A, Double-Blind Tertunda, mulai Pengadilan Rasagiline pada penyakit Parkinson

C. Warren Olanow, MD, Rascol Olivier, MD, Ph.D., Robert Hauser, MD, Paul D.
Feigin, Ph.D., Joseph Jankovic, MD, Anthony Lang, MD, William Langston, MD,
Eldad Melamed, MD, Poewe Werner, MD, Fabrizio Stocchi, MD, Tolosa Eduardo,
MD,
untuk
Studi
Adagio
Penyidik

Pasal ini
- Abstrak
- PDF
- Teks Penuh PDA
- Slide PowerPoint Set
- Bahan Tambahan
Komentar
- Surat
Peralatan dan Layanan
- Tambahkan ke Arsip Pribadi
- Tambahkan ke Citation Manager
- Teman Beritahu
- E-mail Ketika Dikutip
- E-mail Ketika Muncul Surat
Informasi Lebih Lanjut
- Artikel Terkait
oleh D'Agostino, B. R.
- PubMed Citation
ABSTRAK
Latar Belakang Sebuah terapi yang memperlambat perkembangan penyakit
adalah kebutuhan utama yang belum terpenuhi pada penyakit Parkinson.

Metode Pada percobaan double-blind ini, kami memeriksa kemungkinan bahwa

rasagiline telah memodifikasi efek pada penyakit Parkinson. Sebanyak 1.176
subyek dengan penyakit Parkinson yang tidak diobati dipilih secara acak untuk
menerima rasagiline (dosis 1 mg atau 2 mg per hari) selama 72 minggu
(kelompok awal) atau plasebo selama 36 minggu diikuti oleh rasagiline (dosis 1
mg atau 2 mg per hari) selama 36 minggu (kelompok tertunda). Untuk
menentukan hasil positif dengan dosis baik, kelompok perlakuan awal harus
bertemu masing-masing tiga titik akhir hirarki analisis primer berdasarkan
Parkinson Unified's Disease Rating Scale (UPDRS, skala 176 poin, dengan jumlah
yang tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah): keunggulan plasebo pada
laju perubahan di skor UPDRS antara 12 dan 36 minggu, keunggulan untuk
menunda-memulai perawatan pada perubahan skor antara baseline dan 72
minggu, dan noninferiority untuk menunda-memulai perawatan pada laju
perubahan skor antara 48 dan 72 minggu.
Hasil awal pengobatan-mulai dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari
bertemu semua titik akhir dalam analisis primer: rata-rata lebih kecil ( SE)
kenaikan (tarif yang memburuk) di UPDRS skor antara 12 dan 36 minggu (0,09
0,02 poin per minggu pada kelompok awal-awal vs 0,14 0,01 poin per minggu
pada kelompok plasebo, p = 0,01), kurang memburuk dalam skor antara
baseline dan 72 minggu (2,82 0,53 poin pada kelompok awal-awal vs 4,52
0,56 poin pada kelompok tertunda-mulai, P = 0,02), dan noninferiority di antara
dua kelompok sehubungan dengan laju perubahan dalam minggu UPDRS skor
antara 48 dan 72 (0,085 0,02 poin per minggu di awal-awal kelompok vs 0,085
0,02 poin per minggu dalam kelompok tertunda-mulai, P <0,001). Ketiga titik
akhir tidak bertemu dengan rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, sejak
perubahan UPDRS skor antara awal dan 72 minggu tidak berbeda nyata pada
kedua kelompok (3,47 0,50 poin pada kelompok awal-awal dan 3,11 0,50
poin pada kelompok tertunda-mulai, P 0.60).
Kesimpulan pengobatan Dini dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari
memberikan manfaat yang konsisten dengan penyakit-memodifikasi efek
mungkin, namun perawatan dini dengan rasagiline dengan dosis 2 mg per hari
tidak. Karena dua dosis dikaitkan dengan hasil yang berbeda, hasil penelitian
harus ditafsirkan dengan hati-hati. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00256204
[ClinicalTrials.gov].)
Sebuah terapi neuroprotective yang memperlambat atau menghentikan
perkembangan penyakit adalah kebutuhan medis utama yang belum terpenuhi
dalam Parkinson disease.1 Meskipun terapi ini memberikan efek yang
menguntungkan pada gejala yang membantu mengendalikan fitur motor klasik
dari penyakit (yaitu, gemetaran, kekakuan, dan bradykinesia), ditoleransi cacat
akhirnya berkembang di sebagian besar agen patients.2 Sejumlah efek
neuroprotective dalam model laboratorium, tapi tak ada satupun yang telah
ditunjukkan memiliki penyakit-memodifikasi efek pada pasien dengan

Parkinson's A disease.3 faktor pembatas adalah persyaratan untuk titik akhir

klinis yang dipercaya tindakan penyakit kemajuan dan tidak bingung dengan
efek
intervensi
studi
pada
gejala.
Desain tertunda-mulai diperkenalkan ke alamat ini problem.4, 5 Tertunda-mulai
studi dilakukan dalam dua tahap. Pada tahap 1, subyek secara acak menerima
obat baik aktif atau plasebo. Perbedaan antar kelompok pada akhir tahap ini bisa
berkaitan dengan efek pada gejala, efek penyakit-memodifikasi, atau keduanya.
Pada tahap 2, subjek dalam kedua kelompok menerima obat aktif. Persistent
perbedaan antara kedua kelompok pada akhir fase 2 tidak dapat dengan mudah
dijelaskan dengan efek pada gejala saja, karena kedua kelompok menerima
perlakuan yang sama, dan perbedaan-perbedaan ini adalah konsisten dengan
kemungkinan
efek
penyakit-memodifikasi.
Rasagiline (N-propargyl-[] aminoindan-1R) (Azilect, Teva Pharmaceutical
Industries) adalah inhibitor oksidase monoamina tipe B (MAO-B) yang disetujui
untuk mengobati gejala Parkinson disease.6, 7,8 juga Rasagiline memberikan
efek neuroprotective dalam model laboratorium neurodegeneration.9, 10,11,12
Dalam penelitian ini, kami menggunakan desain tertunda-mulai memeriksa efek
potensial
penyakit-memodifikasi
rasagiline
di
Parkinson
disease.13
Metode
Desain

Studi

The Atenuasi Penyakit Progression dengan Azilect Mengingat Sekali-harian

(adagio) adalah studi, 18-bulan double-blind, plasebo-terkontrol, multicenter
persidangan yang menggunakan start-tertunda design.13 Penelitian ini dilakukan
dalam dua tahap, setiap abadi 36 minggu. Pada tahap 1, subjek secara acak
salah satu dari empat kelompok belajar: rasagiline dengan dosis baik 1 mg atau
2 mg per hari (kelompok awal-awal) atau plasebo terkait. Pada tahap 2, mata
pelajaran dalam kelompok awal-awal terus menerima perlakuan mereka
ditugaskan sementara mata pelajaran dalam kelompok plasebo beralih ke
rasagiline pada dosis 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok tertunda-start). Dengan
demikian, kelompok awal-awal menerima rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari)
selama 72 minggu, dan kelompok tertunda-mulai menerima plasebo selama 36
minggu diikuti oleh rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama 36 minggu.
Tidak ada pengobatan antiparkinsonian seiring diizinkan. Jika subjek memerlukan
perawatan tambahan selama fase 1, mereka bisa langsung ke tahap 2. Subjek
yang membutuhkan terapi tambahan dalam fase 2 telah ditarik dari penelitian.
Subjek
Pria dan wanita antara 30 dan 80 tahun yang saat ini tidak menerima
pengobatan untuk penyakit Parkinson yang memenuhi syarat untuk penelitian.
Diagnosis penyakit Parkinson didasarkan pada kehadiran setidaknya dua dari
tiga fitur utama dari penyakit ini (istirahat gemetaran, bradykinesia, atau

kekakuan), jika tremor istirahat tidak hadir, mata pelajaran harus memiliki onset
gejala
sepihak.
Subyek
yang
sebelumnya
menerima
pengobatan
antiparkinsonian selama lebih dari 3 minggu atau yang telah menerima
rasagiline atau selegiline (pada dosis ada) atau koenzim Q10 (di lebih dari 300
mg per hari) dalam 120 hari sebelumnya itu tidak memenuhi syarat. kriteria
eksklusi lainnya termasuk durasi penyakit lebih dari 18 bulan sejak diagnosis,
sebuah Hoehn dan tahap Yahr 3 atau lebih tinggi (skor dalam Hoehn dan Yahr
sistem stadium untuk penyakit Parkinson berkisar antara 1 sampai 5, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan lebih parah) , dan atipikal atau
parkinson
sekunder.
Kunjungan dilakukan pada awal dan pada minggu ke 4, 12, 24, 36, 42, 48, 54,
60, 66, dan 72. Pada setiap kunjungan (kecuali minggu 4), subyek dievaluasi
dengan Parkinson Unified's Disease Rating Skala (UPDRS, yang berkisar antara 0176 dan termasuk sub-skala fungsi mental, aktivitas hidup sehari-hari, dan fungsi
motorik, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih parah penyakit) .14
kejadian yang tidak diinginkan dan tanda-tanda vital dicatat pada setiap
kunjungan. Tidak ada pembatasan dalam asupan makanan dari tyramine, dan
agen
antidepresan
tertentu
yang
diperbolehkan.
Teva Pharmaceutical Industries didanai penelitian dan bertanggung jawab atas
pengumpulan data, pemantauan, dan analisis statistik. Penulis bertanggung
jawab untuk rancangan penelitian, interpretasi data, penulisan naskah, dan
keputusan untuk mengirimkan naskah untuk diterbitkan. Para penulis memiliki
akses lengkap untuk database, dilakukan analisis statistik independen, dan
menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis data.
Analisis

Statistik

Analisis primer terdiri tiga titik akhir hirarkis berdasarkan perubahan dari
baseline dalam skor total UPDRS (Gambar 1). Titik akhir pertama dibandingkan
perkiraan lereng (perubahan UPDRS poin per minggu) antara kelompok
rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) dan kelompok plasebo dari minggu 12
sampai 36. Perbandingan ini menentukan apakah ada perbedaan dalam tingkat
pengembangan penyakit, seperti tercermin dari nilai UPDRS, antara masingmasing kelompok rasagiline dan plasebo setelah minggu ke-12, ketika
diasumsikan bahwa efek penuh pada gejala rasagiline telah didirikan. Seorang
agen penyakit-memodifikasi akan diharapkan untuk memperlambat laju
perkembangan,
dibandingkan
dengan
plasebo.
Gambar
Lihat
[Di
[Di
Dapatkan
Gambar

versi

1.

Ilustrasi

yang
jendela
jendela
skematis

1
lebih

dari

besar
ini]
baru]

Slide
Tiga Poin

Akhir

(23K):

Kajian

Primer.

Tiga titik akhir primer, yang harus bertemu secara hirarkis untuk menyatakan
hasil yang positif, yang akan ditampilkan. Panah hijau menunjukkan titik akhir
yang pertama: keunggulan awal-awal pengobatan versus plasebo terhadap
estimasi tingkat perubahan dari baseline di total Unified Parkinson's Disease
Skala Rating (UPDRS) skor antara 12 dan 36 minggu. Panah merah menunjukkan
titik akhir kedua: keunggulan awal-mulai perawatan versus-mulai pengobatan
tertunda sehubungan dengan estimasi perubahan total UPDRS skor antara awal
dan 72 minggu. Panah biru menunjukkan titik akhir ketiga: yang noninferiority
awal-awal pengobatan dibandingkan dengan pengobatan tertunda-mulai dengan
hal tingkat estimasi perubahan dari baseline di lereng untuk UPDRS nilai total
antara 48 dan 72 minggu. Garis kuning putus-putus menunjukkan plasebo, dan
garis-garis
biru
solid
menunjukkan
rasagiline.

Titik akhir kedua dibandingkan perkiraan perubahan dalam nilai total UPDRS
antara awal dan minggu 72 di awal-awal dan tertunda-mulai rasagiline kelompok
(1 mg atau 2 mg per hari). Perbandingan ini ditentukan apakah manfaat yang
diamati pada kelompok awal-awal pada akhir fase 1 masih hadir pada akhir
penelitian, ketika subjek dalam awal-awal dan tertunda-kelompok mulai
menerima perlakuan yang sama. Manfaat awal-awal perawatan akan diharapkan
untuk bertahan jika perawatan memiliki efek penyakit-memodifikasi.
Ketiga titik akhir diuji untuk noninferiority estimasi lereng untuk tingkat
perubahan dari baseline di UPDRS skor antara minggu 48 dan 72 di kelompok
awal-awal dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Sebuah margin
noninferiority 0,15 poin UPDRS per minggu itu ditentukan. Titik akhir ini
dirancang untuk menentukan apakah perbedaan antara kelompok itu abadi
(seperti yang diharapkan dengan memodifikasi efek penyakit) dan tidak
berkurang (seperti yang diharapkan dengan agen yang memiliki efek yang
berkepanjangan
dan
kumulatif
pada
gejala).
Untuk dosis masing-masing, ketiga titik akhir harus bertemu untuk menyatakan
studi positif. Titik akhir sekunder adalah perubahan dalam nilai total UPDRS
antara dasar dan nilai diamati terakhir di fase 1. Ukuran sampel didasarkan pada
perhitungan yang digunakan dalam Rasagiline (TVP-1012) di Awal monoterapi
untuk Pasien Parkinson's Disease (TEMPO) penelitian (ClinicalTrials.gov nomor,
NCT00203060 [ClinicalTrials.gov]) .15 Perhitungan ini menunjukkan bahwa 1100
mata pelajaran akan diwajibkan untuk menyediakan 87% kekuatan untuk
mendeteksi perbedaan sebesar 1,8 UPDRS poin antara awal-awal dan tertundamulai membentuk kelompok pada perubahan berarti dalam UPDRS skor dari
awal rata-rata dari skor UPDRS dari minggu 48-72, dengan tingkat alfa 0,05 dan
tingkat
putus
sekolah
15%.
Untuk titik akhir primer pertama, semua subyek yang melakukan evaluasi pada
awal dan minggu ke-12 atau kemudian dimasukkan dalam analisis. Untuk poin
kedua dan ketiga akhir primer, semua subyek yang menerima setidaknya 24
minggu pengobatan selama fase 1 dan yang menjalani evaluasi pada minggu ke

48 kunjungan atau lambat dimasukkan. Keselamatan penilaian termasuk semua

mata pelajaran yang secara acak ditugaskan untuk perawatan studi.
Analisis statistik dilakukan dengan analisis campuran-model berulang-ukuran
kovariansi yang mencakup efek tetap sebagai berikut: kelompok perlakuan,
minggu dalam percobaan, minggu-oleh-perlakuan interaksi, pusat, dan nilai total
UPDRS pada awal. Titik akhir pertama dianalisis dengan menggunakan gabungan
kelompok plasebo. Untuk titik akhir dua dan tiga, model tersebut dipasang
secara terpisah untuk setiap dosis karena efek covariate heterogen yang diamati
antara kedua dosis. Untuk mempertahankan kesalahan tipe I sebesar 0,05 dalam
studi secara keseluruhan, metode hirarkis digunakan untuk menjelaskan
beberapa titik akhir primer untuk dosis masing-masing dan langkah-up Hchberg
Bonferroni metode digunakan untuk akun untuk pengujian dua doses16; ini
diperbolehkan untuk masing-masing dosis untuk diuji secara terpisah. Berbagai
prespecified sensitivitas dan analisis yang mendukung, termasuk beberapa
strategi imputasi, digunakan untuk memvalidasi hasil dan mengatasi masalah
data yang hilang. Untuk titik akhir sekunder, model analisis-of-kovariansi
digunakan untuk menilai perubahan berarti disesuaikan dalam nilai total UPDRS
antara
dasar
dan
nilai
diamati
terakhir
di
fase
1.
analisis Untuk mengatasi kemungkinan bahwa efek pada gejala mungkin topengmemodifikasi efek penyakit dalam kelompok subyek dengan penyakit yang
sangat ringan, mengirim hoc subkelompok dilakukan dalam mata pelajaran
dengan nilai tinggi total UPDRS (yaitu kuartil tertinggi skor) di baseline.
Hasil
Karakteristik

Subjek

Sebanyak 1.176 subyek direkrut dari 129 pusat di 14 negara, menandatangani

formulir informed-consent disetujui oleh dewan review kelembagaan lokal, dan
ditugaskan untuk kelompok perlakuan menurut jadwal, pengacakan terpusat
yang dihasilkan komputer (Gambar 2). Sebanyak 1.164 subyek (99%) termasuk
dalam analisis akhir-titik pertama primer, dan 996 subyek (85%) termasuk dalam
analisis kedua dan ketiga titik akhir primer. Baseline karakteristik demografi dan
klinis yang ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok perlakuan. Durasi rata-rata dari penyakit saat diagnosis adalah 4,5
bulan,
dan
skor
total
UPDRS
rata-rata
adalah
20,4.
Gambar
Lihat
[Di
[Di
Dapatkan
Gambar

versi

2.

2
lebih

yang
jendela
jendela
Pengacakan

dan

besar
ini]
baru]

Slide
Pengobatan

(52K):

Subyek

studi.

Kohort efikasi untuk titik akhir primer pertama termasuk subyek yang dievaluasi

pada awal dan pada minggu ke 12 kunjungan atau lambat. Kohort efikasi untuk
poin kedua dan ketiga tujuan utama termasuk subyek yang dievaluasi paling
sedikit 24 minggu selama fase plasebo-terkontrol dan yang menjalani setidaknya
satu evaluasi pada minggu ke 48 kunjungan atau lambat. PD menunjukkan
penyakit
Parkinson.

Lihat
[Di
[Di
Dapatkan
Tabel

tabel
jendela
jendela
1.

ini:
ini]
baru]

Baseline

Tanggapan

Slide
Karakteristik

Subyek.

Pengobatan

Hasil dari ketiga titik akhir yang terdiri dari analisis primer dan titik akhir
sekunder untuk setiap dosis ditampilkan pada Tabel 2. Untuk setiap dosis,
perubahan berarti dalam UPDRS skor dari baseline untuk mengunjungi masingmasing
ditunjukkan
pada
Gambar
3.
Lihat
[Di
[Di
Dapatkan
Tabel
2.

tabel
jendela
jendela
Hasil

untuk

ini:
ini]
baru]
Poin

Slide
Primer

dan

Sekunder

Akhir.

Gambar
3
Lihat
versi
yang
lebih
besar
(33K):
[Di
jendela
ini]
[Di
jendela
baru]
Dapatkan
Slide
Gambar 3. Perubahan Skor pada Skala Rating Unified Penyakit Parkinson's
(UPDRS)
di
Grup
Empat
studi.
(Mean SE) perubahan dari baseline di UPDRS skor dalam kelompok kemanjuran
untuk poin kedua dan ketiga akhir utama untuk pasien yang menerima rasagiline
pada dosis 1 mg per hari (Panel A) dan mereka yang menerima 2 mg per hari
(Panel B) yang akan ditampilkan. Garis-garis putus-putus menunjukkan plasebo,
dan
garis-garis
padat
menunjukkan
rasagiline.

Di antara subyek yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari, perkiraan
perubahan kemiringan UPDRS nilai per minggu antara minggu 12 dan 36
menunjukkan tingkat lebih lambat memburuk (misalnya, peningkatan nilai
UPDRS) untuk rasagiline (0,09 0,02 poin per minggu) dibandingkan dengan

plasebo (0,14 0,01 poin per minggu) (P = 0.01). Kelompok awal-awal memiliki
kurang memburuk di total UPDRS berarti skor antara awal dan 72 minggu (2,82
0,53 poin) dibandingkan kelompok tertunda-mulai (4,50 0,56 poin) (P =
0,02). Perkiraan perubahan nilai UPDRS (kemiringan) antara minggu 48 dan 72
menunjukkan noninferiority dari respon dalam kelompok awal-awal (0,085 0,02
poin per minggu) dibandingkan dengan respon dalam kelompok tertunda-mulai
(0,085 0,02 poin per minggu) (P <0,001). Jadi, rasagiline pada dosis 1 mg per
hari bertemu ketiga titik akhir dalam analisis primer. Model untuk titik akhir
primer pertama diasumsikan linearitas dalam laju perubahan di UPDRS poin per
minggu; Hasil ini diperkuat dengan model kategori alternatif. Hasil titik akhir
primer kedua dikonfirmasi dengan beberapa standar sensitivitas dan analisis
konfirmatori (Tabel 1 pada Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh
artikel
ini
di
NEJM.org).
Untuk titik akhir sekunder (perubahan total UPDRS skor antara dasar dan nilai
diamati terakhir di fase 1), rasagiline pada dosis 1 mg per hari (1,26 0,36 poin)
lebih unggul daripada plasebo (4,27 0,26 poin) (P <0,001).
Di antara mata pelajaran yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari,
perkiraan laju perubahan di lereng UPDRS antara minggu 12 dan 36
menunjukkan kurang memburuk pada kelompok rasagiline (0,07 0,02 poin per
minggu) dibandingkan kelompok plasebo ( 0,14 0,01 poin per minggu) (P
<0,001). Namun, perubahan total UPDRS skor antara awal dan 72 minggu pada
kelompok awal-awal (3,47 0,50 poin) tidak berbeda secara signifikan dari
bahwa di dalam kelompok tertunda-mulai (3.11 0,50 poin) (P = 0,60).
Perkiraan tingkat perubahan dalam UPDRS skor antara 48 dan 72 minggu
menunjukkan noninferiority dari respon dalam kelompok awal-awal (0,094 0,01
poin per minggu) dibandingkan dengan respon dalam kelompok tertunda-mulai
(0,065 0,02 poin per minggu) (P <0,001). Jadi, rasagiline dengan dosis 2 mg
per hari tidak memenuhi semua titik akhir tiga analisis utama, dan hasilnya
negatif untuk dosis ini. Untuk titik akhir sekunder, rasagiline dengan dosis 2 mg
per hari (1,11 0,36 poin) lebih unggul daripada plasebo (4,27 0,26 poin) (P
<0,001).
Post

Hoc

Analisis

subkelompok

Untuk mengatasi kemungkinan rasagiline bahwa pada dosis 2 mg per hari

berdampak pada gejala yang mungkin telah menutupi manfaat penyakitmemodifikasi dalam mata pelajaran dengan nilai UPDRS sangat rendah, analisis
primer dan sekunder dilakukan untuk mata pelajaran dengan nilai total UPDRS
kuartil tertinggi (> 25,5 poin) pada awal. Di antara subyek menerima 2 mg
rasagiline per hari, perbedaan perubahan UPDRS skor dari awal ke minggu 72
antara awal-awal dan tertunda-mulai membentuk kelompok secara signifikan
lebih besar di antara mata pelajaran dengan nilai awal UPDRS dalam kuartil lebih
tinggi dibandingkan antara subyek dengan skor dalam tiga kuartil lainnya (P =
0,03). Interaksi ini menunjukkan bahwa subkelompok ini dapat dianggap
terpisah. Subyek dengan nilai awal UPDRS dalam kuartil tertinggi yang diterima

baik 1 mg atau 2 mg per hari bertemu rasagiline ketiga titik akhir primer (Tabel
2a pada Lampiran Tambahan). Pada subkelompok dari 114 subyek dengan skor
UPDRS di kuartil tertinggi yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari,
mata pelajaran dalam kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di UPDRS
skor antara awal dan seminggu 72 dari mata pelajaran dalam tertunda- mulai
kelompok (-3,63 1,72 poin) (P = 0.04). Pada 105 subjek dengan skor UPDRS di
kuartil tertinggi pada awal yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari,
mata pelajaran dalam kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di total
UPDRS skor antara awal dan seminggu 72 dari mata pelajaran dalam tertunda
-mulai kelompok (-3,40 1,66 poin) (P = 0,04). Dalam subkelompok mata
pelajaran dengan nilai UPDRS di bawah tiga kuartil ( 25,5 poin) pada awal,
dosis tidak memenuhi tiga titik akhir primer (Tabel 2b dalam Lampiran
Tambahan).
Acara

yang

merugikan

Efek samping yang tercantum dalam Tabel 3. Salah satu subjek dalam kelompok
awal-awal yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari memiliki
melanoma pada minggu ke 72. Tidak ada topik tyramine atau reaksi serotonin.
Lihat
[Di
[Di
Dapatkan
Tabel 3.

tabel
jendela
jendela
Acara

yang

merugikan,

ini:
ini]
baru]
Slide
Menurut

Kelompok

Pengobatan.

Diskusi
Dalam studi ini, kita menggunakan desain tertunda-mulai mencari kemungkinan
penyakit-memodifikasi efek pada penyakit Parkinson rasagiline awal. manfaat
yang signifikan harus dicapai dalam tiga titik akhir primer hirarkis untuk hasil
yang akan dianggap positif untuk dosis baik. Ada kurang memburuk dalam
tingkat perubahan UPDRS skor antara 12 dan 36 minggu dibandingkan dengan
plasebo, kurang memburuk dalam UPDRS skor antara awal dan 72 minggu pada
kelompok awal-awal daripada kelompok tertunda-start, dan noninferiority
sehubungan dengan laju perubahan (memburuk) dalam minggu UPDRS skor
antara 48 dan 72 di kelompok awal-awal dibandingkan dengan kelompok
tertunda-start. Rasagiline pada dosis 1 mg per hari memenuhi tiga standar titik
akhir; rasagiline dengan dosis 2 mg per hari tidak. Kedua dosis rasagiline
memiliki efek yang menguntungkan pada gejala, dibandingkan dengan plasebo,
temuan yang serupa dengan yang telah dilaporkan previously.6
Sulit untuk menjelaskan mengapa dua dosis (1 mg per hari dan 2 mg per hari)
tidak memberikan hasil yang sama. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
karakteristik dasar antara dua kelompok rasagiline, juga tak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat putus sekolah. Di laboratorium, efek perlindungan dari

propargylamines ditandai oleh kurva berbentuk U, yaitu peningkatan atau

penurunan konsentrasi propargylamine dapat dikaitkan dengan hilangnya
benefit.17 Namun, dampak ini diamati dengan perubahan logaritmik , dan sulit
untuk membayangkan bahwa efek protektif bisa hilang dengan hanya dua kali
lipat dari dosis. Efek ditandai dari dosis 2-mg pada gejala mungkin menutupi
manfaat yang terkait dengan pengobatan awal-awal pada populasi pasien
dengan penyakit yang sangat ringan. analisis Memang, untuk rasagiline dengan
dosis 2 mg, mengirim hoc subkelompok menunjukkan bahwa untuk mata
pelajaran dalam kuartil UPDRS skor tertinggi pada awal, awal-awal rasagiline
memberikan manfaat yang signifikan atas tertunda-mulai rasagiline sehubungan
dengan perubahan UPDRS skor antara baseline dan 72 minggu (-3,63 UPDRS
poin), dan semua titik akhir primer bertemu meskipun sampel yang relatif kecil.
Lebih jauh lagi, dengan dosis 2 mg per hari, perawatan dini-mulai dengan
rasagiline adalah rasagiline unggul tertunda-mulai dalam studi TEMPO, di mana
penderita memiliki skor UPDRS relatif tinggi pada awal (berarti, 25,0 poin) .15
temuan serupa diamati pada mata pelajaran dalam kuartil UPDRS skor tertinggi
yang
menerima
rasagiline
pada
dosis
1
mg
per
hari.
Pengamatan ini konsisten dengan hipotesis bahwa efek pada gejala yang
berkaitan dengan dosis 2 mg per hari mungkin telah bertopeng penyakitmemodifikasi efek pada populasi subyek dengan penyakit yang sangat ringan.
Karena penjelasan ini terutama didukung oleh post hoc analisis, tidak dapat
dianggap konklusif, dan kita tidak bisa menutup kemungkinan bahwa temuan
dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari merupakan hasil positif palsu yang
bukan dari temuan dengan 2 mg per hari merupakan hasil negatif palsu. Dalam
studi tertunda-mulai masa depan, mungkin akan bermanfaat untuk memasukkan
subyek
dengan
penyakit
sedikit
lebih
maju.
Meskipun hasil studi tidak konsisten selama dua dosis, mereka memberikan
dukungan bagi kemungkinan rasagiline bahwa pada dosis 1 mg per hari memiliki
efek penyakit-memodifikasi, karena pada dosis ini, perawatan dini terkait dengan
kurang memburuk di UPDRS skor dari pengobatan tertunda. Efek ini tidak dapat
segera dijelaskan dengan efek pada gejala sendiri, karena kedua kelompok
menerima perlakuan yang sama selama 9 bulan terakhir penelitian. Ini secara
teoritis mungkin bahwa hasil ini karena berpengaruh terhadap gejala yang
berkembang selama jangka waktu lama, tetapi penjelasan ini tampaknya tidak
mungkin, mengingat bahwa tidak ada indikasi bahwa lereng di awal-awal dan
tertunda-mulai kelompok konvergen setelah 9 bulan pengobatan.
Rasagiline kemungkinan bahwa mungkin memiliki efek neuroprotective didukung
oleh penelitian laboratorium menunjukkan bahwa obat tersebut, dan 1 metabolit
nya - (R)-aminoindan, memiliki efek antiapoptotic dan melindungi neuron
diperoleh dari berbagai racun di models.9 berbagai 10,11 , 12,18,19,20 saraf
dalam model ini muncul berkaitan dengan sebuah cincin propargyl dimasukkan
dalam molekul rasagiline daripada MAO-, B inhibition.20 21-B inhibitor MAO
propargylamines lain dan telah diuji untuk penyakit-memodifikasi efek pada
penyakit Parkinson. Beberapa percobaan telah menunjukkan hasil positif dengan

selegiline, namun efek obat pengganggu pada gejala tidak bisa diperintah
out.22, 23 Sebaliknya, sebuah percobaan TCH346 menunjukkan hasil negatif,
tetapi dosis yang tepat tidak mungkin telah used.24 Meskipun saraf adalah
penjelasan yang masuk akal bagi hasil dilihat dengan rasagiline pada dosis 1 mg
per hari, mekanisme alternatif dapat menjelaskan hasil positif dalam studi
tertunda-start. Mekanisme tersebut termasuk pelestarian respon kompensasi
yang menguntungkan, sekali hilang, tidak dapat dikembalikan dan pencegahan
respon kompensasi maladaptive bahwa sekali ditetapkan, tidak dapat dibatalkan.
Bahkan, telah diusulkan bahwa pengenalan awal agen yang mempengaruhi
gejala bisa mempengaruhi tanggapan kompensasi dan memberikan manfaat
jangka panjang dibandingkan dengan pengenalan kemudian yang sama agent.25

Ada kekhawatiran beberapa kemungkinan dengan awal-tertunda design26 dan

dengan sidang khusus ini. Pertama, tingkat putus sekolah tinggi selama fase
plasebo dapat mengacaukan hasil dengan tidak proporsional mempengaruhi
mata pelajaran dalam kelompok tertunda-start. Namun, kami mampu
mempertahankan angka putus sekolah relatif rendah, dan hasilnya dikonfirmasi
dengan analisis sensitivitas beberapa yang mencakup berbagai strategi
imputasi. Kedua, pasien dalam penelitian ini memiliki penyakit yang sangat dini,
dan ada risiko seperti mendiagnosis di populasi. Namun, seharusnya pengacakan
subjek ini didistribusikan secara merata antara kelompok perlakuan. Ketiga, kami
menggunakan estimasi kemiringan untuk perubahan UPDRS skor sebagai titik
akhir pertama hirarki, meskipun hal ini titik akhir belum pernah dipakai
sebelumnya dalam studi tentang penyakit Parkinson, dan tidak ada jaminan
bahwa nilai memburuk di UPDRS adalah linier. Namun, hasilnya positif dan
dikonfirmasi dengan analisis kategori alternatif. Akhirnya, tahap plasebo bisa
terlalu pendek untuk memungkinkan efek penyakit-memodifikasi terjadi. Namun,
kami tidak melihat manfaat dengan 1 mg rasagiline per hari, dan memberikan
plasebo untuk subyek dengan penyakit Parkinson selama lebih dari 9 bulan
mungkin akan mengakibatkan tingkat putus sekolah tidak dapat diterima.
Signifikansi klinis dari perbedaan 1,7 poin dalam UPDRS skor antara awal-awal
dan tertunda-mulai kelompok yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per
hari tidak diketahui, tetapi tidak mewakili penurunan 38% di tingkat perubahan
dari baseline. Selanjutnya, UPDRS adalah ukuran relatif tidak sensitif pada
subyek dengan penyakit lebih awal dan tidak dapat menangkap perbaikan dalam
nonmotor
areas.27
Penting untuk mempertimbangkan konsekuensi klinis dari penelitian ini. Dari
sudut pandang praktis, temuan penelitian menunjukkan manfaat kemungkinan
penggunaan awal rasagiline pada dosis 1 mg per hari, namun memberikan hasil
negatif untuk dosis 2-mg, kita tidak bisa pasti menyimpulkan rasagiline bahwa
pada dosis 1 mg per hari memiliki efek penyakit-memodifikasi. Ini akan menjadi
penting untuk menentukan apakah hasil ini dapat dikonfirmasikan dan apakah
manfaat dilihat pada 18 bulan akan bertahan dan diterjemahkan ke dalam
kumulatif kecacatan berkurang di daerah bermakna klinis seperti penurunan dari
kiprah
dan
keseimbangan
dan
disfungsi
kognitif.

Dr Olanow laporan konsultasi menerima dan biaya kuliah dari Teva dan Lundbeck
serta biaya konsultan dari Boehringer Ingelheim, Novartis / Orion, Solvay,
Ceregene, dan Merck Serono dan memiliki ekuitas di Ceregene; Dr Rascol,
menerima biaya konsultan dari Eisai, Eutherapie, GlaxoSmithKline , Osmotica,
Novartis, Schering-Plough, Boehringer Ingelheim, Solvay, dan Teva, biaya kuliah
dari Eutherapie, Novartis, Boehringer Ingelheim, dan Lundbeck, dan dukungan
dana hibah dari Eutherapie, Novartis, Boehringer Ingelheim, Pierre Fabre,
GlaxoSmithKline, dan Lundbeck; Dr Hauser,. menerima konsultan dan biaya
kuliah dari Allergan Neuroscience, Alphamedica, ApotheCom, Axis Healthcare,
Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, CNS Schering-Plough, Centopharm,
Embryon, Eisai, Genzyme, GlaxoSmithKline, Impax, Ipsen, Kyowa, Merck,
Novartis, Ortho-McNeil, Pfizer, Prestwick, Quintiles, Santhera, Schwarz Pharma,
Schering-Plough, Solvay, Teva Neuroscience, Valeant Pharm, dan Vernalis dan
melayani sebagai penyidik untuk Allergan, Solvay, Schering-Plough, Acadia,
Eisai, Bayer, SkyePharma , GlaxoSmithKline, UCB Pharma, Novartis, Kyowa,
Boehringer Ingelheim, INC Penelitian, Mentor, Asubio, Valeant Pharm, Quintiles,
Vernalis, I3 Penelitian, Teva Neuroscience, dan Chelsea Therapeutics, Dr Feigin,
menerima biaya konsultan dari Teva dan sebagai karyawan dari Technion-Israel
Institute of Technology, anak perusahaan yang menerima royalti dari penjualan
Azilect; Dr Jankovic, menerima konsultasi biaya dari Teva dan dukungan hibah
dari Boehringer Ingelheim, Advanced Neuromodulation Sistem, Ceregene,
Medtronic Neurologis, Kyowa, Novartis, Schwarz Biosciences (UCB Pharma),
SkyePharm (GlaxoSmithKline), Chelsea Therapeutics, Solvay, Neurogen, dan
Eisai; Dr Lang, menerima konsultasi dan biaya kuliah dari Teva; Dr Langston,
menerima konsultasi dan biaya kuliah dari Teva dan konsultasi biaya dari Merck
Serono dan Newron; Dr Melamed, menerima biaya kuliah dari Lundbeck; Dr Poe

we, menerima biaya konsultan dari Teva, Boehringer Ingelheim, Genzyme,

Solvay, dan Novartis, biaya kuliah dari Teva, Boehringer Ingelheim, Novartis,
UCB, dan Orion, dan dukungan hibah dari Boehringer Ingelheim dan
AstraZeneca; Dr Stocchi, menerima konsultasi dan biaya kuliah dari Lundbeck
dan Teva; dan Dr Tolosa, menerima konsultasi biaya dari Teva, UCB, Novartis, dan
Boehringer Ingelheim dan biaya kuliah dari Novartis, Lundbeck, dan Boehringer
Ingelheim. Tidak ada potensi konflik kepentingan lainnya yang relevan dengan
artikel
ini
dilaporkan.

Kami berterima kasih kepada Eli Eyal, Yoni Weiss, dan khususnya Cheryl FitzerAttas, semua dari Teva Pharmaceutical Industries, serta semua peneliti studi
untuk
dukungan
mereka.
* Para peneliti berpartisipasi dalam Atenuasi Penyakit Progression dengan Azilect
Mengingat Sekali-harian (adagio) sidang yang tercantum dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks penuh dari artikel ini pada NEJM.org.