METABOLISME

XENOBIOTIK &
ANTIOKSIDAN
Oleh :
Ida Nurwati.

METABOLISME
METABOLISME
XENOBIOTIK
XENOBIOTIK

Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing

SENYAWA ASING YG MASUK KEDALAM TUBUH
(OBAT, ZAT ADIKTIF , POLUTAN DLL)

MASUK KE TBHI

DIGESTIVE
INHALASI
KULIT
INTRAVENA

METABOLISME

METABOLISME
METABOLISME
XENOBIOTIK
XENOBIOTIK

Fase I
Hidroksilasi

Fase II
konjugasi

Tujuan : meningkatkan kelarutan dalam air (polaritas) shg

memudahkan ekskresi

FASE 1
Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi
Enzim : monooksigenase sitokrom P450
Reaksi :
RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP
P450(r)
P450(o)
RH + O2 R-OH + H2O
Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak
selalu)
Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi,
dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi
Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)

FASEII
FASE
LOKASI

Membran RE
Sitoplasma

HATI

Jaringan
Jaringanlain
lain

Paru-paru
Usus
Kulit
Ginjal

Sitokrom P450

Berperanan pada fase I metabolisme

bermacam xenobiotik (>50 % obat
menurunkan, meningkatkan, tidak
berpengaruh pada aktivitas obat)
Juga berperanan pada metabolisme
senyawa endogen (mis. Steroid)
Merupakan hemoprotein
Memiliki spesifitas substrat luas
bereaksi pada berbagai macam senyawa

Memiliki massa : 55 kDa

Dapat diinduksi interaksi obat
Dapat dihambat oleh obat tertentu atau
metabolitnya interaksi obat
Memiliki polimorfisme genetik metabolisme
obat atipikal
Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis)
mempengaruhi aktivitas metabolisme
obat terganggu
Genotyping profil P450 (masa depan)
individualisasi terapi

 Simbol

CYP menunjukkan singkatan

sitokrom. Sistem nomenklatur yang
dipergunakan adalah:
CYP(famili)Y(subfamili).

fenobarbital hipertrofi RE halus

kurun 4-5 hari. CYP
Fenobarbital Warfarin (antikoagulan) ?
Warfarin dimetabolisme oleh CYP2C9
5 hr CYP2C9 warfarin tdk cukup.

Obat

FASE
FASEIIII

Konjugasi

Metilasi

Asam
Asam Glukoronat
Glukoronat
Sulfat
Sulfat
Asetat
Asetat
Glutation
Glutation

FASE II

Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar

Proses :

Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation, asam amino

tertentu)

Asetilasi dan Metilasi

Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu

 5 tipe reaksi fase II :

Glukoronidasi
Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin
Donor glukoronid (terikat pada gugus
oksigen, nitogen atau sulfat pada substrat) :
UDP-glucuronic acid
Enzim : glucuroniltransferase (retikulum
endoplasma dan sitosol)
Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam
benzoat, meprobamat, fenol, steroid

SULFASI
SULFASI

Donor Sulfat: Adenosin 3Phosfat-5Phosfosulfat

(PAPS)
Yang diikat :Alkohol, Fenol, Arilamine

 Konjugasi dengan glutation

Glutation : tripeptida (asam glutamat,
sistein, glisin GSH
Substrat : xenobiotik elektrofilik
(karsinogen tertentu)
Reaksi : R + GSH R-S-G
Enzim : glutation S-transferase
Terdapat banyak pada liver (sitosol)
Pasca konjugasi substrat terkonjugasi
mengalami metabolisme lebih lanjut
(pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan
penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil)
--. Asam merkapturat ekskresi

FUNGSI GLUTATION
1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)
2. Pereduksi penting intraseluler mempertahankan
gugus
SH essensial untuk enzim yang
tereduksi.
Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD Anemia Hemolitik
3. Mengangkut asam amino melewati membran sel
dalam ginjal
A. Amino + GSH -Glutamil-A. Amino +
SisteinilGlisin
Glutamil transferase ( GT)

ASETILASI
ASETILASI

X+Asetil KoA

Asetil
Transferase

Asetil-X
+ Ko A

Sifat polimorfisme enzim TOKSIK (contoh INH )

sitosol pada sel liver, terutama

 Asetilasi
Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA
Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel
liver, terutama)
Substrat : isoniazid

Metilasi
Enzim : metiltransferase
Donor metil : S-adenosilmetionin

METILASI
H2O

L-Metionin +ATP

X-Metil

Pi+PPi

Donor
Donor
metil
metil

s-Adenosil metionin
(Metionin aktif)
X metil enzim : metil Transferase

Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit

yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar
tubuh

Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena:

Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten merangsang

pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang
berakibat cidera sel

 Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel

Merusak DNA, RNA dan Protein
Hapten merangsang produksi Antibodi
Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi
Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg
aktif dg DNA Kanker
Benzo[]piren memerlukan aktifasi
Monooksigenase Karsinogenik
(tdk langsung)
Senyawa yg mengalami Alkilasi langsung
bereaksi dg DNA (Karsinogenik langsung)

 Aktifitas enzim yang terlibat pada

metabolisme xenobiotik dipengaruhi
oleh :
Usia
Jenis kelamin
Faktor lain

ANTIOKSIDAN

ANTIOKSIDAN
Merupakan

senyawa yang mampu menunda,

memperlambat atau menghambat reaksi
oksidasi pada makanan maupun obat dimana
senyawa senyawa tersebut mudah teroksidasi
sehingga sel-sel lain terhindar dari
radikalbebas.
Radikal bebas dapat berasal dari hasil
metabolisme tubuh ataupun faktor eksternal
lainnya

Proses kerusakan oleh radikal bebas

Inflamasi, penuaan, karsinogenik

Diatasi dgn zat anti oksidan :

Enzimatik (endogen):
superoksida dismutase

Katalase
Peroksidase
Non enzimatik :
vit C
glutation
Vit E
karoten
Flavonoid

Enzim Hidroperoksidase
Ada 2 tipe enzim yaitu :
1. Enzim peroksidase mereduksi
senyawa
peroksida dgn menggunakan
berbagai
akseptor elektron. Reaksi :
H2O2 + AH2 Peroksidase
2H2O + A
2. Enzim katalase menggunakan
hidrogen peroksida sbg donor dan
akseptor
elektron.
2H2O2 katalase
2H2O + O2

a. ENZIM PEROKSIDASE

Enzim peroksidase mereduksi senyawa peroksida

dengan menggunakan berbagai akseptor elektron
E. peroksidase : tumbuhan, air susu, leukosit,
trombosit dan jaringan lain yang terlibat
metabolisme eikosanoid.
enzim peroksidase, mereduksi hidrogen H2O2
dgn menggunakan beberapa substansi yang akan
bertindak sebagai akseptor elektron, seperti
askorbat (vitamin C), kuinon dan sitokrom c.

H2O2 + AH2 --------------------- 2H20 + A

Peroksidase

 Pada eritrosit enzim glutation peroksidase yang

mengandung selenium sebagai gugus prostetik,
akan mengkatalisis penghancuran H2O2 serta
senyawa hidroperoksida lipid dgn glutation yang
tereduksi dan melindungi lipid membran serta
hemoglobin terhadap oksidase oleh senyawa
peroksida

B. Katalase

. b. Enzim Katalase: merubah H2O2 menjadi H2O,

hidrogen peroksida sebagai donor dan akseptor
elektron

Katalase merupakan suatu hemoprotein yang

mengandung 4 gugus heme. Enzim ini mempunyai
aktivitas peroksidase dan mampu menggunakan satu
molekul H2O2 sebagai substrat atau donor elektron dan
molekul H2O2 yang lain sebagai oksidan atau akseptor
elektron.

2 H2O2 --------------------- 2H20 + O2

Katalase
Katalase ditemukan dalam darah, sumsum tulang,
membran mukosa, ginjal dan hati.

SUPEROKSIDA DISMUTASE
Radikal bebas superoksida dapat menyebabkan
keracunan oksigen.
Oksigen dapat tereduksi dengan mudah dalam jaringan
menjadi radikal bebas anion superoksida ( O 2- ) dan
adanya enzim superoksida dismutase dalam berbagai
organisme aerob menunjukkan bahwa toksisitas
oksigen disebabkan oleh perubahan oksigen menjadi
superoksida.

Superoksida terbentuk kalau ada flavin tereduksi,

misalnya pada xantin oksidase, dioksidasi kembali
secara univalen oleh molekul oksigen

Enz - Flavin - H2 + O2 Enz - Flazin- H + O2- + H+

Superoksida dapat mereduksi sitokrom c yang

teroksidasi :
O2- + Sit c (Fe 3+) O2 + Sit c (Fe 2+)
Atau dihilangkan dengan adanya enzim spesifik
superoksida dismutase:
O2- + O2- + 2H+

H2O2 + O2

Pada reaksi ini, superoksida bertindak baik

sebagai oksidan maupun reduktan.

 Fungsi
enzim
superoksida
dismutanse
memberikan perlindungan bagi organisme aerob
terhadap kemungkinan efek superoksida yang
merusak. Enzim
yang bersifat sitosolik ini
tersusun dari 2 subunit , yang masing-masing
sub unit satu ekuivalen Cu 2+ dan Zn 2+, sedang
enzim mitokondrianya mengandung Mn2+ serupa
dengan enzim yang ditemukan dalam bakteri.
Zat anti oksidan misalnya - tokoferol (vitamin
E), juga bertindak sebagai "penangkap" radikal
bebas seperti O2- dan mengurangi toksisitas
oksigen.
oksigen

SEMOGA BERMANFAAT
TERIMA KASIH