spektrometer $-%&# 6Proton Nuclear Magnetic Resonance8, 1'( 6Carbon Nuclear
1
Magnetic Resonance8 dan ES"-&S Electro Spray Ionisation- Mass Spectrometer!. Spektroskopi
C
"# dilakukan di Eaboratorium =imia Organik, ;urusan =imia, >akultas &atematika dan "lmu
engetahuan Alam, Gni4ersitas ?ad!ah &ada, Hogyakarta. $-%&#,
1 1'
(-%&# dan ES"-&S di
lakukan di Eaboratorium usat enelitian =imia E"", Serpong, 2angerang.
%asil 0an "e.9ahasan
$asil reaksi metanolisis mefenil klorida yang diperoleh dari tionil klorida dan asam
mefenamat sebagai starting material berupa serbuk kristal mengkilap berwarna 0oklat
kemerahan, dengan !arak lebur +, A +- (. $asil pemeriksaan kelarutan menun!ukkan senyawa
o
hasil reaksi relatif lebih larut dalam alkohol, aseton eter dan kloroform dibandingkan asam
mefenamat. ada pemeriksaan dengan =E2 menggunakan fase diam sili0a gel ?> 2*, dan fase
gerak kloroform heksana 6'/28 menampakkan satu ber0ak dengan #f ),'* sedangkan asam
mefenamat yang digunakan sebagai pembanding memberikan satu ber0ak dengan #f ),2.
Spektra "# senyawa hasil reaksi 6gambar28 menun!ukkan bahwa senyawa hasil
reaksi memiliki ikatan @(-$ aromatik 6'1FC,,) 0m 8, gugus amin aromatik sekunder 6'')+,F*
-1
0m 8, ikatan (-$ alifatik 62+,-,2' 0m 8, -(@O ulur ester 61CF+,C, 0m 8, -(@( aromatik
-1 -1 -1
61*-',+1 0m dan 1,*),,- 0m 8.
-1 -1
#a.9ar -5 S8ektra IR sen2a7a hasil reaksi
E
:
-
Spektra
1
$-%&# dari senyawa hasil reaksi ditun!ukkan pada gambar '. emeriksaan
dengan
1
$-%&# memberikan harga-harga pergeseran kimia pada daerah-daerah yang
diharapkan untuk !enis proton yang ada dalam struktur senyawa tersebut. roton A%-$ mun0ul
+,2,C) ppm, roton pada 0in0in ben3en mun0ul pada harga pergeseran kimia sebesar C,C*2'
ppm--,+**2 ppm, roton-proton gugus metil mun0ul pada daerah yang paling up field, yaitu
pada 2,2,2 ppm dan 2,2 ppm, sedangkan proton metoksi yang diharapkan terbentuk dari reaksi
ini mun0ul pada pada ',+ ppm. $asil integrasi dari spektra %&# senyawa hasil reaksi !uga
memberikan informasi perbandingan proton dalam senyawa hasil sintesis. erbandingan proton
pada senyawa hasil sintesis adalah 1/-/'/'/', yang mewakili proton-proton %-$, ben3en, O($ ,
'
($ dan ($ ,
' '
#a.9ar )5 S8ektra %;NMR sen2a7a hasil reaksi
1
Spektra
1'
(-%&# dari senyawa hasil reaksi ditun!ukkan pada gambar ,. =arbon dari
gugus metil mun0ul pada 1,,12C, ppm dan 2),--,C ppm, karbon pada gugus metoksi
mun0ul pada *1,F,)+ ppm. =arbon pada 0in0in ben3en mun0ul pada harga pergeseran kimia
sebesar 11),F-'C ppm-1,+,*'2* ppm sedangkan karbon pada gugus karbonil mun0ul pada harga
pergeseran kimia 1C+,2-CF ppm.
F
#a.9ar 45 S8ektra 6;NMR sen2a7a hasil reaksi
1)
Spektra ES"-&S senyawa hasil reaksi ditun!ukkan pada gambar *. Dari spektra tersebut
un0ak < menun!ukkan senyawa hasil reaksi dengan mI3 2*C,') [&B$]
B
. Senyawa ini adalah
metil mefenamat dengan rumus molekul ( $ O %. un0ak A merupakan ion molekul dengan
1C 1- 2
mI3 22,,') yang dihasilkan dari reaksi pemutusan alfa 6 -0lea4age8 dan membentuk ion
ben3oilium [( $ O%B$
1* 1'
]
B
dan ($ O$
'
dan merupakan base peak dari keseluruhan
fragmentasi. un0ak ( menun!ukkan mI3 ')1 dari [&B2%a] [
B
( $ O%B2%a
+ 1'
]
B
dan pun0ak D
menun!ukkan mI3 ,,- dari [2&B$] [
B
2( $ O%B$
+ 1'
]
B
.
un0ak E merupakan ion molekul dengan
mI3 *F* yang merupakan ['&B$]
B
dari ( $ % . molekul ini dihasilkan dari fragmentasi dari
1, 1'
B
( $ O%
1* 1'
B
yang melepaskan A(@O karena ( $ O%
1* 1'
B
merupakan even electron 6EE 8 yang
B
fragmentasinya 0enderung mengarah ke pembentukan EE
B
dan EE
o
6=aidah =arni-
&andelbaum8. Sedangkan pun0ak > dengan mI3 -F1 merupakan ['&B$]
B
dari ( $ % .
1, 1'
B
un0ak ? merupakan ion molekul dengan mI3 *,1 yang merupakan ['&B$]
B
dari ( $ % .
1' 1)
B
molekul ini dihasilkan dari fragmentasi dari ( $ % yang mengalami reaksi
1, 1'
B
-cleavage pada
sistem ben3ilik dan membentuk ion tropilium. ola fragmentasi dari senyawa hasil reaksi
ditun!ukkan pada gambar C.
+
?ambar *. Spektra ES"-&S senyawa hasil reaksi
?ambar C. ola fragmentasi senyawa hasil reaksi
A
<
D
E
>
?
(
(
O
O($
'
% $
($
'
($
'
ES"
(
O
O($
'
% $
($
'
($
'
: :
.. ..
$
B
( O
%
($
'
($
'
:
.
..
( O
%
($
'
($
'
..
.
..
&B$
mI3 2*C 6+).8
+ ($ O$
'
&B$
mI3 22, 61)).8
- ($ O$
'
( O
%
($
'
($
'
..
.
..
==&
%
(
$
$
$
($
'
..
% :
$
$
($
'
&B$
mI3 1+*
-(-O
% :
&B$
mI3 1F)
-($
'
1)
Si.8ulan 0an saran
Si.8ulan
1. <erdasarkan hasil reaksi antara metanol dan mefenil klorida yang diperoleh dari pengubahan
asam mefenamat dengan reagen tionil klorida dihasilkan senyawa target yaitu metil
mefenamat, berbentuk kristal mengkilap berwarna 0oklat kemerahan, dengan !arak lebur +, A
+-
o
(.
2. Dari hasil sintesis diperoleh rendemen sebesar -2,1- ..
Saran
erlu dilakukan penelitian lan!utan tentang u!i akti4itas dan efek samping dari metil
mefenamat.
&ca8an teri.a kasih
Diu0apkan terima kasih kepada Eembaga "lmu engetahuan "ndonesia atas sarana yang
diberikan dalam pengu!ian sampel.
Da/tar "ustaka
Anonim. 1+F+. "he Merc# Inde$ % an Encyclopedia of Chemicals& 'rugs& and Biologicals.
Ele4enth Edition. %.;. GSA / &er0k J (o. "n0 #ahway.
<ansal, #.=. 1+-F. (rganic Reaction Mechanism. %ew Delhi / 2ata &0. ?raw-$ill ublishing
(ompany Eimited.
Departemen =esehatan #". 1++*. )arma#ope Indonesia* Edisi I+. ;akarta / Departemen
=esehatan #".
Desiderio, D.& dan %ibbering, %.&.&. 2))+. Mass Spectrometry. England / ;ohn Diley J Sons
"n0.
Ebel, S. 1++2. Synthetische ,r-neimittel. Ein Eehr-Gnd $andbu0h. Diter!emahkan oleh &athilda
<. Didianto. Hogyakarta / ?ad!ah &ada Gni4ersity ress.
>essenden, #.;. dan >essenden, ;.S. 1++,. (rganic Chemistry. >ifth Edition. <elmont.
(alifornia. GSA / Dadsworth "n0.
11
?unawan ".D.?. 2))+. Studi erbandingan $asil Sintesis &etil-%62,'-1ilil8 antranilat dengan
ereaksi Dia3ometana dan <> metanol. .urnal #imia )MIP, /N/' ' 618 / **-C)
'
&ary, ;.&., #i0hard A.$., dan amela (.(. 1++-. 0iSSi1cR223+illuustrated revie4s 5
Pharma#ology. ""IE. Diter!emahkan oleh Agus A. Edisi "". ;akarta / Didya &edika.
&0&urry, ;. 2)),. (rganic Chemistry* "nternational student edition. England / ;ohn Diley J
Sons "n0.
&orrison, #.2. dan <oyd, #.%. 1+F'. (rganic Chemistry. ,
th
edition. <oston / Allyn and <a0on
"n0.
&uts0hler, E.1+F*. ,r-neimittel4irungen. Diter!emahkan oleh &.<. Didianto, A.S. #anti.
<andung / "2<.
a4ia, D.E., ?.&. Eampman, dan ?.S. =ri3. 1+-+. "ntroduction to spectroscopy5 , guide for
students of organic chemistry. hiladelphia / Salinders (ompany
Sastrohamid!o!o, $. 2))-. Spe#tros#opi* Edisi III. Hogyakarta / Eiberty.
Sarker S.D. dan %ahar E. 2))-. Chemistry for Pharmacy Students5 6eneral (rganic and Natural
Product Chemistry. Diter!emahkan oleh Abdul #ohman. Hogyakarta / ustaka ela!ar.
Settle, >rank A. 1++-. 7andboo# of Instrumental "echni8ues for ,nalytical Chemistry. %ew
;ersey / renti0e $all.
Solomon, 2.D.?. 1++C. (rganic Chemistry. C
th
edition. %ew Hork / ;ohn Diley and Sons "n0.
Kamar S. 1++C. 'isposition #inetics and bioavailability of nonsteroidal anti-inflammatory drugs&
mefenamic acid and piro$icam& in normal& metabolically altered and 4ater deprived
laboratory models. prr.he0.go4.pkIthesisI1,2,.pdf 6)* ;anuari 2)1)8
12