PENGARUH POLIMORFISME GEN

APOLIPOPROTEIN E (APOE)
TERHADAP KEJADIAN NEFROPATI DIABETIK
PENYANDANG DM TIPE 2
PADA ETNIK MELAYU DI 3 RS DI PALEMBANG

KOMARIATUN
Komariatun
NPM : 1006783094
NPM
: 1006783094
KK

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Prevalensi DM menurut WHO
- Tahun 2003 : 193 juta
- Tahun 2025 : 333 juta
- DMT2 : 90%
Komplikasi mikrovaskular : retinopati, neuropati, nefropati
Definisi ND : DM albuminuria persisten, 5-15 tahun
ND pada DMT1 : 30%, DMT2 : 25%-40%
1. Schalkwijk, Biochem Soc, 2005. 2. Adler, Kidney Int, 2003.3. Ignatius, E Scien Res, 2009.
4. Lindner, Kidney Int, 2003

Insiden ND : - USA meningkat dalam 10 tahun (150%)

- Indonesia : urutan ketiga (16,10%) setelah
GN (30,10%), PNC (18,51%)
- Sumatera Selatan : urutan keempat
(12,17%), GN (29,28%), nefrosklerosis
(22,37%), uropati obstr. (21,40%).
Beberapa faktor yang memengaruhi ND
1. Faktor metabolik
2. Faktor hemodinamik
3. Faktor genetik
7. Gross, Diab Care, 2005. 8. Ali, Konas Pernefri, 2002.
9. Rippin, BP & Rest Clin Endoc, 2001.

Gb. 2.3. Patogenesis Nefropati Diabetik

33. Brownlee, William textbook of Endoc, 2008

Faktor genetik faktor penting dalam perkembangan dan

progresivitas ND.
DCCT : 35% DM ND tanpa memperhitungkan tingkat
kontrol glukosa darah.
Hiperkolesterolemia pada ND determinan utama
penurunan fungsi ginjal peningkatan kadar lipoprotein
kaya trigliserida.
Polimorfisme gen APOE memengaruhi metabolisme LP
DM.
13. Schena, JASN, 2005. 16. P.P. Singh, Diab Res & Clin Pract, 2006.
17. Sung-Kyu, NDT, 1999. 20. Kwon, Diab Res & Clin Pract, 2007

APOE penanda genetik penting dislipidemia CAD

mekanisme patofisiologik sama antara

glomerulosklerosis dan aterosklerosis.
APOE merupakan protein utama VLDL, kilomikron, sisa

kilomikron, IDL dan HDL.

APOE ligand dari reseptor LDL dan LRP.
Polimorfisme gen APOE perubahan struktur dan fungsi

protein.
21. Eto, AJKD, 2002. 22. Kimura, AJKD, 1998

Mekanisme timbulnya ND akibat polimorfisme gen APOE

belum jelas, kemungkinan :
1. Kelainan metabolisme lipid yang berhubungan
dengan polimorfisme gen APOE
2. Efek langsung protein APOE terhadap sel mesangial
ginjal.

26. Chowdhury, Diabetes, 1998.

Beberapa penelitian yang mendukung polimorfisme

gen APOE kaitannya dengan ND :
Peneliti

Tahun

Tempat

Penelitian

Sampel

Hasil

Laakso

East
Finland

Studi potong
lintang

DMT2 139, non

DM 64

Fenotip APOE E4/4 dan E3/4

modulasi risiko CAD pts DMT2

Ilhan

Firat
Med

Studi prospektif

DMT2 nefropati
(n=37), tanpa
(71), kontrol (46)

Alel 4 merupakan faktor risiko

prognostik perkembangan ND

Werle

Jerman

DMT1 162
DMT2 124

Polimorfisme APOE
memengaruhi kadar lipoprotein
serum pada pts DMT1 dan
DMT2

Kimura

Jepang

Meta analisa 16
studi kasus-kontrol

DMT2 178, stabil

97, dialisis 81

Polimorfisme APOE - dengan

progresivitas ND

Feng J

East
Asian

Eto

Western
Japan

Leiva

Talca

Alel 2 merupakan faktor risiko

ND
158 DMT2

APOE 2 - faktor positif dan

APOE 4 - faktor negatif ND

DMT2 ginjal (56),

Alel 4 merupakan faktor

Beberapa penelitian yang tidak mendukung :

Peneliti

Tahun

Tempat

Penelitian

Sampel

Hasil

Shcherbak

1997

Rusia

Studi kasus-kontrol

DMT1, 74 dg ND
dan 92 tanpa ND

Hubungan antara gen APOE

dengan ND lemah atau sedang

Onuma

19861988

Kaukasia

Studi kasus-kontrol

DMT1 proteinuria
(n=41), mikro
(31), makro (74)

Genotip APOE tidak

berhubungan dg perkembangan
ND

Perbedaan hasil studi dikarenakan :

1. Distribusi frekuensi polimorfisme gen APOE
berbeda pada group etnik yang berbeda.
2. Definisi ND yang berbeda antar studi dan
perbedaan pada metode untuk mendeteksi
albuminuria.
3. Beberapa studi bukan prospektif tetapi potong lintang.
4. Variasi genetik memengaruhi perkembangan ND.

1.2 Rumusan Masalah

1. Gen APOE mempunyai hubungan fungsional langsung
dengan patogenesis ND. Sampai saat ini mekanisme
timbulnya ND akibat polimorfisme gen APOE belum jelas
diketahui, kemungkinan karena kelainan metabolisme
lipid yang berhubungan dengan polimorfisme gen APOE
atau karena efek langsung APOE terhadap sel
mesangial ginjal. Gangguan metabolisme lipid yang
dihubungkan dengan APOE 2 menyebabkan
kerusakan ginjal karena APOE 2 berkontribusi
terhadap peningkatan lipoprotein kaya trigliserida.

2. Berbagai hasil penelitian polimorfisme gen

APOE terkait hubungannya dengan ND hasilnya
tidak konsisten .
3. Penelitian genetik sangat dipengaruhi oleh
faktor ras atau etnik. Belum ditemukan publikasi
penelitian mengenai polimorfisme gen APOE
pada ND penyandang DMT2 terhadap etnik
Melayu di Indonesia.

1.3 Pertanyaan Penelitian

1. Apakah terdapat peningkatan frekuensi alel gen APOE
2 pada penyandang DMT2 dengan ND.
2. Bagaimana pengaruh alel gen APOE 2 terhadap
terjadinya perubahan profil lipid pada penyandang DMT2.

1.4 Hipotesis Penelitian

1. Terdapat peningkatan frekuensi alel gen APOE 2
pada penyandang DMT2 dengan ND
2. Terdapat pengaruh alel gen APOE 2 terhadap
perubahan profil lipid pada penyandang DMT2

1.5 Tujuan Penelitian

1.5.1 Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh polimorfisme gen APOE
2 terhadap kejadian ND penyandang DMT2
pada etnik Melayu yang berobat atau dirawat di
3 RS di Palembang.

1.5.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui peningkatan frekuensi alel gen
APOE 2 pada penyandang DMT2 dengan ND
2. Menganalisis pengaruh alel gen APOE 2
terhadap terjadinya perubahan profil lipid pada
penyandang DMT2.

1.6 Manfaat Penelitian

1.6.1 Manfaat Ilmiah
1. Memberikan informasi landasan ilmiah tentang
hubungan antara polimorfisme gen APOE 2
dengan kejadian ND pada penyandang DMT2.
2. Memberikan sumbangan pemahaman peran
gen APOE 2 dalam patogenesis ND pada
penyandang DMT2 terutama dengan adanya
perubahan profil lipid.

1.6.2

Manfaat Klinis

Sebagai upaya preventif primer terjadinya

komplikasi DM dengan memberikan terapi yang
lebih tepat pada penyandang DMT2 dengan
polimorfisme gen APOE 2 di masa yang akan
datang.

TINJAUAN PUSTAKA

Definisi ND :
sindrom klinis pada panyandang DM yang
ditandai dengan albuminuria persisten pada 2
dari 3 pemeriksaan selama lebih dari 3 bulan
(>300 g/mg kreatinin), dan tidak ditemukan
bukti klinis atau laboratorium penyakit ginjal dan
saluran urin lain selain glomerulosklerosis
diabetik.
29. Powers, Harrisons Pinciples of Int Med, 2008

Gb. 2.1. Perjalanan penyakit nefropati diabetik

37. Fioretto, Semin Nephrol, 2007

Tabel 2.2. Kategori LFG dan Albuminuria - KDIGO 2012

Prosedur diagnostik dan skrining ND

Deteksi mikroalbuminuria dilakukan secara kualitatif, semi
kuantitatif dan kuantitatif :
- Albuminuria mikro kualitatif prinsip protein error of
pH indicator
- Albuminuria mikro semikuantitatif - Micral test
- Albuminuria mikro kuantitatif - ELISA, RIA dan
imunoturbidimetrik
Skrining : - DMT1 : 5 tahun setelah diagnosis
- DMT2 : saat diagnosis
34. Pedoman Pemeriksaan Lab untuk Penyakit DM, 2005

Gb. 2.4 Struktur Lipoprotein

Tabel 2.7 Karakteristik lipoprotein plasma

Gb. 2.5 Jalur Endogen Metabolisme Lipoprotein

43. Durrington, Hyperlipidemia, 2005.

Gb. 2.6 Jalur Eksogen Metabolisme Lipoprotein

43. Durrington, Hyperlipidemia, 2005.

Gen Apolipoprotein E
ID gen APOE 348, primary source HGNC:HGNC:613
Nama lain : AD2, LPG, LDLCQ5
Lokasi gen : 19q13.2, melekat pada kromosom

19-NC_000019.10
Panjang gen 3590pb, mRNA 1154 pb
Terdiri dari 4 ekson dan 3 intron. Ekson 1, 2 dan 3 kecil
ekson 4 besar : 17680867
Ekson 1 terdiri 35 pb, ekson 2 : 61 pb , ekson 3: 193 pb
dan ekson 4: 860 pb.

23. MCY Ng, Clin Genet, 2006. 46. Kolovou, Angiology, 2004.

Peran APOE pada Metabolisme Lipoprotein

Mentranspor dan mengantar lipid dari jaringan atau

sel ke jaringan atau sel lainnya.

Mengatur metabolisme baik trigliserida endogen

maupun kolesterol VLDL dengan cara mengirim

mereka baik ke sel-sel ekstrahepatik (via VLDL)
maupun ke sel-sel hepar (melalui sisa kilomikron) .

50. Scherbak, BMC Med Gen, 2001.

Polimorfisme gen APOE

Polimorfisme gen APOE dihubungkan dengan

predisposisi genetik untuk timbulnya ND.

Pengaruh polimorfisme gen APOE pada

metabolisme sisa kilomikron dipengaruhi oleh level

kontrol glikemik.
Kontrol glikemik jelek abnormalitas LP plasma

akumulasi sisa kilomikron.

48. Mahley, Annual Review, 2000.

Gb. 2.9 Ekson APOE dan APOC1 dan sisi polimorfik

48. Mahley, Annual Review, 2000.

48. Mahley, Annual Review, 2000.

Peran APOE dalam patogenesis ND

Polimorfisme gen APOE - gangguan metabolisme lipid.
Frekuensi alel 2 - DMT2 dengan nefropati (7,2%) ,gagal

ginjal (9,7%), tanpa nefropati (2,6%).

Isoprotein E3 pada posisi cys112 dan arg158, menjadi

cys pada kedua sisi isoprotein E2 dan arg pada kedua sisi
E4 - sehingga menyebabkan perubahan fungsi dari APOE.
Perbedaan utama antara asam amino terletak pada gugus

rantai sampingnya.
21. Eto, AJKD, 2002. 22. Kimura, AJKD, 1998.

Polimorfisme gen APOE 2 : arg158 (asam amino

polar dengan muatan positif) menjadi cys158 (non

polar hidrofobik) - perubahan pada ikatan reseptor
APOE 2 afinitas lebih rendah terhadap reseptor LP
akumulasi LP sisa yang berasal dari katabolisme
parsial LP kaya TG peningkatan LP kaya TG dan
VLDL.
APOE 4 - cys112 menjadi arg112 afinitas lebih

tinggi terhadap reseptor LP penurunan level TG,

meningkatkan kolesterol total dan LDL.
22. Kimura, AJKD, 1998.

EXPERIMENTAL STRATEGIES
FOR DNA AMPLIFICATION

Blood Samples

DNA extraction

PCR amplification

Electrophoresis

Visualization

Analysis

Results (PCR Product)

Primer-5-ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTACAC-3
Reverse- 5-TAAGCTTGGCACGGCTGTCCAAGGA-3

DENATURATION
95C 5 min

ANNEALING
65C 1 min

35 CYCLES
DENATURATION
95C 1 min

EXTENSION
72C 1 min

RESTRICTION FRAGMENT LENGTH

POLYMORPHISM
PCR Product of promotor region

Incubation with HhaI 37oC for 3

hours
Electophoresis
Visualization
Analysis
wt/wt wt/mt

mt/mt

Ukuran dari fragmen HhaI divisualisasi

menggunakan DNA ladder.

Genotip 2/2 - 91, 83 dan 35 pb fragmen.

Genotip 3/3 - 91, 48 dan 38 pb fragmen,

Genotip 4/4 - 72, 48, 35 dan 33 pb fragmen.
Genotip 2/3 91, 81, 48 dan 38 pb fragmen.
Genotip 2/4 91, 83, 72, 48 dan 35 pb fragmen.
Genotip 3/4 91, 72, 48 dan 38 pb fragmen.

Gb. 2.16 Deteksi genotip apoE dengan PCR-RFLP

58. Hixson, J of Lipid Res, 1990.

Gb. 2.14 Proses Sanger Method dye dideoxy terminator

Gb. 2.12 Struktur Molekul dNTP dan ddNTP

Gb. 2.13 Proses Cycle Sequencing

Gb. 2.15 DNA dan sekuens protein yang menyandi

isoprotein apoE dan lokasi sisi pemecahan HhaI
58. Hixson, J of Lipid Res, 1990.

Gb. 2.18

Kode Genetik Universal

Etnik Melayu
Etnik di dunia 5 kelompok : Kaukasia, Mongolia,

Negroid, Indian dan Melayu-Polinesia.

T. S. Raffles : Melayu tidak hanya sekadar kelompok

etnis Melayu, tetapi merupakan etnik yang tinggal di

kepulauan Asia Tenggara. Terbentang antara Indocina
dan Australia, tdr 20.000 pulau.
Etnik Melayu Indonesia di Sumatera Selatan: orang

yang berasal dari suku Palembang, OKI, MUBA,

Komering, Linggau, Lahat dan Sekayu.
Tidak melakukan kawin silang 3 generasi keatas.
60. Wan Teh, Dunia Melayu, 2000.

DIABETES MELITUS
TIPE 2

METABOLIK

HIPERGLIKEMI
A
Aktivasi
PKC

AGEs

GEN terkait ND :
HEMODINAMIK
HLA,ACE,
AGT,ATIR,ALR2,HSPG2,A
POE dll
GEN APOE
Aliran / Tekanan
>>
Sintesis
DAG

Stres
Oksidatif

Gangguan Profil
Lipid

Matriks ekstraseluler
Degradasi matriks

Akumulasi MES
>>>

Polimorfisme GEN
APOE

Efek langsung sel

mesangial

Lipoprotein remnant dan

Trigliserida
Akumulasi lipid di sel
mesangial
Perubahan pada matriks
mesangial
Glomerulosklerosis
dan
Fibrosis Interstisial
Nefropati
Diabetik

Permeabilitas vaskuler
>>>
Proteinuria

METODE PENELITIAN
Jenis Penelitian : kasus kontrol
Tempat dan Waktu Penelitian :
Di 3 RS di Palembang
8 bulan : Januari 2014-Agustus 2014

Populasi dan Sampel

- Populasi terjangkau : semua penyandang DMT2 yang

berobat atau dirawat di 3 RS di Palembang yang memenuhi
kriteria penyertaan
- Kasus : penyandang DMT2 dengan ND
- Kontrol : penyandang DMT2 tanpa ND

Besar Sampel
N = Z/2 + Z V PQ
(P 1/2)
P=

R
(1 + R)

Q = 1-P

Bila OR untuk 2 = 4,0 ; Z = 1,96 ; Z = 1,282; N = 24,76

4 = 3,0 ; Z = 1,96 ; Z = 1,282; N = 37,70
Kasus : 42 orang, kontrol : 42 orang
61. Zhang, Zhejiang J Clin Med, 2007.

Kriteria Pemilihan Sampel

a. Kelompok kasus :
- Laki-laki atau wanita berumur 40-65 tahun
- Etnik Melayu yang berobat di 3 RS di Palembang
- Penyandang DMT2 dengan ND
- Bersedia mengikuti penelitian - informed consent.
b. Kelompok kontrol :
- Laki-laki atau wanita berumur 40-65 tahun
- Penyandang DMT2 tanpa ND
- Menderita DM 5 tahun
- Bersedia mengikuti penelitian - informed consent.

Kriteria penolakan :
Penyandang DMT2 tanpa makroalbuminuria.
Terdapat kemungkinan penyebab gangguan fungsi ginjal

lain seperti riwayat glomerulonefritis, infeksi kronis dan

batu saluran kemih.
Penyandang dengan familial hyperlipidaemia, liver
disease dan thyroid disease.
Teknik Pengambilan Sampel
Sampel diambil dengan teknik consecutive sampling.

No

Variabel

Nefropati
Diabetik

2.

Polimorfisme
gen APOE,
2,3, 4

3.

Profil Lipid

Definisi
Sind. Klinis dg
makroalbumiuria,
urin sewaktu 300
g/mg

Cara & Alat Ukur

Skala

Cobas Integra 400

Nominal

PCR, RFLP,
Sekuensing

Numerik

Hipertrigliseridemia
(TG > 150 mg/dL)

Cobas Integra 400

Nominal

HbA1C

Jumlah protein
hemoglobin darah
yang berikatan
secara irreversibel
dg glukosa

HPLC

Numerik

5.

Status Gizi
(IMT)

Hasil pembagian BB
dalam kg dengan
kuadrat TB dalam
meter persegi

Alat pengukur BB
dan TB. Obes bila
IMT >25

Nominal

6.

TD

Nilai yang didapat

melalui pengukuran
TD A. Brachialis.

Sphygmomanome
ter air raksa
(Hipertensi bila
TDS 140 dan

Nominal

Analisis Statistik
Program SPSS 20.0 for window - distribusi frekuensi alel

gen APOE pada kelompok kasus dan kelompok kontrol.

Hubungan polimorfisme gen APOE dengan kejadian ND

digunakan uji x2 , Odds Ratio (OR), batas kepercayaan

95% dan = 0,05.
Analisis multivariat regresi logistik
Data akan ditampilkan secara deskriptif dalam bentuk

narasi, tabel prevalensi dan presentase serta mean SD.

Populasi
penelitian
Penjelasan tentang
penelitian
Informed
consent
Anamnesis, pemeriksaan fisik,
laboratorium
Kriteria
penyertaan
Kelompok
Kontrol

Kelompok
Kasus
DMT2 dengan
makroalbuminuria

DMT2 dengan
normoalbuminuria

Diambil sampel darah vena sebanyak 7 ml

2 ml darah dengan EDTA untuk

pemeriksaan HbA1C dan analisis
genetik

5 ml darah tanpa EDTA untuk pemeriksaan

glukosa darah puasa, ureum, kreatinin dan
profil lipid

Ekstraksi DNA , PCR-RFLP,

Sekuensing
Analisis Data

HASIL PENELITIAN
Tabel 4.1 Karakteristik dasar subjek penelitian

Tabel 4.2 Karakteristik klinis subjek penelitian

200
100
91
81
50
43
38

Gb. 4.1 Hasil visualisasi PCR-RFLP DN

200
100
91
81
50
38
33

Gb. 4.2 Hasil visualisasi PCR-RFLP DM tanpa Nefropati

Tabel 4.3 Frekuensi genotip, alel dan carrier gen APOE

Gb. 4.3 Distribusi alel gen APOE

Gb. 4.4 Distribusi frekuensi carrier gen APOE

Tabel 4.4 Perbedaan profil lipid penyandang ND

Tabel 4.5 Perbedaan profil lipid penyandang DM tanpa Nefropati

Tabel 4.6 Faktor yang memengaruhi perkembangan ND

Tabel 4.6 Faktor yang memengaruhi perkembangan

ND

Tabel 4.7 Hasil akhir analisis multivariat

Gb. 4.5 Hasil Sekuensing gen APOE

Analisis hasil Sekuensing

110
115
Cys
E3
GAC GTG TGC GGC
E4
CGC
Arg
155
E3
E2

CTG

CGC

CTG

CTG

GGA

160
Arg
CAG AAG CGC
TGC
Cys

PEMBAHASAN
5.1 Gambaran Umum Subjek Penelitian
- Usia, jenis kelamin, BB, TB tidak bermakna.
- Kyu Ha usia, jenis kelamin, IMT, HbA1c dan profil
lipid tidak bermakna
- Lama DM p=0,041, lama DM memengaruhi ND
- IMT p=0,043, IMT pada kontrol > kasus. DMT2
sering terjadi pada obes atau sind. metabolik
- Glukosa darah puasa, HbA1c, profil lipid dan TDS
tidak berbeda.

- Leiva usia lebih muda pada kontrol.

IMT, TD, HbA1c, kolesterol total, HDL, LDL
dan kreatinin serum berbeda bermakna
- Araki usia dan profil lipid tidak berbeda, jenis
kelamin, lama DM, IMT, TD, HbA1c dan TG
berbeda bermakna.
- TDD p= 0,011, hipertensi terjadi pada 60%
penyandang DM, salah satu faktor ND.
- Hb, ureum, kreatinin dan eGFR berbeda
bermakna
- Kwang Kwon HbA1c dan kreatinin serum
berbeda.

5.2. Pengaruh polimorfisme gen APOE pada ND

- Genotip APOE E2/2, E2/3, E3/3, E3/4 dan E4/4 tidak
berbeda antara kontrol dan kasus.
- E2/4 tidak ditemukan pada kasus dan kontrol.
- E4/4 tidak ditemukan pada kasus.
- Ilhan E4/4 dan E2/4 tidak ada,
- Werle - E4/4 tidak ditemukan.
- Leiva distribusi genotip APOE tak berbeda
- Kwang Kwon E3/4 pada ND 5,6%, non 20,7%
(p=0,035), carrier gen 4 pada ND 5,9% dan non
22,8% - APOE 4 faktor protektif ND.

Lehtinen polimorfisme gen APOE modulasi

komplikasi mikro dan makrovaskular pada DMT2.

- alel gen 2 ND>DMT2, p=0,035
- alel gen 3 dan 4 NS
Jie Feng meta analisis alel 2 double risk ND,

OR 1,85 (IK 95%, 1,49-2,29).

- 4 OR 1,05 (IK 95%, 0,72-1,52)
- Cina 4 faktor risiko ND
- Korea, Jepang 4 faktor protektif ND

5.3. Polimorfisme gen APOE dihubungkan dengan

kelainan profil lipid
- Populasi DM dislipidemia hiperkolesterolemia
(51,8%), hipertrigliseridemia (54,0%) dan mixed
(37,3%).
- Eto kelainan lipid kontribusi terhadap
perkembangan dan progresivitas ND.
- Frekuensi gen APOE 2 ND (7,2%), gagal
ginjal (9,7%), DMT2 (2,6%).
- ND- peningkatan kadar TG-rich lipoprotein
dan akumulasi lipoprotein remnants.

- Leiva - genotip E2/3 peningkatan trigliserid 2,29

mmol/L, E3/4 peningkatan kolesterol total dan LDL.
- Perbedaan profil lipid - tidak berbeda, berdasarkan
alel gen APOE 2 dan 3.
- Gen APOE 2 bersifat menghambat ikatan reseptor
APOE akumulasi partikel remnants yang berasal dari
katabolisme lipoprotein kaya trigliserida kerusakan
ginjal ND.
- Gen APOE 4 meningkatkan ikatan reseptor peningkatan metabolisme lipoprotein kaya trigliserida
protektif ND

Mekanisme polimorfisme gen APOE memodulasi atau

mencegah ND :
- berhubungan dengan dislipidemia berupa
peningkatan plasma remnants lipoprotein dan
trigliserida pada carrier gen APOE 2 yang
menginduksi terjadinya ND.
- efek langsung protein APOE terhadap mesangial
Guan otopsi - pengecatan imunohistokemikal 51
DMT2 dan 111 kontrol histopatologikal
- carrier 2 dan E3/4 hipertrofi glomerulus

APOE 2 ikatan dengan LDL 50-100 kali lebih

lemah dan dengan reseptor heparin 3 dan 4

peningkatan lipoprotein kaya trigliserida dan LDL
oxidized akumulasi pada sel mesangial dan
makrofag.
Sekresi sitokin (IL-6, PDGF, ICAM-1, TGF-, M-SCF)
dan MMP peningkatan produksi matriks protein ekstra
selular ekspansi mesangial.
APOE knocked out mice 6 minggu diet normal

(hiperkolerolemia ringan) Western Diet

(hiperkolesterolemia berat) 20 minggu injury
glomerulus - ND

Faktor-faktor yang memengaruhi perkembangan ND

pada DMT2- analisis bivariat alel gen APOE,

hipertensi dan IMT dengan nilai p<0,25
Analisis multivariat dengan regresi logistik alel gen

APOE 2 merupakan faktor risiko kejadian ND pada

penyandang DMT2 dengan OR 2,33 (IK 95%; 1,005,53).

5.4. Sekuensing DNA

- Analisis metoda BLAST aligment Bioedit versi
7.0.9 menggunakan perangkat komputer dari 10
sampel ada 4 yang mengalami mutant.
- Polimorfisme gen APOE 2 perubahan pada
arg158 menjadi cys158 perubahan pada ikatan
reseptor akumulasi lipoprotein sisa peningkatan
lipoprotein kaya trigliserida dan VLDL ND.
- Polimorfisme gen APOE 4 perubahan cys112
menjadi arg112- penurunan aktivitas reseptor LDL

5.5. Faktor ras atau etnik

- Etnik Melayu di Sumatera Selatan : suku
Palembang, Komering, Linggau, Sekayu, Lahat,
Banyuasin, Ogan Ilir, Kayu Agung.
- Gen APOE 3, wild type, populasi dengan mata
pencaharian utama pertanian : Mediterranean
0,849-0,898.
- Gen APOE 4, peternakan : Pygmies (0,407); Khoi
San (0,370); Malaysia aborigin (0,240); Australia
(0,260); Papua (0,368); Native Amerika (0,280)
- Gen APOE 2 : 0,02-0,145, tidak ditemukan pada
Native Amerika.

- Gajra : pengaruh polimorfisme gen APOE terhadap

serum lipid populasi sehat di Jawa Tengah gen APOE
3 dengan frekuensi paling tinggi ok wild type.
- Hsu : CKD lebih tinggi pada etnik African American
dibanding White dengan OR 2,31 (IK 95%; 2,04-2,61).
Gen APOE 2 meningkatkan risiko ND dengan OR 1,04
(IK 95%; 0,90-1,20), dan gen APOE 4 menurunkan
risiko ND dengan OR 0,85 (IK95%; 0,75-0,96).
- Frekuensi polimorfisme gen APOE berbeda
berdasarkan etnik, gen APOE 3 paling banyak.
Faktor etnik atau ras berkontribusi terhadap hubungan
antara polimorfisme gen APOE dengan ND.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan :
- Frekuensi alel gen APOE 2 meningkat pada
ND penyandang DMT2.
- Tidak ada pengaruh polimorfisme alel gen
APOE 2 terhadap perubahan profil lipid
penyandang DMT2.
Saran :
1. Untuk mengetahui adanya faktor etnik atau ras
hubungannya dengan ND, perlu sampel yang lebih
besar dan beragam.
2. Predictive factor ND sebagai subtype DM.

Terima kasih

Gambaran Umum Subjek Penelitian

No

Penelitian

Variabel

Hasil

Ini

-Usia, jenis kelamin,

BB, TB
-Lama DM, IMT
-GDP, HbA1c, Lipid, TDS
-TDD, Ureum, Kreatinin, eGFR

-NS

Leiva

-S

-Usia kontrol<kasus
-Obes 86,5%; overweight 12,4%; normal 1%
-IMT, TD, kol.total, HDL, LDL, HbA1c, Kreatinin

-S

Kyu Ha

-Usia, jenis kelamin, IMT, HbA1c, profil lipid

-NS

Araki

-Usia, kol.total
-Jenis kelamin, lama DM, IMT, TD, HbA1c, TG

-NS
-S

Kwon

-HbA1c, kreatinin

Polimorfisme gen APOE hubungannya dengan ND

No

Penelitian

Variabel

Hasil

Ini

-Distribusi genotip
-E2/4 tidak ada pada keduanya, -E4/4 tidak ada pada ND

-NS

Ilhan

-E2/4 dan E4/4 tak ada ND

-4 10,8% (ND), 2,2% (kontrol)

-S

Werele

-E4/4 tak ada DMT1 dan E2/2

tak ada DMT2

Leiva

-Alel 3 dan E3/3 tinggi pada

ND dan E3/4 rendah pada ND
-4 25,9% (DMT2), 8% (ND)

Kwon

-E3/4 20,7% (DMT2), 5,6% (ND)

-Carrier 4 22,8% (DMT2), 5,9% (ND)

Singh

-E4/4 tak ada DMT2, E2/4 tak ada kontrol

-Gen APOE 3 banyak

Eto

-Carrier 2 faktor risiko ND dg OR 3,0 (IK 95%;

1,2-7,7)

Kimura

-Distribusi genotip
-E2/2 tak ada DMT2, ND : (-) E2/2, E2/4
-Alel 2 faktor progresivitas ND, 4 faktor
protektif, 3 ND>DMt2

-NS

-Distribusi genotip
-ND (-) E2/4 dan E4/4, DMT2 (-) E2/2
-Alel 2 12,2% (ND), 4,3% (DMT2)
-Carrier 2 21,6% (ND), 7,6% (DMT2)

-NS

10

Kyu Ha

Feng

-Alel 2 double risk ND dg OR 1,85 (IK 95%;

1,49-2,29)

-S
-S

-S

-S
-S

Polimorfisme gen APOE hubungannya dengan profil lipid

No Penelitian Variabel

Hasil

Ini

-Profil Lipid

-NS

Eto

-ND- peningkatan kadar LP kaya trigliserida

dan akumulasi LP remnants

Leiva

-E2/3- peningkatan trigliserida, E3/4

peningkatan kolesterol total dan HDL