MAKALAH GENETIKA

SEMESTER GANJIL
TAHUN AJARAN 2014/2015

Spinal Muscular Atrophy

SYIFA RIZKA YOLANDA 140410120015

AGINTA PUTRI R.K.

140410120037

TIFFANY LESTARI

140410120042

RADEN AGUNG MAULDY 140410120046

ANNISA ABDIWIJAYA

140410120064

DIRGANTARA ABDIEL

140410120080

AMALIA PARAMITHA

140410120082

JURUSAN BIOLOGI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2014

BAB I
PENDAHULUAN

Spinal

atrofi

otot

(SMA)

adalah

penyakit

autosomal

resesif

neuromuskular yang ditandai dengan degenerasi neuron motorik alpha di sumsum

tulang belakang, sehingga kelemahan otot proksimal progresif dan kelumpuhan.
Perkiraan kejadian adalah 1 dalam 6.000 sampai 1 dari 10.000 kelahiran dan
frekuensi pembawa 1 / 40-1 / 60. Penyakit ini ditandai dengan kelemahan umum
otot dan atrofi mendominasi pada otot ekstremitas proksimal, dan fenotipe
diklasifikasikan menjadi empat kelas keparahan (SMA I, SMAII, SMAIII, SMA
IV) berdasarkan usia dan motorik fungsi yang dicapai. Penyakit ini disebabkan
oleh mutasi homozigot dari kelangsungan hidup neuron motorik 1 (SMN1) gen,
dan tes diagnostik menunjukkan pada kebanyakan pasien penghapusan homozigot
gen SMN1, umumnya menunjukkan adanya SMN1 ekson 7. Tes mencapai hingga
sensitivitas 95% dan hampir 100 % spesifisitas. Diagnosis mempertimbangkan
gangguan neuromuskuler lain yang tidak berhubungan dengan peningkatan CK.
Mengingat frekuensi pembawa tinggi, pengujian pembawa diminta oleh
saudara dari pasien atau orang tua dari SMA anak-anak dan ditujukan untuk
memperoleh informasi yang dapat membantu dengan perencanaan reproduksi.
Individu yang berisiko harus diuji pertama dan, dalam kasus pengujian positif,
kemudian dianalisis. Disarankan bahwa dalam kasus dari pengujian pembawa
pada saudara kandung dari SMA bayi yang terkena, pemeriksaan neurologis rinci
harus dilakukan dan pertimbangan yang diberikan melakukan tes langsung untuk
mengecualikan SMA. Diagnosis prenatal harus ditawarkan kepada pasangan yang
sebelumnya telah memiliki anak terpengaruh dengan SMA (risiko kekambuhan 25
%). Peran tindak lanjut koordinasi harus dikelola oleh seorang ahli dalam
gangguan neuromuskuler dan SMA yang mampu merencanakan Intervensi multi
disiplin yang meliputi paru, gastroenterologi/nutrisi, dan perawatan ortopedi.
Prognosa tergantung pada tingkat keparahan fenotipik pergi dari kematian yang
tinggi dalam tahun pertama untuk SMA tipe 1 tidak ada kematian untuk bentuk
kronis dan kemudian onset .

BAB II
PEMBAHASAN

Definisi
Atrofi otot tulang belakang atau Spinal muscular atrophy (SMA) adalah
penyakit neuromuskuler (syaraf otot) yang parah ditandai dengan degenerasi
neuron motorik alpha di sumsum tulang belakang, sehingga kelemahan otot
proksimal secara bertahap dan kelumpuhan. Penyakit ini pertama kali dijelaskan
pada tahun 1890 oleh Werdnig (1891) dan Hoffmann (1893). Cacat genetik
diterjemahkan ke 5q11,2-q13.3 abad kemudian (Brzustowicz et al., 1990) dengan
identifikasi gen kelangsungan hidup neuron motorik (gen SMN) sebagai gen
penyebab penyakit pada tahun 1995 (Lefebvre et al. , 1995).
Epidemiologi
SMA adalah gangguan autosomal resesif yang fatal kedua yang paling
umum setelah cystic fibrosis, dengan perkiraan insidensi 1 dari 6.000 sampai 1
dari 10.000 kelahiran hidup, dengan frekuensi pembawa 1 / 40-1 / 60 (Oginoet al.,
2002 dan Prioret al., 2010).
Deskripsi klinis dan Klasifikasi
SMA klinis diklasifikasikan menjadi empat fenotipe berdasarkan usia
serangan dan motorik fungsi dicapai (Munstat, 1992) (Lihat tabel 1).
SMA tipe 1 (penyakit Werdnig-Hoffmann) adalah jenis yang paling parah
dan umum, yang menyumbang sekitar 50% dari pasien yang didiagnosis dengan
SMA. Bayi-bayi secara sederhana dengan tipe SMA I memiliki tanda-tanda klinis
yang timbul sebelum usia 6 bulan, tidak pernah memperoleh kemampuan untuk
duduk serta tidak didukung, jika tidak ada intervensi yang disediakan, umumnya
tidak bertahan di luar 2 tahun pertama. Pasien-pasien ini memiliki hypotonia
mendalam, flaccid paralysis simetris, dan sering tidak ada kontrol kepala.
Motilitas spontan umumnya tidak baik dan gerakan anti-gravitasi dari anggota

badan yang tidak biasanya diamati. Dalam bentuk yang paling parah mengalami
penurunan gerakan intrauterin menunjukkan serangan prenatal penyakit dan
sekarang dengan kelemahan yang parah dan kontraktur sendi saat lahir dan telah
diberi label SMN 0.Beberapa anak-anak ini mungkin menunjukkan juga patah
tulang bawaan dan tulang rusuk yang sangat tipis.
Tabel 1. Kriteria klasifikasi klinis untuk atrofi otot tulang belakang
Usia

serangan Fungsi tertinggi dicapai

tertinggi
Tipe I (penyakit Werdnig- 0-6 bulan

Tidak pernah duduk

Hoffmann)
Tipe II (intermediet)

7-18 bulan

Duduk

tidak

pernah

berdiri
Tipe III (ringan, penyakit > 18 bulan

Berdiri

Kugelberg-Welander)

selama dewasa

di

dan

Berjalan

masa dewasa
Tipe IV (dewasa)

2 -3 dekade

Berjalan tanpa bantuan

Dalam jenis SMA I minimal 3 subkelompok klinis dapat didefinisikan

sesuai dengan tingkat keparahan dari tanda-tanda klinis: a) kelemahan yang parah
sejak lahir / periode neonatal, kontrol kepala tidak pernah tercapai; b) timbulnya
kelemahan setelah periode neonatal tetapi umumnya dalam waktu 2 bulan, kontrol
kepala tidak pernah tercapai; c) timbulnya kelemahan setelah periode neonatal
tetapi kontrol kepala dicapai. Beberapa anak-anak ini mungkin dapat duduk
dengan dukungan (Bertiniet al., 2005).
Secara klinis, semua anak dengan jenis SMA I menunjukkan kombinasi
hypotonia berat dan kelemahan, dengan hemat dari otot-otot wajah, selalu
dikaitkan dengan pola pernapasan yang khas. Kelemahan ini biasanya simetris
dan lebih ke bagian proksimal daripada distal, dengan tungkai bawah umumnya

lebih lemah dari tungkai atas. Tendon refleks dalam tidak ada atau berkurang
tetapi sensitivitas yang dipertahankan.
Diafragma yang terhindar, dikombinasikan dengan otot interkostal
melemah, menyebabkan pernapasan paradoks. Keterlibatan neuron motorik bulbar
sering memberikan lidah fasikulasi, miskin menghisap dan menelan dengan
meningkatnya menelan dan makan kesulitan dari waktu ke waktu. Pneumonia
aspirasi merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas.
Dalam beberapa tahun terakhir telah ada bukti bahwa beberapa kasus
dengan tipe SMA I parah (biasanya membawa 1 salinan SMN2) mungkin
memiliki cacat jantung (Rudnik-Schneborn et al., 2008 dan Shababiet al., 2010),
sebagian besar atrium dan ventrikel defek septum dan keterlibatan yang mungkin
dari sistem otonom yang mungkin bertanggung jawab untuk aritmia dan kematian
mendadak.
SMA tipe II ditandai dengan serangan antara 7 dan 18 bulan. Pasien
mencapai kemampuan untuk duduk didukung dan beberapa dari mereka dapat
memperoleh posisi berdiri, tetapi mereka tidak mendapatkan kemampuan untuk
berjalan secara independen. Trefleks tendon bagian dalamtidak ada dan tremor
halus pad ekstremitas atas yang umum. Kontraktur sendi dan kyphoscoliosis
sangat umum dan dapat terjadi pada tahun-tahun pertama kehidupan dalam pasien
jenis IIyang lebih parah. Lemah menelan dapat hadir tapi tidak umum (Messinaet
al.,

2008)

sementara

kelemahan

otot-otot

pengunyahan

lebih

sering

mempengaruhi kemampuan untuk mengunyah. Ada spektrum keparahan mulai

dari anak-anak yang lemah yang hanya bisa duduk dan didukung lebih rentan
terhadap tanda-tanda pernapasan dan skoliosis dini kepada anak-anak yang relatif
kuat yang memiliki tubuh lebih kuat, tungkai dan otot-otot pernapasan. Pasien di
ujung lemah spektrum dapat mengembangkan kegagalan pernapasan yang
membutuhkan ventilasi mekanis.
SMA tipe III (penyakit Kugelberg-Welander) termasuk pasien secara
klinis heterogen. Mereka biasanya mencapai semua tonggak utama bermotor,
serta berjalan independen. Namun selama masa bayi mereka mengalami

kelemahan otot proksimal. Beberapa mungkin membutuhkan bantuan kursi roda

di masa kanak-kanak, sedangkan yang lain mungkin akan terus berjalan dan hidup
dewasa produktif dengan kelemahan otot ringan. Pasien yang kehilangan ambulasi
sering mengembangkan scoliosis dan masalah medis lainnya yang berkaitan
dengan mobilitas yang lemah, obesitas dan osteoporosis. Berkenaan dengan data
sejarah alami di 329 pasien SMA tipe III, 2 sub kelompok keparahan telah
diusulkan pada kemungkinan untuk bisa berjalan dengan 10 tahun dan
meningkatkan kemungkinan kehilangan berjalan pada usia 40 tahun. Perbedaan
signifikan kehilangankemampuan untuk berjalan diamati dalam kaitannya dengan
orang-orang dengan serangan kelemahan sebelum (SMA III) dan setelah usia 3
tahun (SMA IIIb) (Zerres et al., 1997).
SMA tipe IV telah ditambahkan ke klasifikasi ini untuk menggambarkan
pasien dengan serangan dewasa (> 18 tahun) dan tentu saja ringan. Kelompok ini
mencakup pasien yang mampu berjalan di masa dewasa dan tanpa masalah
nasional pernapasan dan nutrisi. Karena semua jenis SMA termasuk spektrum
tunggal dan berbagi etiologi yang sama, pemilihan pasien untuk uji klinis
sebenarnya independen dari klasifikasi sejarah, dan pada dasarnya ditentukan oleh
karakteristik intervensi dan pilihan titik akhir.

Molecular genetics and Etiology

Dua gen SMN (survival motor neuron) yang hamper identik berada pada
kromosom 5q13: gen telomeric atau SMN1, merupakan gen yang menentukan
berhentinya pertumbuhan otot tulang belakang (spinal muscular atrophy), dan
centromeric atau gen SMN2 (Damico et al, 2011).

Sekitar 95% dari pasien memiliki gangguan homozigot dari SMN1 karena
delesi atau konversi gen SMN1 ke SMN2. Sekitar 3% dari individu yang terkena
adalah heterozigot karena delesi satu alel SMN1 dan mutasi intragenik.
Bagaimanapun semua pasien mempertahankan setidaknya satus alinan SMN2,
umumnya 2-4. Kehilangan SMN1 sangat penting untuk patogenesis SMA,
sedangkan beratnya penyakit sangat terkait dengan jumlah salinan SMN2.
Kebanyakan pasien tipe SMA I memiliki dua salinan SMN2, tiga salinan SMN2
yang umum di SMA tipe II, sedangkan tipe III dan IV umumnya memiliki tiga
atau empat (Damico et al, 2011).
Gen SMN mengkode protein SMN(survival motor neuron) yang
terlokalisasi dalam sitoplasma dan inti, dan sangat melimpah di neuron motoric
dari sumsum tulang belakang. Protein ini sangat penting untuk pemeliharaan
khusus selurat saraf yang disebut motor neurons. Dalam inti, SMN protein
terkonsentrasi distruktur seperti titik yang terkait dengan coiled (Cajal) bodies,
yang bernama "gems" (Gemini of coiled bodies). Meskipun fungsi sel yang tepat
dari protein SMN yang bertanggungjawab atas pathogenesis SMA masih belum
diketahui, sel-sel dari pasien dengan spinal atrofi otot berisi kontrol gems lebih
sedikit dibandingkan kontrol dan pembawa (carrier) (Damico et al, 2011).
SMN secara menyeluruh mengekspresikan protein yang memfasilitasi
pembentukan ribonucleo proteins (RNPs). Pembentukan dari tipe-U small nuclear
RNPs (snRNPs) teratur di berbagai tipe sel. Namun snRNP pada SMN-deficient
sel SMA terbentuk tidak sempurna. Bagaimanapun fungsi dari SMN pada
pembentukan snRNP tipe-U dibutuhkan oleh semua sel (Maeda et al, 2014).
Model binatang dengan gangguan SMN telah diperoleh dalam ragi,
nematoda, lalat, ikan zebra, dan tikus. Model untuk spinal muscular atrophy tidak
hanya menjadi dasar untuk meningkatkan pengetahuan tentang jalur molekuler
dan seluler dari SMN, tetapi juga untuk lebih memahami mekanisme-mekanisme
penyakit, dan untuk menyediakan platform yang genetic yang baik dan obat dapat
dilakukan (Damico et al, 2011).
Dua hipotesis utama yang dapat diterima untuk menjelaskan patogenesis
SMA antara lain: (a) SMN terlibat dalam biogenesis dari small nuclear ribonucleo
proteins (snRNPs) dan sambungan mRNA; atau (b) SMN memiliki fungsi spesifik

neuron motorik, yang berdiri sendiri dari perakitan snRNPs, seperti transportasi
mRNA bersama akson (Damico et al, 2011).
Hipotesis (a) didukung oleh berbagai fakta eksperimen: protein SMN
adalah bagian dari komples molekul berat tinggi termasuk sedikitnya delapan
protein lain, dan perlu untuk perakitan protein inti dalam snRNPs kaya Uridine (U
snRNP). U snRNPs adalah komponen utama spliceosome, partikel seluler yang
melaksanakan splicingpra-mRN. Beberapa studi menunjukkan bahwa protein
SMN mungkin memainkan peran kunci dalam fungsi selular yang unik untuk
neuron motor (Damico et al, 2011).
Juga hipotesis (b) didukung oleh garis bukti yang berbeda: beberapa
penelitian menunjukkan bahwa protein SMN mungkin mempertahankan
kelangsungan hidup neuron motorik dengan memungkinkan transportasi aksonal
normal dan mempertahankan integritas neuro muscular junctions. Dalam
konsentrasi rendah, Protein SMN mungkin saja secara khusus dapat merugikan
neuron motor karena panjang akson dan interaksi uniknya dengan otot rangka [3340]. Selain itu, Protein SMN terlokalisir di butiran ribonucleo protein dalam
neuritis dan kerucut pertumbuhan neuron motorik; untuk alasan ini beberapa
Penulis menyarankan bahwa protein SMN mungkin terlibat dalam transportasi
kompleks ribonucleo protein mengandung b-aktin, dan / atau mRNA tertentu
(Damico et al, 2011).

Diagnosis
Beberapa tes berikut digunakan sejak lama untuk menentukan diagnosis
SMA (Prior and Russman, 2014) :

Electromyography

(EMG). EMG

menyatakan

denervasi

dan

pengurangan gerak motor potensial amplitudo. Penurunan pola

interferensi dapat terlihat dengan upaya maksimal; gelombang
polyphasic, kenaikan gelombang positif, dan fibrilasi ada pada seluruh
individu dengan SMA.

Nerve conduction velocities (NCV). Sensor dan motor NCVs adalah

normal.

Muscle histology. Muscle biopsy menyatakan grup atrophy tipe 1 dan

tipe 2 muscle fibers, secara berlawanan dengan pola papan normal.

Nerve histology. Hypo myelination pada sekeliling syaraf diamati pada

bentuk prenatal; sebaliknya saraf menunjukkan histologi normal.

Gambaran klinis sangat sugestif untuk diagnosis SMA (Spinal muscular

atrophy) khususnya pada anak yang lemah. Kelemahan ini umumnya lebih besar
pada kaki dibandingkan dengan lengan. Tingkat keparahan untuk kelemahan
berkorelasi dengan usia permulaan dengan kelambatan motor gerak menurut
klasifikasi klinis (lihat tabel 1). Sensitivitas yang dipertahankan dan refleks
tendon dalam yang kurang lebih terlibat, tergantung pada usia saat permulaan dan
durasi penyakit. Dalam bentuk gambaran klinis yang paling parah lainnya
meliputi: gangguan control kepala, menangis lemah dan batuk, kesulitan makan
dan menelan, atrofi dan fasikulasi lidah dan bayi bergantung pada diafragma
untuk bernafas (pernapasan perut) (Damico et al, 2011).

Algoritma dari prosedur diagnostik yang harus menjadi panduan untuk

diagnosis SMA diringkas dalam Gambar 1.Tes diagnostic tingkat pertama untuk
pasien yang dicurigai memiliki SMA harus dicari gen delesi homozigot SMN1.
Tidak adanya SMN1 ekson 7 (dengan atau tanpa penghapusan ekson 8)
menegaskan diagnosis SMA. Tes mencapai hingga sensitivitas 95% dan hampir
100% spesifisitas (Damico et al, 2011).
Jika uji tingkat pertama tes negatif, dibutuhkan tes laboratorium lebih
lanjut termasuk tes dosis creatine kinase dan elektro fisiologi seperti
electromyography (EMG), dan studi konduksi saraf juga harus dilakukan. Jika
EMG menunjukkan penyakit neuron motorik, maka dilakukan pemeriksaan lebih
lanjut untuk Mutasi SMN harus diyakinkan.Tes genetik sekarang menawarkan
pengujian cepat dan handal gen SMN1 dengan menggunakan Multiplex ligationdependent probe amplification (MLPA) atau PCR real time. Semi kuantitatif tes
meningkatkan kepekaan diagnostic hingga 98%. Jika pasien memiliki salinan
SMN1 tunggal, maka diharuskan untuk mengurutkan daerah pengkode alel yang

terhapus untuk mengidentifikasi mutasi. Namun,sekitar satu sepertiga pasien

dengan gambaran klinis yang khasdansatuCopy SMN1, mutasi kedua tidak
ditemukan dalam wilayah coding SMN1 / SMN2. Temuan seperti ini lebih umum
pada SMA tipe III dan mungkin disebabkan karena kehadiran mutasi intronic
mendalam. Akhirnya, analisis urutan Gen SMN1 juga disarankan pada pasien
yang memiliki gambaran klinis yang khas. Sesungguhnya, sangat jarang pasien
homozigot untuk SMN1 mutasi telah kadang-kadang dilaporkan (Damico et al,
2011).
Pada pasien dengan 2 SMN1 copies, SMA diagnosis terkait dengan mutasi
SMN1 dan gangguan neuron motorik lain seperti spinal muscular atrophy dengan
gangguan pernapasan (SMARD1), X-linked spinal muscular atrophy, distal SMA,
dan amyotrophic lateral sclerosis pada anak harus dipertimbangkan. Jika
pemeriksaan elektro fisiologi mengecualikan penyakit motor neuron anak, maka
perlu dikaji ulang dan harus menerima tes diagnostic tambahan

untuk

mempertimbangkan gangguan lainnya (Damico et al, 2011).

Diagnosis Diferensial (Kelainan)

Secara umum, kondisi diagnostik diferensial sangat penting untuk bayi
yang mengalami hipotonia dan/atau kekurangan miopati bawaan, yaitu miopati
dengan ciri-ciri struktural dan ultra struktural yang khas (batang, inti, inti pusat),
seperti biopsi (kelemahan) otot, distrofi miotonik bawaan, sindrom miastenia
bawaan, kelainan miopati metabolik, kelainan bawaan neuron motorik dan saraf
perifer (hipomielin neuropati bawaan), serta kondisi non-neuromuskuler termasuk
sindrom genetik seperti, sindrom Prader-Willi, ensefalopati hipoksia iskemik akut,
sepsis neonatorum dan diskinesia atau kondisi metabolik. Alat yang paling
penting untuk mengatasi kelainan ini kemungkinan selain dengan pemeriksaan
klinis dan riwayat keluarga adalah penentuan CK (catatan: bahwa CK hanya dapat
cukup meningkat pada bentuk kronis dari SMA), studi konduksi EMG/saraf untuk
membedakan kondisi neurogenik dan kelainan transmisi neuromuskular, MRI
otak, otot biopsi, dan pengujian genetik atau metabolik tertentu.

Pewarisan gangguan neuron motorik lainnya, bukan disebabkan oleh

mutasi gen SMN, yang muncul dengan kelainan awal harus dipertimbangkan
(tabel 2). Beberapa gejala klinis mungkin menyarankan diagnosis termasuk
kontraktur sendi, kelainan terhadap distal proksimal, paralisis diafragmatis dengan
kegagalan pernafasan awal, dan degenerasi pontocerebellar.
Tabel 2 Bentuk Lain SMA yang Tidak Terhubung dengan Gen SMN

Konseling Genetik dan Diagnosis Prenatal

Atrofi otot tulang belakang adalah salah satu kelainan genetik yang paling
umum, dengan frekuensi pembawa (carrier) sekitar 1/50, dan pengujian carrier
langsung dapat bermanfaat bagi masyarakat sebagai tes skrining. Karena mutasi
yang paling umum ditemukan pada pasien adalah tidak adanya homozigot dari
gen SMN1, mayoritas carrier menanggung delesi heterozigot satu alel SMN1.
Seperti dalam kasus tes kedua diagnostik bertingkat, pengujian carrier
berdasarkan semi kuantitatif secara nyata PCR atau MLPA. Karena sensitivitas tes
molekuler adalah 93-95%, penting untuk menyediakan semua pasangan
melakukan tes molekuler dengan konseling genetik resmi untuk penilaian risiko
residual memiliki anak yang terkena dampak dari SMA. Tes carrier tersebut tidak
selalu mengidentifikasi apakah SMA muncul atau tidak, biasanya dilakukan
hingga usia subur.

Jadi sangat penting bahwa individu memahami keterbatasan pengujian

molekuler: subyek yang menguji negatif untuk mencari delesi heterozigot
mungkin memiliki dua salinan SMN1 dalam cis pada satu kromosom 5, mungkin
carrier mutasi halus yang langka, dan terjadinya mutasi de-novo yang sangat
jarang yang tidak dapat dikesampingkan. Dalam kasus lain, adalah benar untuk
skrining program carrier, pengujian SMA harus bersifat sukarela, dilakukan pada
orang dewasa saja, dan setelah mendapatkan izin dan jaminan kerahasiaan.
Dalam kebanyakan kasus, pengujian carrier diminta oleh saudara pasien
atau orang tua dari anak-anak SMA dan ditujukan untuk mendapatkan informasi
yang dapat membantu dengan perencanaan reproduksi (diagnosis prenatal atau
diagnosis pre-implantasi). Dalam kasus ini, disarankan untuk menguji pada
individu berisiko pertama, dalam kasus pengujian positif, perlu untuk
menganalisis saudara juga. Jadi, dalam kasus permintaan pengujian carrier SMA

dari bayi berpengaruh, pemeriksaan neurologis secara rinci harus dilakukan dan
dipertimbangkan dengan melakukan tes langsung untuk menyingkirkan SMA.
Contoh kasus Sugarman et.al. (2012), dari total 121 sampel janin (51
kultur vili korion dan 70 amniosit) diperoleh untuk analisis SMN1 copy number.
Sebanyak 54 janin, 25% berisiko akan terpengaruh dengan SMA. Berdasarkan
hasil identifikasi, empat parental (hanya salah satu ayah/ibu) memiliki status
carrier pada skrining carrier dan tiga pasangan pada kedua parental berstatus
carrier di laboratorium lainnyaLima belas dari 54 (27,8%) yang diprediksi akan
terpengaruh SMA, berdasarkan hasil 0-copy dari pengujian. Hasil ini konsisten
dengan frekuensi yang diharapkan 25% memberikan turunan autosomal resesif
(P=0,26).
Dari semua, 59 janin diuji setelah identifikasi status carrier pada salah
satu orang tua, dengan orang tua yang memiliki 2- atau 3-salinan hasil yang
ditentukan secara bersamaan atau sebelum pengujian janin. Dari jumlah tersebut,
27 janin memiliki 1 salinan dan 32 memiliki 2 salinan dari SMN1. Sedikitnya 53
dari 59 janin memiliki indikasi untuk CVS atau amniosentesis yang berkaitan
dengan pengujian orang tua carrier SMA (misalnya, tingkat maternal umur,
serum ibu abnormal). Sisa sampel enam diterima sebagai kultur sel dari luar
laboratorium. Indikasi untuk prosedur diagnostik prenatal dalam kasus ini tidak
tersedia, meskipun usia rata-rata para ibu ini adalah 37 tahun.
Diagnosis prenatal harus ditawarkan kepada pasangan yang sebelumnya
telah memiliki anak yang terpengaruh dengan SMA (risiko kemunculan 25%);
dalam kasus ini, pengujian antenatal oleh sampling vili korion dapat dilakukan
antara minggu ke-11 dan 13 kehamilan. Dalam semua kasus lain, yaitu keluarga
pasien, pengujian carrier sudah cukup untuk mengurangi risiko SMA secara nyata
untuk keturunannya. Diagnosis prenatal seharusnya ditawarkan hanya ketika
kedua pasangan uji positif untuk pengujian pembawa; Namun, tingkat keparahan
janin klinis yang berpotensi terkena dampak tidak dapat dibuktikan dengan
keteraturan dan prediksi kekuatan SMN2 copy number tidak cukup untuk
mendirikan sebuah prognosis yang akurat. Pengujian untuk SMN2 copy number
dalam janin bermasalah ketika terdapat 3 salinan, yaitu jenis I, II, dan III dapat

semua menghasilkan dalam pengaturan ini dan dengan demikian tidak ada
prognosis dapat dibentuk. Memiliki satu salinan langka tapi sangat baik
memprediksi tipe I bayi dengan prognosis yang sangat buruk. Copy number 2
khas untuk tipe I fenotip tapi bisa menjadi tipe II, kembali membuat prognosis
yang sulit. Pertimbangan ini dan fakta berdampak pada skrining neonatal,
argumen yang berkembang dengan kemajuan dalam pengobatan prospektif di
SMA.
Skrining bayi yang baru lahir telah menjadi program yang sangat sukses
dan meningkatkan kualitas hidup banyak anak dengan berbagai gangguan. Tujuan
dari skrining bayi baru lahir adalah untuk mengidentifikasi bayi yang terkena
SMA sebelum menunjukkan gejala klinis. Manfaat yang diperoleh bayi baru lahir
melalui skrining secara tradisional memberikan manfaat langsung untuk anak.
Namun, saat ini ada nomor gangguan skrining yang tidak memiliki perawatan
medis yang jelas dan ini merupakan pada kasus SMA. Sementara sejumlah terapi
potensial saat ini diuji klinis untuk SMA, keberhasilan mereka tergantung dari
mengidentifikasi individu sedini mungkin agar memulai perawatan sebelum
neuroma berpotensi hilang. Pada bayi dengan tipe I SMA, unit motorik cepat
menghilang terjadi pada 3 bulan pertama dan sangat melemahkan dengan
kerugian lebih dari 95% dari unit dalam usia 6 bulan. Oleh karena itu, sangat kecil
celah untuk menguntungkan intervensi terapeutik pada bayi dengan tipe I SMA.
Terapi perlu diberikan dalam periode waktu baru lahir untuk manfaat maksimal
yang berpotensi dicapai melalui skrining bayi baru lahir program untuk SMA.

Manajemen
Sebuah konsensus pertama untuk standar perawatan penderita SMA telah
ditemukan dalam beberapa tahun terakhir. Karena kompleksitas masalah medis
yang berhubungan dengan diagnosis SMA, perawatan primer menjadi peran
sentral dalam mengkoordinasikan tindak lanjut dan perawatan. Peran koordinasi
tindak lanjut telah dikelola oleh seorang ahli dalam gangguan neuromuskuler dan
pada penderita SMA yang mengalami gangguan meliputi paru, gastroenterologi

atau nutrisi, dan perawatan ortopedi. Penyakit paru merupakan penyebab utama
morbiditas dan mortalitas pada jenis SMA I dan II dan dapat terjadi dalam
sebagian kecil pasien dengan tipe III. Kegagalan pernafasan disebabkan oleh
keterlibatan yang lebih besar dari ekspirasi dan otot interkostal sedangkan
diafragma relatif terhindar. Menelan disfungsi dan refluks yang kontributor
penting untuk morbiditas paru. Pasien awalnya memiliki infeksi dada berulang,
diikuti oleh nocturnal desaturasi oksigen, hipoventilasi nokturnal, dan kemudian
siang hari hiperkarbia.
Rekomendasi untuk penilaian pernafasan termasuk mengamati batuk,
pengamatan pernapasan, dan pemantauan pertukaran gas pada otot pernafasan.
Dilakukan suatu tindakan tidak langsung efektivitas batuk dan termasuk aliran
batuk puncak, inspirasi maksimal tekanan, dan tekanan ekspirasi maksimal.
Dalam kasus diagnosis batuk lemah efektivitas batuk dapat membantu perangkat
dan pompa hisap mulut disarankan. Pulse oximetry dengan grafik rekaman dapat
digunakan untuk mengamati hipoksemia nokturnal. polisomnografi dengan
pengukuran CO2 transkutan adalah alat yang berguna untuk menilai hipoventilasi
yang berhubungan dengan tidur.
Ketika hipoventilasi nokturnal terdeteksi pada malam hari, ventilasi
noninvasif (NIV) dimulai dengan bilevel dukungan tekanan positif. BIS dapat
digunakan sebagai terapi rutin atau sebagai alat paliatif. Tujuan utama adalah
untuk mencegah unit perawatan intensif tetap dan menghindari tracheostomy jika
mungkin. BIS harus menjadi pilihan pertama untuk menghindari trakeostomi.
Terapi tambahan gastroesophageal medis atau bedah manajemen penyakit refluks
dan dukungan nutrisi lisan atau melalui gastrostomy.
Penderita SMA memiliki kelemahan otot yang mengakibatkan kontraktur
pembentukan tulang belakang, deformitas tulang belakang, mobilitas terbatas dan
aktivitas sehari-hari, dan peningkatan risiko sakit, osteopenia, dan patah tulang.
Bayi harus memiliki tepat evaluasi untuk menyajikan muskuloskeletal mereka dan
defisit fungsional. Tujuan terapi dan operasi tergantung pada tingkat fungsional
dan keinginan keluarga. Bila mungkin, terapi harus didorong dengan sesuai alat
bantu dan orthotics. Hip subluksasi jarang menyakitkan, dan ada risiko tinggi

kekambuhan meskipun koreksi bedah. orthoses spinal dapat memberikan

dukungan postural tetapi tidak mencegah kurva perkembangan dan dapat
mengganggu upaya pernapasan. Scoliosis operasi tampaknya bermanfaat bagi
pasien yang bertahan hidup di luar 2 tahun ketika kurva yang parah dan
meningkat dan harus dilakukan sementara fungsi paru adalah memadai. Selama
beberapa tahun terakhir baru perawatan bedah telah dikembangkan untuk
pengelolaan scoliosis parah pada pasien skeletally belum menghasilkan sebelum
definitif fusi tulang belakang. Tumbuh-batang atau Vertikal Expandable
Prosthetic Titanium Rib (VEPTR) mungkin digunakan untuk mencegah
perkembangan kurva dalam sangat anak-anak ketika menguatkan tidak berhasil.
strategi terapi
Sebenarnya ada obat yang tersedia untuk SMA, dan patogenesis gangguan tidak
sepenuhnya dipahami. Di beberapa tahun terakhir namun banyak kemajuan dalam
pemahaman dasar molekuler penyakit telah dibuat dan pendekatan terapi yang
berbeda berkembang

Pharmaecological Therapy
Untuk membantu dalam mengobati penyakit Spinal Muscular Athropy
(SMA) dalam beberapa tahun belakangan ini telah dicapai suatu kemajuan untuk
memahami dasar molekul penyakit tersebut dengan pendekatan terapi yang
berbeda-beda. Dalam bidang farmakologi telah banyak percobaan yang telah
dilakukan untuk menguji pengaruh obat terhadap penyakit SMA ini. Mulai dari uji
coba obat saraf untuk menyelamatkan neuron motoric (yang berperan sebagai
riluzole), penggunaan creatine untuk meningkatkan metabolisme energy dan
albuterol yang bersifat anabolic dengan tujuan untuk memberikan efek molekul
pada ekspresi gen SMN2.
Upaya dengan terapi ini mulanya didominasi dengan menargetkan
modulasi SMN2 pra-mRNA splicing, dengan tujuan meningkatkan SMN-fi atau
aktivitas promotor SMN 2. Kemudian dilakukan alternative lain sebagai strategi

yang

didasarkan

penggunaan

oligonukleotida

antisense

(Asos)

dengan

menargetkan splice site ke-3 dari ekson 8 dan menghambat fungsi negative
splicing regulator (E1) dalam intron 6. Selanjutnya dicetuskannya strategi
antisense telah lebih jauh berkembang dengan pengembangan alternative kimia
dan melalui penggabungan platform mengikat untuk bertindak positif terhadap
faktor penyambungan ke SMN2 wilayah ekson 7. Hal ini telah dicapai dengan
menggabungkan wilayah antisense dengan baik peptida sintetik kovalen terikat
atau dengan ESE non-komplementer (ekson splicing penambah) untuk bertindak
sebagai platform yang mengikat protein SR (RNA bifunctional). Hal tersebut
serupa dengan RNA sintetis, RNA bifunctional dapat dinyatakan dari vektor
AAV, yang menyebabkan peningkatan kadar protein SMN dalam model berbasis
sel.
Setelah percobaan-percobaan diatas, turunan baru quinazoline baru-baru
ini dikembangkan dengan hasil tidak hanya meningkatkan SMN in vitro, tetapi
juga meningkatkan fenotipe SMA dalam sampel model tikus SMN7.
Strategi alternatif lain telah diusulkan oleh Mattis et al. (2006) dalam
DAmico et al. (2011) yaitu dengan aminoglikosida yang menginduksi pembacaan
melalui stop kodon yang terletak di ekson 8 dari protein SMN-del 7, sehingga
memotong C-terminus dan menstabilkan protein in vitro. Hasil yang didapatkan
cukup sukses dengan menggunakan metode berbeda dengan profil keamanan yang
dapat diterima seperti yang ditunjukkan oleh PTC Therapeutics dalam percobaan
klinis dengan pasien cystic fibrosis.
Penemuan lain dengan menggunakan kelompok senyawa, histone
deacetylase (HDAC) inhibitor, telah menjanjikan dalam beberapa model
neurodegeneration termasuk model tikus SMA dan pasien. Hasil positif ini telah
diperoleh dalam model SMA murine dengan trichostatin A, natrium butirat, dan
asam valproik. Hasil ini menggembirakan dalam uji pra-klinis, namun uji klinis
belum memberikan hasil efikasi menggunakan valproate dan phenylbutyrate
selain profil keamanan yang baik. Generasi baru senyawa inhibitor HDAC bisa
menjanjikan karena telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar LBH589 SMN

dalam sel dari pasien tidak responsif terhadap asam valproik, dan administrasi
SAHA meningkatkan umur dalam model tikus SMA.

Terapi gen
Selain dengan terapi obat, pendekatan terapi gen telah dievaluasi untuk
SMA, menggunakan vektor virus untuk menggantikan SMN1. Dalam serangkaian
percobaan, self-complementary AAV8-hSMN disuntik saat lahir secara intratekal
ke Sistem Saraf Pusat SMA pada tikus, meningkatkan masa hidup rata-rata hewan
yang terkena hingga 50 hari, lebih lama 15 hari dibandingkan dengan kontrol
yang tidak diobati . di Penelitian, self-complementary adeno-associated virus
(scAAV9) vektor yang intravena disuntikkan pada postnatal hari 1. Analisis
kelangsungan hidup menunjukkan bahwa pengobatan ini meneyelamatkan 100%
hewan yang telah diobati, meningkatkan harapan hidup dari 27 sampai lebih dari
340 hari (rata-rata ketahanan hidup 199 hari). Terapi scAAV9 yang sistemik
memperbaiki fungsi motorik, mencegah kematian MN. Fourt et al. Menunjukkan
bahwa scAAV9 dapat menginfeksi secara 60% neuron motorik yang telah
disuntik secara intravena terhadap neonatal tikus. scAAV9 dikirim pada postnatal
hari 1 dan menyelamatkan fungsi motorik, fisiologi neuromuskular, dan rentang
hidup pada tikus yang terkena SMA. Pada postnatal hari menghasilkan koreksi
parsial dari fenotip, sedangkan postnatal hari 10 perwatannya memiliki efek yang
kecil, hal ini menyatakan dilihata dari hasil perkembangan selama terapi scAAV9
mempunyai keuntungan yang maksimal.
Virus (AAV) vektor Adeno-associated juga telah digunakan untuk
mengirimkan ASOs ke sistem saraf pusat oleh infus intratekal. Passini et al (2011)
telah menunjukkan transfer rate yang sangat efisien dari oligounucleotides,
dengan peningkatan ekspresi SMN-fl dalam model tikus, dan memberikan bukti
bahwa rute pemberian infus ini memiliki efisiensi yang lebih tinggi daripada
pemberian secara sistemik.

Terapi sel induk (stem cell)

Pendekatan sel induk menawarkan janji sebagai strategi pengganti seluler dalam
pengobatan SMA dan saat ini mendapat perhatian yang cukup besar. Cell
replacement dapat dicapai dengan transplantasi sel-sel induk yang berasal yang
telah mengalami pematangan invitro, atau dengan aktivasi sel induk endogen
dalam Sistem Saraf Pusat. Transplantasi sumsum tulang dan sel mesenkim adalah
metode terapi sel induk yang umum digunakan, namun tidak ada pengalaman
yang telah dilaporkan dalam penelitian SMA. Kemajuan signifikan telah diperoleh
dengan menggunakan sel-sel induk saraf utama yang berasal dari sumsum tulang
belakang, menunjukkan perbaikan tulang belakang otot atrofi fenotipe pada tikus,
meskipun sumber utama ini membatasi aplikasi translasi. Dalam studi lain Penulis
ini menggunakan sel-sel induk pluripotent berasal dari sel induk embrio yang
menunjukkan efek terapi potensial yang sama dengan menyuntikkan sel ES yang
diturunkan prekursor sel saraf, ke sumsum tulang belakang dari model tikus yang
terkena SMA tingkat berat. Baru-baru ini generasi sukses memperkenalkan
pluripotent stem (iPS) sel fibroblas dari pasien merupakan langkah penting
menuju generasi neuron yang secara genetik kompatibel untuk terapi sel induk.

DAFTAR PUSTAKA

DAmico, A., E. Mercuri, F.D. Tiziano, and E. Bertini. 2011. Spinal Muscular
Atrophy. Orphanet Journal of Rare Diseases 6 (1): 71-80.
Maeda,M., A. W. Harris, B. F. Kingham, C. J. Lumpkin, L. M. Opdenaker, S. M.
McCahan, W. Wang, and M. E. R. Butchbach. 2014. Transcriptome
Profiling of Spinal Muscular Atrophy Motor Neurons Derived from
Mouse Embryonic Stem Cells. Journal.pone.0106818Published:
September 05, 2014.
Prior,T.

W,

and

B.

Russman.

2013.

Spinal

Muscular

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/Spinal-Muscular-Atrophy

Atrophy.

diakses

23

November 2014 pukul 12.34.

Sugarman, E.A., N. Nagan, H. Zhu, V.R. Akmaev, Z. Zhou, E.M. Rohlfs, K.
Flynn, B.C. Hendrickson, T. Scholl, D.A.S. Osadsa, and B.A. Allitto.
2012. Pan-Ethnic Carrier Screening and Prenatal Diagnosis for Spinal
Muscular Atrophy: Clinical Laboratory Analysis Of 472 400
Specimens. European Journal of Human Genetics 20 (1): 2732.