Studi Biofarmasetik

Obat yang melalui Paru

Anatomi dan Fisiologi

Saluran nafas

Aerosol
oleh
Dewa Ayu Swastini

The respiratory system is made up of

the organs involved in breathing and
consists of the:
nose
pharynx
larynx
trachea
bronchi
lungs

The upper respiratory tract includes the:

nose
nasal cavity
ethmoidal air cells
frontal sinuses
maxillary sinus
larynx
trachea
The lower respiratory tract includes the:
lungs
bronchi
alveoli

Diantara Trakea dan Sacus alveolaris

terdapat 23 cabang yang terbagi :
16 percabangan I (Daerah konduksi)
Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan
luar
Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus
Terminalis
17 percabangan II (Daerah transisi)
Zona peralihan dan zona respirasi tempat
terjadinya pertukaran gas
Bronkiolus Respiratorius, Duktus Alveolari
dan Alveoli

DAERAH KONDUKSI
Hidung
jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung
kelenjar sebaseus dan bulu yang keras
pusat hidung : epitel menyerupai kanal
bertumpuk, silia dan sel gobet
Fungsi hidung :
- respirasi
- menjaga proses kelembabapan
- penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut
getar, mukosa)
- mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk
(bersin, membuang ingus atau penelaan)

Silia

Faring (persimpangan antara jalan

pernafasan dan makanan)
- nasofaring
- orofaring
- laringofaring
Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh
karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri)
Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas :
lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia,
sel silia, sel basal dan membran

Getah bronkus

Fungsi : pertahanan (getah bronkus

dan cairan aveolar)
pergerakan terjadi dari depan ke
belakang
perpindahan dari belakang menuju
ke depan secara spiral searah jarum
jam
( proses clearence)

Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus

besar)
Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan
1,13% kadar abu
DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida
0,840% bagian bukan air 5%
Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak
terbagi atas 3 fase :
Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin
dipalmitat
fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin
(amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri)
Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)

DAERAH TRANSISI
Bronkiolus Respiratorius
Duktus Alveolari
Alveoli
Sel penutup tipe I dan tipe II (
surfaktan)
Sel epitel lain (makrofag, limfosit,
plasma dan mast)

surfaktan

AEROSOL

Merupakan lap penyelubung alveoli

Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida
dan asam lemak bebas
menurunkan tegangan permukaan alveoli
Keadaan patologi surfaktan :
membran hyalin (utama)
emboli, edema paru
perokok

Dispersi butiran cairan yang sangat

halus didalam udara dan berdiameter
rata- rata 5 m
Terdiri atas dua fase :

AEROSOL

Forms of Drug Inhalation

Tipe aerosol :
1. Aerosol monodispersi partikel sangat
halus, diameter 1 um, stabil, efek
sistemik segera, alat penyemprot klinis
2. Aerosol polidispersi partikel besar dan
beragan, kurang stabil, penembusan dan
penyerapan pada sal nafas atas, bahan
pendorong gas

Smoke: of burnt reeds, plants or

minerals.
Powder for snuffing or insufflation.
Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer,
Atomizer or Nebulizer.
Vapours inhaled by Inhalers,
Vaporizers or Humidifier.
Gases, Therapeutic or anaesthetic
(14)

DI INDONESIA
METERED-DOSE INHALER (MDI)
bahan aktif (Obat), propellan CFC
bertekanan rendah, pelarut dan/atau
surfaktan
MDI dengan Spacer atau Holding
Chamber mengurangi pengendapan di
orofarinks dan meningkatkan
penghantaran obat ke paru-paru

fase pendispersi (fase penyebar)

campuran udara dan gas
fase terdispersi (fase yang tersebar)
larutan dalam air

INHALER SERBUK KERING HALUS

Alat Rotahaler (obat dalam
bentuk kapsul)
Turbohaler dan Diskhaler
(obat dalam blister)
LARUTAN PERNAFASAN
(NEBULIZER)
Rumah sakit/ klinik
Tidak perlu keahlian

diskaler

rotahaler

turbohaler

Indications

Medicaments for Inhalation Therapy

Nasal vasoconstrictors

Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine

Bronchodilators

Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline,

Turbutaline
Prostaglandine, Sabutamol, Methoxyphes
amine
Cortisone acetate, Hydrocortisone,
Dexamethasone
Beclomethasone

Prevention and Control of Burn

Shock

Glucocosticoids

Control of acute pain crisis

Nitric oxide gas

Antimicrobials and Antivirals

Tobramycin

Neurolgical and Metabolic diseases

Hyperbaric oxygen

Control of Diabetes mellitus

Insulin powder

Control of Hydrogen sulphide

toxicity

Amyl nitrite

Local anaesthesia

Lidocaine

General anaesthesia

Nitrous oxide gas, Halogenated

Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane,
Enflurane, Sevoflurane, Desflurane)

Vaccination

Anthrax vaccine
Anti influenza vaccine

Immunologic agents

Diethyl carbamazine, Chloroquine

Cromolyn sodium

Care of Premature infants

Lung surfactant

Tahap Perjalanan Aerosol

Transit/penghirupan
Penangkapan/depo
Penahanan dan pembersihan
Penyerapan

Transit/Penghirupan
1. Ukuran Partikel
Penyebaranannya tergantung ukuran
partikel
Partikel dengan koefisien difusi dan
gravitasi rendah dapat menembus
bag paru lbh dalam
Tergantung juga pada mekanisme
difusi udara inspirasi dan ekspresi

Transit/Penghirupan
2. Pernafasan dan Laju aliran udara
Perjalanan nafas normal 12-15
daur/menit, volume inspirasi
danekspirasi 500 ml
laju inspirasi partikel ukuran besar
ikut ke daerah transisi
laju inspirasi, waktu tinggal
partikel, retensi aerosol

Transit/Penghirupan
3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen)
Aliran laminer (HK Poisseuille) :

Jika ukuran tabung tetap maka laju

pengaliran berbading lurus dengan
kekentalan

Transit/Penghirupan
Aliran Turbulens
Melewati saluran yang berkelok
Bilangan Reynols :

Re>2000 (aliran turbulens)

Pada respirasi tenang (v=0,33

l/detik) Re<2000
Respirasi sedang atau kuat,
Re>2000
Turbulnsi yang kuat memperlambat
pengaliran gas, terjadi penimbunan
dini partikel pada sal. nafas bag atas

Transit/Penghirupan
4. Kelembapan
Paru bagian dalam (kand. air
44g/m3)
Aerosol kejenuhannya 34g/m3
Pertumbuhan partikel sebagai fungsi
dari kelembaban
Perubahan ukuran partikel
tergantung kelarutan (> kelarutan,
ukuran partikel >)

Penahan atau Depo

Cara Penahanan :
1. Tumbukan karena kelembaban
Terjadi pada permukaan hidung, pharyng
dan trakea-bronkus

Transit/Penghirupan
5. Suhu
Partikel bergerak suhu ke suhu
Gerakan berbanding lurus dengan
perubahan suhu dan diameter partikel
6. Tekanan
Selama inspirasi tek paru turun 60-100
mmHg dibawah tek atmosfer
Pemakaian tek positif pada aerosol
perbedaan tek hingga 4-22 mmHg

2. Pengendapan karena gravitasi

akhir bronkus ( laju pengaliran rendah)
Lebih besar jika debit inspirasi dan
ekspirasi = 0

Tumbukan tidak tejadi dialveoli

3. Difusi (gerakan brown)

Timbul akibat tumbukan molekul gas
dan partikel yang tersuspensi dalam
udara
Pada bronchiolus terminalis dan
alveoli
Ukuran partikel sub mikron (0,0020,5 m)

Faktor yang mempengaruhi penahan /

depo
1. Anatomi dan fisiologi sal nafas

Luas permukaan total sal udara meningkat secara

bermakna dari trake sampai BT (1:60)

1. Anatomi dan fisiologi

Hambatan dan laju aliran udara berkurang
Kecepatan aliran udara besar pada daerah
konduksi, penahanan oleh tumbukan
karena kelembaban
Semakin ke dalam kecepatan alir udara
semakin kecil atau = 0, maka penahanan
terjadi karena gravitasi atau gerak brown
Fisiologi ?????

2. Faktor Fisika Kimia

b. Muatan partikel
Partikel yang bersifat bipolar
meneingkatkan terjadinya koagulasi
sehingga meningkatkan depo (belum
terbukti)
c. Bobot jenis
Lihat persamaan 2
Manakah yang laju penahanannya lebih
besar partikel A (d=0,5 m, bj= 10 g/cm3
atau d=2 ,bj= 1g/cm2)

Penyerapan
1. Hidung
Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan
terkecil dari seluruh sal pernafasan
bag atas
Zat yang diserap cepat (sulfur
anorganik, amoniak)
Zat yang diserap lambat (histamin,
nikotin, efedrin dll)

2. Faktor Fisika Kimia

a. Ukuran partikel

Penahanan dan
pembersihan
Partikel tertahan dipermukaan tempat
depo
Aktivitas tergantung laju pelarutan dan
difusi
Pembersihan dilakukan oleh mukosilia
(100 jam)
Tergantung sistem aerosol :
- Larut dlm cairan biologis (penyerapan
oleh mukosa sal nafas)
- Tidak larut cairan biologis (partikel
tersimpan dalam sal nafas bag bawah)

2. Mulut
Luas permukaan penyerapan mulut
dan pharing 75 cm2
Sebagian dapat tertelan (masuk sal
cerna)
Sebagian terserap melalui bukal
Diserap dengan baik (nitrogliserin,
tetosteron, alkaloid)
Sedikit terserap (barbiturat, protein
(insulin) dan heparin)

3. Trakea
Air / normal salin tidak terserap ditrakea
Bahan larut lemak tidak terserap (barbital,
tiopental, striknin)
Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay
tapi lebih lama dibandingkan dengan iv
Penisilin dengan penetesan menghasilkan
kadar dalam darah 2x lebih lama dari im

4. Penyerapan di Bronkus
Penelitian sulit (pemisahan daerah yang
diteliti sulit dan adanya percabangan)
Otot polos bronkus sangat peka thd
senyawa iritan (aktivitas lokal)
Reseptor pada pembuluh darah
(vasokontriksi dan dekongesti mukosa
bronkus)
Reseptor pada otot bronkus (relaksasi
otot bronkus)

5. Penyerapan di Alveoler
Permukaan luas
dan penuh kapiler
(pertimbangkan
efek sistemik)
Mekanisme
perlintasan tidak
dapat ditetapkan
dengan pasti

6. Penyerapan di Saluran
Cerna
Untuk partikel yang terhenti
dipermukaan hidung/mulut
Senyawa antara lain (isoprotenolol
atau kromoglikat)
Jumlah total penyerapan sulit
diramalkan

Evaluasi Ketersediaan
Hayati
Tergantung dari efek yang diinginkan
Untuk efek sistemik dapat diperkirakan
aktivitas farmakologi atau terapetik
Untuk efek lokal (tidak bisa, karena
sangat tergantung ukuran partikelnya)
Evaluasi yang dilakukan evaluasi
ketersediaan hayati relatif
Membandingkan berbagai formulasi

Tahap-tahap Evaluasi
1. Pemilihan tempat aksi (efek yang
diinginkan)
Aksi setempat/lokal atau Sistemik
Tergantung pada sifat zat aktif
(stabilitas fisiko-kimia, laju
penyerapan, metabolisme dll)
diameter ukuran partikel

2. Pembuatan aerosol
Pengujian dengan studi in vitro
Pemilihan bahan dan alat yang
sesuai untuk pembuatan sediaan
(diameter partikel, higroskopisitas)
Sesuai dengan cara pemberian
(tergantung tujuan : bukal, nasal,
masker wajah dll)
Pengujian dengan studi in vitro

3. Studi in Vivo
Dengan mengunakan hewan
penelitian (anjing, kelinci)
Dipasangkan pipa khusus ke
berbagai tempat saluran nafas untuk
mengamati reaksi yang terjadi
Dikonversikan ke dosis manusia
(hati-hati)

Jaringan organ terpisah:

Sel paru terpisah, hancuran jaringan,
cincin trakea, paru terpisah, getah
bronkus, surfaktan aveoler dll
Model in vitro tiruan
Saluran cerna dari bahan plastik,
trakea dan bronkus tiruan, labu
berpalung

4. Evaluasi pada subjek

manusia
Keadaan pemberian dan penghirupan
partikel harus tepat
Ritme pernafasan diatur
Kedua hal diatas berhubungan
dengan jumlah aerosol yang dihirup
dan jumlah zat aktif yang diserap
Perkiraan jumlah aerosol yang
dihirup :

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup

1. Penaksiran :
C= p/V

C: konsentrasi/menit
P : vol larutan pendispersi
V : debit udara

2. secara kimia (barbotage)

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup

Evaluasi biofarmasetik :
Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam
aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang
tertahan
Studi radiologi
Evaluasi kadar obat dalam darah/efek
farmakologi
Evaluasi sifat alir getah bronkus
Model kompartemen (satu
kompartemen,task group, lung dinamic,
mamilum)

10