NIH Public Access

Am J Psychiatry. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 10 September.

Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
Am

Psychiatry.

2011

Oktober;

168

(10):

1050-1056.

doi:

10,1176

appi.ajp.2011.11010163.
Pengobatan Bunuh Diri mencoba bunuh dri Dengan Bipolar Disorder: Sebuah Clinical Trial
Acak Membandingkan Lithium dan Valproate di Pencegahan Perilaku bunuh diri
Maria A. Oquendo, MD, Hanga C. Galfalvy, Ph.D., Dianne Currier, Ph.D., Michael F.
Grunebaum, MD, Leo Sher, MD, Gregory M. Sullivan, MD, Ainsley K. Burke, Ph .D., Jill
Harkavy-Friedman, Ph.D., M. Elizabeth Sublette, MD, Ph.D., Ramin V. Parsey, MD, Ph.D.,
dan J. John Mann, MD
Columbia University dan New York State Psychiatric Institute, New York.
Abstrak
Gangguan bipolar Objective-- dikaitkan dengan risiko tinggi untuk tindakan bunuh diri. Studi
observasional menyarankan efek perlindungan dari lithium terhadap perilaku bunuh diri.
Namun, pengujian efek ini dalam uji klinis secara acak adalah logistik dan etis menantang.
Para penulis menguji hipotesis bahwa lithium menawarkan pasien bipolar dengan riwayat
usaha bunuh diri perlindungan yang lebih besar terhadap perilaku bunuh diri dibandingkan
dengan valproate.
Method-- Pasien dengan gangguan bipolar dan usaha bunuh diri di masa lalu (N = 98) secara
acak ditugaskan untuk pengobatan dengan lithium atau valproate, ditambah obat ajuvan
seperti yang ditunjukkan, dalam double-blind 2,5 tahun percobaan. Analisis intent-to-treat
dilakukan dengan menggunakan uji log-rank untuk data survival. Dua model yang
dilengkapi: waktu untuk mencoba bunuh diri dan waktu untuk acara bunuh diri (upaya atau
rawat inap atau perubahan pengobatan dalam menanggapi rencana bunuh diri).
Results-- Ada 45 peristiwa bunuh diri di 35 peserta, termasuk 18 percobaan bunuh diri yang
dilakukan oleh 14 peserta, enam dari kelompok lithium dan delapan dari kelompok valproate.
Tidak ada bunuh diri. Analisis intent-to-treat menggunakan uji log-rank menunjukkan tidak
ada perbedaan antara kelompok perlakuan pada waktunya untuk usaha bunuh diri atau acara

bunuh diri. Post hoc perhitungan daya mengungkapkan bahwa ukuran sampel sederhana,
mencerminkan tantangan dalam perekrutan, hanya mengijinkan deteksi risiko relatif dari 5
atau lebih.
Conclusions-- Meskipun frekuensi tinggi dari kejadian bunuh diri selama penelitian, ini acak
uji coba terkontrol terdeteksi ada perbedaan antara lithium dan valproate pada waktunya
untuk upaya bunuh diri atau bunuh diri event dalam sampel dari yang mencoba bunuh diri
dengan gangguan bipolar. Namun, yang lebih kecil perbedaan klinis yang signifikan antara
kedua obat tersebut tidak dikesampingkan.
Gangguan bipolar berhubungan dengan risiko tinggi untuk menyelesaikan bunuh diri
dibandingkan dengan gangguan kejiwaan utama lainnya. Tingkat usaha bunuh diri, prediktor
terkuat bunuh diri, juga tinggi. Lithium, suasana hati stabilizer belajar dengan baik dan
banyak digunakan, telah disarankan untuk memiliki sifat antisuicidal berdasarkan analisis
sekunder uji coba terkontrol acak, penelitian naturalistik, meta-analisis, dan percobaan
pengobatan open-label.
Meskipun berat bukti yang diambil dari penelitian naturalistik mendukung efek
antisuicidal untuk lithium, penelitian tersebut tidak dapat mengendalikan beberapa isu-isu
kunci. Sebagai contoh, hasil studi tersebut dapat dipengaruhi oleh "pengganggu oleh
indikasi," karena tidak diketahui apakah dokter cenderung meresepkan lithium untuk pasien
dianggap beresiko untuk bunuh diri karena potensi untuk hasil yang mematikan di overdosis.
Juga, karena kekhawatiran mengenai toksisitas, dokter dapat memantau tingkat lithium
teratur, sehingga memungkinkan intervensi untuk pasien nonadherent. Akhirnya, data klinik
lithium dapat berasal dari pasien yang datang untuk mengakui penyakit mereka dan perlu
untuk pengobatan yang sedang berlangsung, mungkin menyebabkan kepatuhan pengobatan
yang lebih baik. Klinik tersebut juga dapat memiliki pemantauan klinis dekat, yang dapat
menurunkan perilaku bunuh diri.
Beberapa double-blind percobaan terkontrol acak telah memeriksa stabilisator suasana
hati dan perilaku bunuh diri di eksklusif sampel bipolar, dan studi yang ada telah dikeluarkan
individu aktif bunuh diri. Ini kelangkaan studi mencerminkan hambatan etis dan logistik
untuk melakukan uji coba terkontrol secara acak untuk menguji apakah obat mencegah bunuh
diri atau bunuh diri upaya. Contoh hambatan tersebut termasuk ketidakmungkinan etis
menugaskan peserta berisiko tinggi seperti dengan plasebo dan hambatan praktis untuk
mempelajari peristiwa-frekuensi rendah, yang umumnya memerlukan sampel besar dan tahun

masa tindak lanjut. Namun, uji coba terkontrol secara acak berdasarkan kelompok obat
pembanding membahas masalah etika, dan mempelajari sampel dari yang mencoba bunuh
diri selama periode penelitian panjang membahas masalah kedua, karena kelompok ini
cenderung memiliki tingkat dasar yang lebih tinggi dari hasil bunga.
Mengingat pentingnya mencegah perilaku bunuh diri dan tidak adanya calon,
dikontrol, acak, percobaan pengobatan obat double-blind pada pasien bipolar berisiko tinggi
untuk perilaku bunuh diri, kami melakukan 2,5 tahun, double-blind, studi kelompok paralel
acak untuk menentukan apakah lithium lebih unggul valproate dalam mencegah terjadinya
peristiwa bunuh diri pada pasien bipolar dalam episode depresi atau campuran utama yang
memiliki usaha bunuh diri terakhir. Ukuran sampel yang disediakan kekuatan statistik untuk
mendeteksi risiko relatif dari 5 atau lebih.
Metode
Uji klinis ini dilakukan antara tahun 2000 dan 2007. Peserta direkrut melalui
kombinasi arahan gawat darurat, rujukan dari layanan rawat jalan lainnya, dan self-rujukan
dalam menanggapi iklan. Semua peserta diberikan informed consent tertulis yang disetujui
oleh New York State Psychiatric Institute Institutional Review Board.
Kelompok digeneralisasikan dan karenanya diminimalkan kriteria inklusi dan
eksklusi. Untuk dimasukkan, pasien harus memiliki diagnosis DSM-IV dari gangguan bipolar
(bipolar I atau gangguan II atau gangguan bipolar tidak dinyatakan khusus) berdasarkan
Structured Clinical Interview untuk DSM-IV; berada dalam depresi atau campuran episode;
memiliki setidaknya satu usaha bunuh diri terakhir; dan menjadi 18-75 tahun. Kriteria
eksklusi adalah kurangnya kapasitas untuk memberikan informed consent; kehamilan atau
menyusui; masalah medis yang aktif, termasuk masalah penyalahgunaan zat memerlukan
detoksifikasi; kontraindikasi untuk penggunaan lithium atau valproate; sejarah di response
untuk dosis yang cukup baik lithium dan valproate dalam 2 tahun terakhir; kontraindikasi
dengan penggunaan antidepresan ajuvan (paroxetine, bupropion, atau venlafaxine) jika dalam
depresi negara atau ajuvan antipsikotik (olanzapine, perphenazine, atau haloperidol) jika
dalam keadaan tertekan campuran atau psikotik.
Intervensi
Peserta secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan lithium atau valproate.
Menargetkan rentang kadar darah untuk obat pembanding adalah 0,6-1,0 mEq / dl untuk

lithium dan 45-125 g / ml untuk valproate. Tingkat darah diperiksa secara teratur, dan dosis
disesuaikan oleh unblinded, nontreating dokter yang menyarankan apotek setiap perubahan
resep, bahwa double blind dipertahankan. Yang bertujuan untuk menjaga pasien dosis terapi
lithium atau valproate selama penelitian.
Untuk melindungi ini populasi berisiko tinggi, algoritma yang disediakan untuk terapi
tambahan pada saat pengacakan (pembanding buta ganda ditambah label terbuka pengobatan
tambahan) dan untuk penyesuaian dan beralih obat tambahan pada kasus-kasus di mana
intervensi awal gagal menghasilkan remisi. Pasien bipolar depresi secara acak ditugaskan
untuk menerima baik lithium ditambah paroxetine (sampai 60 mg / hari jika diperlukan) atau
valproate ditambah paroxetine, karena penambahan antidepresan untuk penstabil suasana hati
direkomendasikan oleh pedoman pengobatan untuk depresi bipolar saat penelitian dimulai.
Pasien yang terus memenuhi kriteria untuk depresi besar pada paroxetine memiliki hingga
dua percobaan berturut-turut dengan bupropion (sampai 400 mg / hari) dan / atau venlafaxine
(sampai 375 mg / hari) (13). Tertekan, pasien bipolar psikotik secara acak ditugaskan untuk
menerima baik lithium ditambah paroxetine (atau bupropion atau venlafaxine) dan olanzapine
(sampai 25 mg / hari jika diperlukan) atau valproate ditambah paroxetine (atau bupropion
atau venlafaxine) dan olanzapine. Pasien bipolar campuran secara acak ditugaskan untuk
menerima lithium ditambah olanzapine atau valproate ditambah olanzapine. Pasien yang
tidak bisa mentolerir atau yang tidak menanggapi olanzapine diperlakukan dengan
antipsikotik kedua atau ketiga-line, perphenazine (sampai 64 mg / hari) dan haloperidol
(hingga 20 mg / hari), secara berurutan. Pasien yang masuk pengacakan dengan sejarah di
response untuk lini pertama obat ajuvan langsung pergi ke kedua atau ketiga obat-line.
Penelitian ini dibagi menjadi tiga tahap pengobatan: stabilisasi akut, kelanjutan, dan
pemeliharaan. Selama stabilisasi akut, pasien menerima obat terapi ditambah obat ajuvan
seperti dijelaskan di atas sampai mereka mencapai 2 minggu dengan skor di bawah 7 dari
Hamilton Depression Rating Scale (dihitung dari Jadwal untuk Affective Disorders dan
Skizofrenia, Perubahan Version [SADS-C; 14] ) dan nilai mania <10 pada SADS-C. Pada
titik stabilisasi, mereka memasuki fase lanjutan dan melanjutkan obat studi yang ditugaskan
dan pengobatan ajuvan mereka selama 6 bulan. Setelah fase lanjutan, antidepresan ajuvan
yang meruncing jika pasien tidak memenuhi kriteria untuk remisi penuh atau sebagian dari
episode suasana hati. Antipsikotik ajuvan, jika diperlukan untuk stabilisasi akut, yang
meruncing 2 bulan setelah remisi dari campuran atau psikotik negara. Setelah 6 bulan (atau 2
bulan dalam kasus campuran episode) pengobatan lanjutan, pasien memasuki fase

pemeliharaan, di mana tujuannya adalah untuk menjaga mereka pada stabilisator suasana hati
saja jika mereka euthymic.
Pasien yang mengembangkan episode baru setelah remisi dan pengobatan
penyelamatan diperlukan menerima antidepresan ajuvan jika mereka memiliki episode
depresi dan antipsikotik ajuvan jika mereka memiliki episode manic, campuran, atau psikotik.
Pasien yang diperlukan rawat inap untuk alasan apapun bisa tetap dalam studi tentang
pengobatan double-blind selama rawat inap terjadi di lembaga kami.
Karakterisasi klinis
Gejala awal yang dinilai menggunakan SADS-C. Axis I dan II patologi dinilai pada
awal dengan Structured Clinical Interview untuk DSM-IV Axis I dan II Gangguan.
Wawancara lanjutan tingkat dinilai psikopatologi (menggunakan SADS-C dan Skala
Penilaian Global [15]), perilaku bunuh diri (dengan menggunakan Columbia Suicide Sejarah
Form [tersedia dari JJM]), dan konstruksi terkait termasuk ideation dan perencanaan
(menggunakan Skala beck untuk bunuh diri Ideation [16]). Selama periode 2,5 tahun yang
meliputi, tahap kelanjutan, dan pemeliharaan akut, pasien berpartisipasi dalam wawancara
yang dijadwalkan secara rutin minimal 10 titik waktu, termasuk pada awal penelitian. Selama
fase akut, pasien dinilai pada minggu 1, minggu 2, minggu ke-4, bulan 2, 3 bulan, dan bulan
6 setelah pengacakan. Pada tahap lanjutan, penilaian terjadi pada bulan 2, 3, dan 6. Pada
tahap pemeliharaan, pasien dinilai setiap 3 bulan (enam kunjungan selama 18 bulan). Dengan
demikian, dalam kondisi optimal, pasien akan dinilai pada empat kunjungan selama fase akut
(2 bulan total dalam fase akut), satu kunjungan selama fase lanjutan (menghentikan
antipsikotik setelah 2 bulan), dan enam kunjungan selama fase pemeliharaan. Wawancara
juga dilakukan pada kesempatan acara bunuh diri, rawat inap, atau masuk ke perawatan
terbuka.
Pengacakan
Peserta (N = 98) secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan lithium atau
valproate. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan recentness dari upaya (<1 tahun yang lalu
atau tidak) dan subkategori bipolar (bipolar I vs bipolar II atau tidak dinyatakan khusus).
Blind

Pasien, psikiater studi, dan penilai yang buta terhadap tugas pengobatan. Karena pil
lithium dan valproate berbeda dalam penampilan (seperti yang dilakukan masing-pil plasebo
mereka cocok), kami menggunakan "boneka ganda" pendekatan untuk mempertahankan
double blind. Pasien menerima dua kontainer pil identik, satu dengan obat aktif dan yang
lainnya dengan pil plasebo identik dalam tampilannya obat yang mereka belum ditetapkan.
Pasien diinstruksikan untuk mengambil jumlah yang sama pil dari masing-masing wadah,
seperti yang ditunjukkan oleh apotek. Semua penentuan kadar darah dilaporkan ke unblinded,
nontreating penelitian psikiater administrasi yang kemudian menginstruksikan apotek dengan
resep. Jika obat sedang dititrasi dalam menanggapi tingkat darah rendah, pasien akan
diinstruksikan untuk mengambil peningkatan jumlah pil dari masing-masing dua kontainer.
Tindakan Hasil
Ukuran hasil primer adalah waktu untuk menyelesaikan bunuh diri, waktu untuk
mencoba bunuh diri, dan waktu untuk acara bunuh diri. Bunuh diri selesai didefinisikan
sebagai kematian diri sendiri secara sengaja yang ada bukti setidaknya beberapa niat untuk
mengakhiri hidup seseorang. Bunuh diri upaya didefinisikan sebagai perilaku yang berpotensi
merugikan diri sendiri dilakukan dengan setidaknya beberapa niat untuk mengakhiri hidup
seseorang. Mengingat ketegangan antara kebutuhan etis untuk campur tangan ketika risiko
besar akan perilaku bunuh diri diduga (12) dan kemungkinan bahwa tindakan tersebut akan
menekan hasil yang menarik, kita mendefinisikan hasil tambahan ukuran: acara bunuh diri.
Acara bunuh diri dioperasionalkan sebagai upaya bunuh diri atau sebuah episode dari
keinginan bunuh diri dengan rencana (pasien mengakui satu atau lebih perencanaan item 12
dan 15-18 dalam Skala Bunuh Diri Ideation) memerlukan perubahan dalam pengobatan,
seperti penambahan obat penyelamatan atau rawat inap.
Analisis Statistik
Parameter utama yang dinilai dengan waktu kelangsungan hidup ke salah satu dari
tiga peristiwa yang dijelaskan di atas. Variabel dasar untuk kedua kelompok perlakuan
dibandingkan dengan menggunakan uji t dan statistik chi-square. Analisis utama adalah
analisis intent-to-treat dilakukan dengan menggunakan uji log-rank, tes nonparametrik untuk
data yang benar-disensor. Dua model terpisah yang dilengkapi, satu untuk percobaan bunuh
diri saja dan satu untuk setiap peristiwa bunuh diri (selesai bunuh diri, percobaan bunuh diri,
atau keinginan bunuh diri dengan rencana yang membutuhkan intervensi).

Hasil
Sebanyak 646 orang disaring untuk dimasukkan, di antaranya 98 yang memenuhi
syarat untuk penelitian, setuju untuk berpartisipasi, dan menjalani acak tugas pengobatan
(Gambar 1). Peserta yang hilang untuk menindaklanjuti tidak berbeda dalam usia, jenis
kelamin, atau subtipe bipolar dari mereka yang tetap dalam penelitian. Namun, mereka
kehilangan untuk menindaklanjuti memiliki lebih rawat inap psikiatri sebelumnya dan lebih
mungkin untuk melaporkan riwayat penyalahgunaan masa kanak-kanak.
Karakteristik demografi dan klinis dari dua kelompok perlakuan tidak berbeda,
menunjukkan sukses pengacakan (Tabel 1). Delapan puluh tiga pasien berada dalam episode
depresi mayor pada awal penelitian, dan 15 berada dalam keadaan campuran. Rata-rata dari
Hamilton Depression Rating Scale (berasal dari SADS-C) adalah 34.
Paparan Intervensi
Rata-rata waktu dalam penelitian ini tidak berbeda secara signifikan antara kelompok
lithium dan valproate (495 hari dan 550 hari, masing-masing).
Hasil Ukur Utama
Tidak ada kematian bunuh diri selama penelitian. Sebanyak 18 percobaan bunuh diri
yang dilakukan oleh 14 pasien, enam dari kelompok lithium dan delapan dari kelompok
valproate. Semua 14 mencoba bunuh dri bunuh diri adalah perempuan. Ada 45 peristiwa
bunuh diri (upaya, rawat inap, atau rescue) oleh 35 pasien, 16 dari kelompok lithium dan 19
dari kelompok valproate. Tingkat acara tidak bervariasi berdasarkan jenis kelamin.
Dalam analisis intent-to-treat, tes log-rank menunjukkan tidak ada perbedaan antara
kelompok perlakuan pada waktunya untuk acara bunuh diri (Gambar 2) atau pada waktunya
untuk mencoba bunuh diri (Gambar 3). Waktu rata-rata untuk acara bunuh diri, putus
sekolah, atau akhir pengobatan adalah 138 hari untuk kelompok valproate dan 114 hari untuk
kelompok lithium. Waktu rata-rata untuk usaha bunuh diri, putus sekolah, atau akhir
penelitian adalah 480 hari untuk kelompok valproate dan 507 hari untuk kelompok lithium.
Tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan dalam proporsi mencapai remisi dari akut
(index) episode, waktu untuk rawat inap untuk alasan apapun, atau waktu pada obat studi
(data tidak ditampilkan).
Adverse Event serius

Selain 45 peristiwa bunuh diri studi ditentukan (upaya, ideation, rawat inap), efek
samping serius lainnya yang dilaporkan adalah kehamilan (N = 2), ruam kulit (N = 1), tremor
tangan (N = 1), dan luka tembak, tidak merugikan diri sendiri (N = 1).
Diskusi
Bertentangan dengan hipotesis kami, percobaan terkontrol secara acak ini
menunjukkan tidak ada perbedaan dalam waktu untuk usaha bunuh diri atau bunuh diri event
antara pasien yang diobati dengan lithium dan mereka yang dirawat dengan valproate.
Sementara bukti dari studi naturalistik dan meta-analisis dari sebagian besar open-label uji
coba pengobatan menunjukkan efek antisuicidal lithium, penstabil mood lain telah kurang
dipelajari sehubungan dengan perilaku bunuh diri. Valproate adalah banyak digunakan lini
pertama penstabil mood dalam gangguan bipolar, dan beberapa uji coba terkontrol acak telah
menunjukkan efikasi yang sebanding dengan lithium dalam perawatan akut dan pemeliharaan
.Kebanyakan penelitian yang meneliti valproate dan lithium efek pada perilaku bunuh diri
pada gangguan bipolar tidak menemukan perbedaan antara kelompok lithium dan valproate /
divalproex. Ini adalah kasus di Sistematis Program Pengobatan Peningkatan untuk Bipolar
Disorder, serta dua ulasan record retrospektif. Khususnya, konsisten dengan studi
penghentian lithium, dua terakhir penelitian menemukan bahwa risiko untuk perilaku bunuh
diri meningkat secara signifikan ketika obat dihentikan, apakah itu valproate atau lithium.
Data dari studi pharmacoepidemiologic, sementara terbatas karena sifat retrospektif dan
kurangnya pengacakan, yang instruktif tetap. Satu studi pharmacoepidemiologic besar
melaporkan keuntungan bagi lithium lebih valproate / divalproex dalam hal tingkat bunuh diri
dan usaha bunuh diri selama pengobatan juga mencatat peningkatan risiko untuk acara bunuh
diri ketika salah obat dihentikan. Data dari pasien Oregon Medicaid mengungkapkan rasio
odds yang lebih besar untuk usaha bunuh diri di kalangan pengguna divalproex dibandingkan
dengan pengguna lithium, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan untuk kematian bunuh
diri.
Studi kumpulan data, tidak ada perbedaan muncul antara lithium dan monoterapi
antikonvulsan, termasuk divalproex, dalam upaya bunuh diri pasca-perawatan, dan kedua
lithium dan antikonvulsan mengakibatkan penurunan signifikan dalam tingkat upaya
posttreatment dibandingkan dengan tingkat pretreatment.
Untuk pengetahuan kita, ini adalah satu-satunya acak, percobaan double-blind
membandingkan dua obat ini dalam sampel dari yang mencoba bunuh diri berisiko tinggi

dengan gangguan bipolar, dan hasilnya konsisten dengan temuan tiga dari empat studi yang
membandingkan dua perlakuan ini menggunakan metodologi lain. Kurangnya perbedaan
antara kelompok perlakuan pada hasil bunuh diri yang diamati dalam penelitian ini mungkin
karena efek 1) lithium yang antisuicidal lebih sederhana dari itu kita bisa menguji dalam
penelitian ini; 2) efek antisuicidal diduga lithium adalah karena faktor tidak diuji di sini,
seperti kontak teratur dengan perawatan klinis, memantau kadar darah dan dengan demikian
peningkatan kepatuhan, atau pembauran dengan indikasi; 3) tingkat rendah remisi klinis
(penurunan rata-rata dalam skor depresi adalah 10 poin, yang, meskipun besar, pasien tetap
dibiarkan dengan gejala yang signifikan) diamati pada kedua kelompok selama penelitian
memberikan kontribusi terhadap risiko sama tinggi untuk acara di kedua kelompok; atau 4)
valproate dan lithium memiliki khasiat yang sebanding sehubungan dengan perilaku bunuh
diri. Penjelasan terakhir ini didukung oleh pengamatan bahwa penghentian baik lithium atau
valproate diamati meningkatkan risiko perilaku bunuh diri pada semua penelitian yang
diterbitkan yang telah meneliti masalah ini. Hal ini menunjukkan bahwa itu mungkin
kelangsungan pengobatan - pengobatan - yang melemahkan risiko perilaku bunuh diri pada
gangguan bipolar.
Sebuah jauh lebih tinggi usaha bunuh diri dan acara tingkat diamati dalam studi ini
dibandingkan kebanyakan studi lainnya. Sebagai contoh, Baldessarini dan 2006 meta-analisis
kolega dari 45 sebagian besar open-label percobaan ditemukan bunuh diri atau bunuh diri
prevalensi acara upaya 0,435% per tahun pada lithium, dibandingkan dengan 2,63% per
tahun dari lithium. Dalam penelitian ini, prevalensi untuk usaha bunuh diri adalah 13,4% per
tahun, dengan tidak ada perbedaan antara kelompok. Hal ini ditandai tingkat kejadian bunuh
diri dan upaya yang paling mungkin mencerminkan sifat-risiko tinggi sampel, yang terdiri
pasien bipolar depresi atau dicampur-episode dengan usaha bunuh diri terakhir, skor depresi
awal yang tinggi, dan tingkat rendah remisi, daripada kurangnya efek pada perilaku bunuh
diri untuk obat baik. Namun, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa tidak ada
efek pengurangan risiko perilaku bunuh diri di kedua kelompok pengobatan. Meskipun
demikian, temuan sarankan baik bahwa kedua agen bekerja sama sehubungan dengan risiko
untuk acara bunuh diri pada populasi berisiko tinggi ini atau itu perbedaan antara dua
perlakuan tidak besar. Mengingat bukti yang diambil dari studi observasional yang
mendukung efek antisuicidal pengobatan lithium, satu interpretasi adalah bahwa valproate
dan lithium memiliki efek menguntungkan yang sama pada perilaku bunuh diri pada pasien
berisiko tinggi yang mengalami episode depresi atau campuran. Jika itu terjadi, tren dalam

resep praktek dari penggunaan lithium sebagai pengobatan lini pertama untuk gangguan
bipolar dan pergeseran peningkatan penggunaan antikonvulsan atau antipsikotik atipikal
sebagai stabilisator suasana hati kurang mengkhawatirkan daripada yang mengemukakan.
Keterbatasan
Kurangnya perbedaan antara obat pembanding mungkin karena ukuran sampel
sederhana. Daya analisis berdasarkan tingkat upaya dilaporkan dalam studi dari yang
mencoba bunuh diri dengan gangguan afektif menghasilkan estimasi 232 subyek, dan sasaran
pendaftaran ini tidak tercapai. Namun, analisis daya didasarkan pada tingkat upaya yang jauh
lebih rendah daripada yang diamati dalam penelitian ini. Selain itu, penelitian ini juga
memiliki sebagai ukuran hasil "peristiwa bunuh diri," yang termasuk rawat inap untuk ide
bunuh diri dengan rencana. Ini adalah kejadian yang lebih umum, sehingga perbedaan harus
dideteksi dalam sampel yang lebih kecil. Analisis post hoc daya (dilakukan dengan
menggunakan SSP1 [ http://cct.jhsph.edu/javamarc/SSP1/SSP1v4.htm ]) untuk menghitung
ukuran efek yang akan terdeteksi dengan kekuatan 80% mengingat tingkat kejadian yang
diamati pada kelompok valproate (40%) dan angka putus sekolah yang sama 50%
mengungkapkan 80% kekuatan untuk mendeteksi lithium: risiko relatif valproate dari 1: 5.
Khususnya, risiko relatif untuk perilaku bunuh diri dijelaskan dalam meta-analisis studi
gangguan bipolar telah dilaporkan 4,91 mendukung lithium dibandingkan dengan tidak ada
lithium, yang sangat dekat dengan rasio 1: 5 kita menghitung keterbatasan yang terkait adalah
bahwa penelitian ini tidak didukung untuk mendeteksi kematian bunuh diri atau percobaan
bunuh diri, dan dengan demikian kita dapat paling andal mengomentari peristiwa bunuh diri,
yang lebih banyak. Juga, kerugian untuk menindaklanjuti lebih tinggi dari yang diharapkan 50% dibandingkan dengan 40% kami awalnya dihitung - meskipun jatuh dalam kisaran yang
dilaporkan untuk studi populasi sebanding durasi 1 tahun, dan mereka kalah tindak up tidak
berbeda dalam banyak fitur demografi dan klinis dari mereka yang tetap dalam penelitian
(data tidak ditampilkan). Selain itu, psikiater penelitian dalam penelitian ini tidak diminta
untuk menyatakan yang studi pengobatan mereka percaya pasien menerima. Masalah lain
adalah bahwa penelitian ini tidak multisenter, meskipun penelitian single-center memiliki
keuntungan dari variabilitas kurang dalam parameter penelitian penting.
Generalisasi
Perilaku bunuh diri adalah lazim dalam gangguan bipolar, dan kebanyakan studi klinis
gangguan tersebut tidak termasuk orang bunuh diri. Untuk memaksimalkan generalisasi,

kami termasuk pasien dengan gangguan komorbid, termasuk gangguan penggunaan zat,
seperti komorbiditas adalah aturan dalam gangguan bipolar. Penggunaan algoritma
pengobatan ajuvan juga meningkat generalisasi, seperti yang kita mampu untuk mendaftarkan
pasien yang tidak mungkin untuk merespon pengobatan tunggal obat, dan polifarmasi adalah
umum dalam gangguan bipolar. Namun, perlu dicatat bahwa populasi penelitian ini
merupakan kelompok yang sakit parah dari pasien bipolar, dengan skor depresi awal yang
tinggi dan sangat sedikit peserta yang mencapai remisi berkelanjutan selama 2,5 tahun
penelitian.
Arah Masa Depan
Meskipun hasil kami menunjukkan bahwa rasio risiko diperkirakan berdasarkan data
naturalistik terlalu besar, mungkin juga menjadi layak mencari bukti untuk efek yang lebih
sederhana. Memang, mengingat gravitasi dari hasil, usaha bunuh diri, dan fakta bahwa setiap
upaya meningkatkan risiko usaha dan bunuh diri di masa depan, orang dapat berargumentasi
bahwa menunjukkan risiko relatif kurang dari 5 akan menjadi nilai. Tentu saja, besarnya efek
perlindungan harus dipertimbangkan dalam konteks risiko kematian dengan overdosis
lithium, yang melemparkan bayangan panjang pada manfaat potensial. Memang, tiga dari 18
usaha dalam sampel ini adalah overdosis dengan obat studi, yang peserta tahu mungkin
lithium. Tingkat overdosis dengan obat studi tidak-bertahan, berdasarkan data ini, tampak
bahwa risiko relatif sekecil 1: 2 akan bernilai menunjukkan. Sumber pendanaan utama di
Amerika Serikat umumnya tidak cenderung untuk mendanai penelitian besar-besaran untuk
mendeteksi efek ukuran sederhana dalam gangguan kejiwaan, seperti yang telah dilakukan
untuk penyakit jantung dan kanker. Meskipun demikian, studi intervensi antisuicidal di
gangguan bipolar, dengan tingkat usaha bunuh diri yang tinggi dan morbiditas petugas dan
dengan kematian bunuh diri yang mengesankan, mungkin memerlukan investasi tersebut.