HISTAMIN DAN ANTIHISTAMIN

dr. Theodorus,MMedSc
Staf Bagian Farmakologi
FK Unsri

I. HISTAMIN
Sir Henry Dale

1. PENDAHULUAN
Discovered histamine
Histamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin,
vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren
autakoid atau self remedy
Histos: oleh Best 1927
H1
H2
G Protein Coupled Receptors
H3
H4

History

Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular signals

Histamine
receptors
HR1

HR2

HR3
HR4

Expression

Nerve cells, airway and vascular, smoth

muscle, hepatocytes endothelial cells,
epithelial cells neurophils, eosinophils,,
monocytes, DC, T, and B cells
Nerve cells, airway and vascular smoth,
muscle,hepatocytes chondrocytes,
endothelial cells epithelial cells,neutrophils,
eosinophils,monocytes,DC,Tand B cells
histaminergic neurons,eosinophils DC,
monocytes low expression in peripheral
tissues
high expression on bone marrow and
peripheral hematopoietic cells, eosinophils,
neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells
,low expression in nerve cells,hepatocytes
peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small
intestine,colon and heart

Activated intracellular
signals

G protein

Ca, cGMP, phpspholipase

D, phospholipase A
NFB

Gq/11

adenylate cyclase, cAMP

c-Fos,c-Jun,PKC
p 70S6K

Gs

enhanced Ca,
MAP kinase, inhibition
of cAMP
enhanced Ca,
inhibition of cAMP

Gi/o
Gi/o

Pendahuluan
Aktivasi H1:

Penurunan tahanan vaskuler perifer

Peningkatan venula pasca kapiler
Vasokonstriksi A. Koroner dan A. Basiler
Bronkospasme
Kontraksi otot polos ileum
Rasa sakit, gatal di ujung saraf kulit

Pendahuluan
Aktivasi H2:
Penurunan tahanan vaskuler perifer
Vasodilatasi kulit muka
Dilatasi A. Karotis dan A. Pulmonalis
Peningkatan otomatisitas artrium dan ventrikel
Efek krono dan inotrofik
Bronkodilatasi
Sekresi asam lambung dan pepsin
Relaksasi uterus dan ileum
Menghambat Ig=E dependent degranulation

Pendahuluan
Aktivasi H3:
Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan nonkolinergik
Menghambat feedback
Aktivasi H4: reaksi imun
Histamin:
Amin endogen BM rendah
Sel mas dan basofil

Pelepasan histamin

MEKANISME KERJA
Aktivasi H1:
- Peningkatan Ca intrasel
- Fosfolipase
- EDRF NO Vasodilatasi c GMP
- Fosfoinositol + me Ca intrasel vasokonstrisi
Aktivasi H2:
- peningkatan c AMP lambung, jantung dan
sel imun
Aktivasi H3:
- menurunkan histamin me influks Ca
Aktivasi H4:
- meningkatkan Ca

INDIKASI
1.
2.
3.
4.

Uji sekresi asam lambung

Diagnosis feokromositoma
Uji faal paru
Uji pembedaan Anemia pernisiosa dengan
anemia lain

II. ANTAGONIS HISTAMIN

1. PENDAHULUAN
Antagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3, H4
Antagonis H1 disebut antihistamin
a. Antagonis H1 atau antihistamin
Dibagi 3 yaitu:
- Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin,
etilendiamin dan fenotiazin
@ menembus sawar darah-otak
@ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)

Antagonis H1
- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin
@ tidak menembus sawar darah otak
@ non-sedatif dan antimuskarinik (-)
- Generasi III: Desloratadin, feksofenadin,
levocetirizin
@ turunan generasi II ESO
MEKANISME KERJA:
Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel,
tetapi tidak memblok pelepasan histamin

Antagonis H1
FARMAKOKINETIK:

Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 2-3jam

Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam)
Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai
di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya
cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim
mikrosomal hati
Aztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin
(G2/3): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di
hati melalui sitokrom P-450

Antagonis H1
INDIKASI:
1. Reaksi alergi
Generasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan
konjungtivitis
Anafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin)
Rinitis alergika:
- Akut : Alkilamin (Klorfeniramin)
- Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)

Indikasi
Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama
pada anak-anak
Konjungtivitias alergika:
- Levokabastin dan antazolin
Dermatitis alergika:
- mengurangi rasa gatal, edema, eritema
terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik
idiofatik
- urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin

Antagonis H1
PEMILIHAN H1 berdasarkan:
Efektivitas
Efek sedasi minimal
Aktivitas penderita
Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada
anak-anak, justru eksitasi yg terjadi
Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang,
koma dan bahkan kematian

Indikasi
2. Antiemetik:
Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat
reseptor D2 di saluran cerna
Etanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum
3. Motion sickness:
Skopolamin merupakan drug of choice
Prometazin: motion sickness dng mual-muntah
Dimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler
4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm
dosis besar

Antagonis H1
KONTRAINDIKASI
1. Wanita hamil dan menyusui kecuali prometazin,
doksilamin dan terfenadin
2. Asma terutama anak-anak
3. Pengemudi atau orang yang menjalankan mesin
terutama generasi 1
4. Glaukoma dan hipertrofi prostat
5. Gangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama
terfenadin dan aztemizol

Antagonis H1
EFEK SAMPING

1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi

Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremor
Saluran cerna: hilangnya nafsu makan, mualmuntah, nyeri epigastrium dan diare
Efek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas,
retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan
2. Generasi 2 dapat menyebabkan TORSADES DE
POINTES, perpanjangan QT interval
(terfenadin &aztemizol) mungkin dikarenakan
dosis besar atau adanya gangguan hepatik

Antagonis H1
3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness
INTERAKSI OBAT:
Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur
(itrakonazol, flukonazol dan mikonazol)
perpanjangan QT interval
Efek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan
bersama alkohol dan diazepam

b. ANTAGONIS H2
Mengontrol asam lambung secara fisiologis
Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin
imidazol
Ranitidin mempunyai senyawa furan
Famotidin, nizatidin, dan roksatidin
mempunyai senyawa tiazol
Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP

Antagonis H2
MEKANISME KERJA:

Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2

Mengurangi sekresi asam lambung, histamin,
gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal,
makanan terutama asam, insulin dan kopi
Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal
Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+
Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot
polos lambung dan spinkter esofagus menurun
Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng
cara menghambat asetilkolinesterase

Antagonis H2
FARMAKOKINETIK
Absorpsi cepat di saluran cerna
[ ] puncak plasma dicapai 1-2 jam
W/P eliminasi simetidin, ranitidin, dan famotidin
2-3 jam, sedangkan Nizatidin lebih kurang 1,5 jam
dan roksatidin 5-6jam (eliminasi)
Mengalami metabolisme hepatik
Ekskresi terutama melalui urin

Antagonis H2
INDIKASI
1. Ulkus lambung dan duodenal
Kemampuan menurunkan asam lambung yg
terbaik yaitu Famotidin dan nizatidin diikuti
oleh ranitidin dan simetidin dosis harian atau
dosis harian dibagi 2
Ulkus duodenal responnya 4-8 minggu
Ulkus lambung: responnya 8 minggu 50-75%
penderita membaik

Indikasi
2. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan
dosis besar untuk menekan sekresi asam
yang disebabkan oleh gastrin
3. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X
dosis harian
4. Stress Ulcers: syndrome short bowel,
hipersekresi oleh karena mastositosis,
leukimia basofilik dan pre-anestetik

Antagonis H2
EFEK SAMPING
ESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri
otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare
sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi
pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido
dan ginekomastia terjadi krn obat ini
meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor
androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P450 dan menimbulkan gangguan darah

ESO

ESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia,

gangguan seksual dan darah lebih rendah dari
simetidin
ESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala,
konstipasi dan diare
ESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah,
gangguan tidur
KONTRAINDIKASI
1. Hati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan
gangguan hati
2. Hati-hati penggunaan ranitidin, famotidin, nizatidin
& roksatidin pada wanita hamil
3. Roksatidin: anak < 14 tahun

Antagonis H2
INTERAKSI OBAT
1. Karena menghambat sitokrom P-450, simetidin
dapat menghambat metabolisme fenitoin,
teofilin, siklosporin, metopranolol, Ca antagonis,
warfarin, antidepresan trisiklik dan imipramin
2. Simetidin juga menghambat sekresi tubular
prokainamid, dan meningkatkan metabolisme
etanol
3. Ranitidin menurunkan absorpsi diazepam dan
juga berinteraksi dengan teofilin dan metoprolol
4. Nizatidin menghambat dehidrogenase dengan
alkohol
5. Roksatidin: belum diketahui