PERAN LIPID DAN OKSIDASI

LIPOPROTEIN PADA PATOGENESA

ATEROSKLEROSIS

DJANGGAN SARGOWO

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALAN G
2005
1

ABSTRACT
Atherosclerosis susceptibility associated with elevation in specific,
population of Low Density Lipoprotein (LDL) particles may involve increase
oxidation of Lipoprotein and associated changes in their biological properties.
The oxidation of LDL is now commonly implicated as an initiator of
atherosclerosis and a standard in vitro LDL "Oxidizability" test is required.
This review will discuss current problems and advances that have been
made in our understanding of the molecular mechanisms of radical mediated
LDL oxidation. How they relate to the in vitro assessment of the
"Oxidizability" of LDL and how they may be relevant to in vivo LDL oxidation.
The atherogenic consequences of increased consequences of
increased lipoprotein oxidation may be further enhance by a greater relative
potency or toxicity of the oxidized products of these lipoprotein sub
population,
Key words: Lipoprotein, Oxidation, Molecular Mechanism, Atherosclerosis,
Free Radical.

ABSTRAK
Aterosklerosis selalu dihubungkan dengan perubahan partikel LDL
pada populasi khusus dan mungkin terjadi peningkatan oksidasi lipoprotein
dan adanya perubahan biologik.
Oksidasi LDL sekarang diakui sebagai awal dari proses aterosklerosis
dan secara in vitro dapat diketahui besar oksidasinya. Makalah ini akan
mendiskusikan problem yang ada sampai perubahan lanjut yang dimengerti
pada mekanisme molekul dan radikal bebas dari oksidasi LDL. Bagaimana
hubungan dari pemeriksaan in vitro dan oksidasi LDL dan bagaimana
relevansi secara in vivo dan LDL oksidasi.
Kejadian aterogenesis dan peningkatan oksidasi lipoprotein mungkin
akan meningkatkan potensi yang lebih besar dari produksi toksik dan
lipoprotein pada populasi.
Kata kunci : Oksidasi lipoprotein, mekanisme molekuler, aterosklerosis,
radikal bebas.

I. PENDAHULUAN
Modifikasi LDL yang dihasilkan dari peroksidasi lipid telah diajukan
sebagai suatu syarat untuk pembentukan lapisan lemak (fatty streak), pada
tahun 1980 (Fogelman, 1980). Kemudian Steinberg dan teman-teman
menunjukkan bahwa LDL dapat dimodifikasi secara oksidasi oleh sel endotel
dalam kultur dengan medium tanpa serum dan mengandung cukup zat besi
atau besi tembaga (Henriksen, 1992). Satu dekade kemudian beberapa
peneliti dan beberapa hasil laboratorium (Morel, 1984; Steinbrecher 1984;
Heineke, 1984) yang memfokuskan pada modifikasi LDL oksidasi dimana
sudah tidak dikenali oleh reseptor LDL tapi dikenali oleh reseptor pemangsa
(Steinbrecher, 1987) atau oleh oksidasi LDL receptor (Sparrow, 1989) dan
bersifat sitotoksik (Hessler, 1979). Tahun 1988 telah dilaporkan adanya
produk peroksidasi lipid secara invivo pada lesi-lesi dan hubungannya
dengan Apo B (Haberland, 1988). Hal ini kemudian ditegaskan dan
dilanjutkan oleh beberapa laboratorium yang memberikan bukti bahwa
peroksidasi lipid terlibat dalam pembentukan lapisan lemak (Palinski, 1989).
Kemudian

dilaporkan

bahwa

oksidasi

ringan

LDL

dengan

cara

memperpanjang penyimpanan atau dengan pemberian zat besi dapat

menghasilkan modifikasi bentuk LDL yang masih dapat dikenali oleh reseptor
LDL. Mildly modified LDL (MM-LDL) ini mengandung oksidasi lipid yang
menyebabkan sel-sel dinding arteri mengekspresikan gen-gen dimana
produk-produk protein itu dapat menerangkan peristiwa-peristiwa seluler
yang terlihat pada pembentukan lapisan lemak, dan perlekatan monosit
(Berliner, 1990), migrasi monosit oleh monocyte chemotactic protein/MCP-1
(Cushing 1990 dan diferensiasi monosit oleh macrophage-colony stimulating
factor IMCSF (Rayavashisth, 1990).
Laporan berikutnya tentang induksi MCP=1 dan M-CSF oleh MM-LDL
pada sel-sel endotel, (Yla-Hertuala, 1991; Nelken, 1991) telah memperkuat
teori tentang pentingnya MCP=1 yang dibuktikan adanya mRNA pada lesilesi baik pada hewan maupun manusia, dan ditunjukkan adanya gambaran
yang jelas terlihat pada daerah dengan kepadatan sel monosit-makrofag
yang tinggi.
3

II.

MODIFIKASI LDL SEBAGAI KONSEP

TERJADINY A A TEROSKLEROSIS.

BIOLOGI

MOLEKULER

Modifikasi LDL yang diperiksa secara invitro pada laboratorium adalah

aktif invivo secara biologis (Liao, 1991). Adanya kegagalan modifikasi LDL
secara oksidasi, meskipun hanya terjadi pada sejumlah kecil serum tetap
menjadi masalah. Pada wawancara ilmu pengetahuan (Marx, 1987) dan
Steinberg mendiskusikan hipotesa LDL oksidasi dan dikutip "Serum darah
melindungi terhadap kerusakan" ..." Ini adalah kelemahan dalam hipotesa
tersebut" . la melanjutkan dengan menunjukkan bahwa hipotesa ini mungkin
masih benar, bagaimanapun juga batas arteri yang intak dapat mencegah
penetrasi dari komponen serum pelindung (Marx, 1987). Tahun 1991
dilaporkan bahwa lingkungan mikro dapat dibuat oleh sel dinding arteri
dalam multilayer coculture yang dapat meniadakan antioksidan cair dan
memungkinkan pembentukan MM-LDL pada serum. Selain itu, terbukti
bahwa HDL, secara spesifik HDL2 mencegah pembentukan MM-LDL dari
LDL murni (Navab,1991).
Pada suatu penelitian, inkubasi LDL murni dengan serum yang
terkandung dalam coculture sel-sel dinding aorta manusia selama 24-48 jam
menghasilkan induksi ikatan monosit

pada sel endotel target dan

pemindahan serta penempatan berikutnya pada ruang subendotel dari

coculture. Peningkatan migrasi monosit sebagian besar karena peningkatan
level MCP-1 sesudah dihambat secara lengkap oleh antibodi MCP-1.
Masuknya HDL bersamaan dengan LDL menghambat transmigrasi monosit
bila dilakukan pretreatment coculture dengan antioksidan. HDL dan
antioksidan tampaknya berefek pada proses awal interaksi LDL dengan selsel dinding arteri, karena HDL atau antioksidan tidak mencegah transmigrasi
monosit yang ditimbulkan LDL dimana sebelumnya telah diinkubasi dan
dimodifikasi oleh coculture, dan inkubasi berikutnya dengan coculture yang
murni (tanpa perlakuan apa-apa). Inkubasi sel LDL atau sel-sel otot polos
saja tidak menghasilkan peningkatan transmigrasi monosit. Oleh krena itu
LDL dimodifikasi dalam lingkungan mikro yang dibentuk oleh komponen
matriks ekstraseluler yang dihasilkan dari interaksi sel endotel dan sel-sel
4

otot polos (Navab, 1988; Navab, 1991; Merriless & Scott, 1981). Komponen
serum yang menekan cell-dependent modification of LDL (Cathcart et al,
1985) ditiadakan dari ruang ini. Coculture-modified LDL selanjutnya
menyebabkan produksi MCP-1 oleh sel endotel dan sel-sel otot polos yang
dianggap dapat menghasilkan pembentukan gradient chemotactic melewati
lapisan tunggal endotel pada coculture. Hal ini secara skematis diperlihatkan
pada gambar 1.

Gambar 1. Interaksi
dari beberapa komponen pada modifikasi LDL
subdendotel.
Studi sebelumnya tentang modifikasi LDL oleh sel-sel endotel (Morel,
1984; Steinbrecher, 1984), oleh sel-sel otot polos (Morel, 1984; Steinbrecher
1984; Heineke, 1984) dan oleh makrofag (Cathcart, 1985) pada kulture yang
semuanya menggunakan medium tanpa serum dan
menghasilkan modifikasi yang tinggi (Steinberg, 1989). Medium kultur yang
digunakan pada studi ini (Ham's F10) mengandung kadar besi 8 x lebih tinggi
(dibandingkan medium 199 yang digunakan pada studi terdahulu) yang
diketahui mengkatalisa oksidasi dari LDL (Steinbrecher, 1984; Heineke,
1984). Modifikasi ringan yang dihasilkan pada sistem coculture dianggap
sebagai hasil dari aksi prooksidan dalam lingkungan mikro yang sebagian
besar dipisahkan dari efek antioksidan pada serum coculture. Kami
5

mengamati bahwa LDL dan sel-sel dinding arteri harus dalam kontak dekat
untuk meodifiksi LDL sehingga akan merangsang transmigrasi monosit.
Selain itu, efek proteksi dari HDL dapat dihilangkan jika HDL dipisahkan dari
sel-sel dan LDL dengan filter yang impermeable terhadap HDL. Isolasi ulang
cell-modified LDL yang dihasilkan pada serum yang terkandung dalam
coculture telah diuji untuk melihat perubahan yang berkaitan dengan LDL
oksidasi tinggi (Cathcard, 1985). LDL yang diisolasi dari coculture
mempunyai berat jenis ringan sama dengan LDL murni (d=1 ,019-1, 060),
dan tidak toksik terhadap sel endotel aorta manusia atau sel otot polos, atau
monosit manusia dan tidak bersifat chemotactic bagi monosit itu sendiri. Lagi
pula, LDL yang diisolasi ulang dari coculture mempunyai mobilitas
elektroforesis yang sama pada jelly agar, kandungan conjugated dyenes
yang sama, dan emisi fluoresense yang sama pada 430nM saat dibangkitkan
pada 360 nN, serta kecepatan pengambilan dan degraasi yang sama oleh
monosit/makrofag seperti pada LDL murni.
Mekanisme modifikasi LDL pada dinding arteri tidak diketahui.
Modifikasi ini mungkin dihasilkan dari pelepasan anion superoksidasi dari sel
dinding arteri, aksi dari membran pengikat enzim pada

LDL dan/atau

transfer sel lemak peroksidasi menjadi LDL (Steinberg, 1984; Wiztum &
Steinberg, 1989). Lepasnya antioksidan seperti alpha tocopherol dan
peroksidasi poly unsaturated fatty acids pada lemak LDL tampaknya menjadi
langkah awal dalam modifikasi LDL (Esterbauer, 1987). Morel dkk. (Morel,
1984) dan Steinbrecher dkk. (Steinbrecher, 1984) telah menunjukkan bahwa
modifikasi LDL tanpa serum, dihambat secara lengkap oleh alpha tocopherol
atau butylated hydroxytoluene. Tembaga atau besi pada konsentrasi yang
cukup tinggi (3-5uM) tanpa serum dapat menghasilkan modifikasi LDL
secara oksidasi (Steinbrecher, 1984). Hal ini telah memperjelas dugaan
bahwa sumbangan terbesar dalam meningkatkan modifikasi LDL adalah
dengan meningkatkan lingkungan oksidasi (Steinbrecher, 1989). Karena
pada studi sebelumnya penambahan serum menghambat modifikasi LDL,
diperkirakan secara invivo, proses itu harus terjadi ekstravaskuler dalam
lingkungan mikro yang dilindungi terhadap antioksidan yang terbentuk
6

secara natural (Steinbrecher, 1989). sistem coculture yang digunakan dalam

studi ini nampaknya mendorong terbentuknya lingkungan mikro seperti ini.
Pengamatan terhadap HDL pada kadar serendah 50 ug/ml hampir secara
lengkap mencegah LDL-induces effect, hal ini menunjukkan kapasitas
proteksi tinggi dari HDL pada interaksi LDL sel ini. Hessler dkk. (Hessler,
1979) semula mendemonstrasikan bahwa HDL melindungi sel endotel pada
kultur terhadap

efek sitotoksik

dari

LDL yang

teroksidasi.

Juga

menghubungkan efek HDL terhadap komponen protein phospholipid (Hesler,

1979).
Van Hinsbergh dkk. (Van Hinsberg, 1986) selanjutnya menunjukkan
bahwa HDL mencegah produksi LDL modifikasi tinggi oleh sel endotel.
Parthasarathy dkk. (Parthasarathy, 1990) melaporkan bahwa pemasukan
HDL pada kultur tanpa serum dari sel endotel yang mengandung LDL
mempunyai efek menghambat yang sangat besar pada degradasi berikutnya
dari inkubasi dan modifikasi LDL oleh makrofag (Parthasarathy, 1990).
Preinkubasi sel dengan antioksidan sebelum diinkubasi dengan LDL, secara
nyata menghambat modifikasi LDL. Hal ini memberi kesan bahwa sel dinding
arteri pada kultur mampu menyimpan antioksidan dalam jumlah cukup untuk
mencegah pelepasan oksigen aktif atau untuk menghambat produksi
oksidasi lemak seluler yang berperan penting dalam permulaan oksidasi
lemak pada LDL (Steinber, 1989). Terdapat variasi efek dari sediaan LDL
yang berasal dari berbagai donor dalam percobaan ini. Mungkin variasi
dalam kandungan antioksidan pada sediaan LDL yang berbeda atau variasi
kualitatif dan kuantitatif komposisi lemak setidaknya bertanggung jawab
dalam perbedaan hasil pengamatan sebagaimana diperkirakan oleh peneliti
lain (Parthasarathy, 1990; Lenz, 1990).
III. KOMPONEN YANG TERLIBAT DALAM PROSES OKSIDASI LDL
Komponen yang tepat dari lingkungan mikro yang memungkinkan
terjadinya LDL dioksidasi dalam serum yang terkandung dalam coculture
termasuk matriks, membran sel, dan lipoprotein. Matriks penentu dan yang
penting termasuk kolagen, elastin, fibronektin, laminin, glikosaminoglikan dan
7

proteoglikan. Pengujian terhadap otopsi spesimen dan hasil percobaan

aterosklerosis di laboratorium hewan menunjukkan perubahan kualitas dan
kuantitas komponen matriks termasuk kolagen dan fibronektin. Interaksi selsel mungkin penting bagi pembentukan lingkungan mikro tanpa antioksidan
cair. Telah dilaporkan bahwa dalam sistem coculture (Navab, 1991)
pergeseran terdekat dari sel-sel otot polos ke sub endotel menghasilkan
peningkatan level dari fibronektin dan kolagen.
Komponen

dari

lingkungan

mikro

adalah

LDL

itu

sendiri.

Sebagaimana dilaporkan sebelumnya LDL terikat dalam ruang subendotel

dalam tiga dimensi dalam waktu 2 jam setelah injeksi pada kelinci. Disini
lemak dalam LDL bergabung menjadi vesikel lemak besar (Nievelstein,
1991). Vesikel-vesikel ini tampak pada kelinci percobaan yang diberi makan
kolesterol pada kelinci WHHL (126) dan vesikel lemak serupa juga
dilaporkan terdapat pada lesi manusia (Frank, 1989; Guyton, 1988; Guyton,
1989). Bentukan vesikel lemak besar seperti itu jika dekat dengan membran
sel dapat membuat lingkungan mikro yang sangat hidrofobik hingga
membantu pengeluaran antioksidan cair, yang memperbesar kemungkinan
modifikasi LDL. Kemampuan sel-sel coculture untuk menghasilkan MM-LDL
dari LDL murni secara nyata dihambat oleh karena pemberian antioksidan
seperti probucol, alpha tocopherol atau beta caroten pada coculture (Navab,
1991). Penemuan ini konsisten dengan hipotesa kelompok La Jolla bahwa
transfer membran seluler peroksida lemak menjadi LDL adalah langkah awal
dalam memulai oksidasi lemak (Wiztum, 1991).
Semuanya mencatat variasi dari LDL yang berasal dari berbagai
donor yang akan mengalami modifikasi menjadi MM-LDL. Variasi ini mungkin
karena perbedaan kandungan antioksidan dari sediaan LDL ini. Hal ini telah
ditunjukkan bahwa perubahan antioksidan (Stein, 1991; Sattler, 1991;
Dieber-Rotheneder,

1991;

Esterbauer,

1991)

dan

kandungan

monounsaturated fatty acids (Lenz, 1990) mempengaruhi kemampuan LDL

untuk dioksidasi oleh ion-ion atau sel-sel logam pada medium tanpa serum.
Bagaimanapun studi ini secara sederhana menentukan TBARS atau
kandungan konjugated diene dan perubahan menjadi LDL oksidasi tinggi
8

yang dikenali reseptor pemangsa (Scavenger receptor). Telah ditemukan

bahwa seseorang tak dapat meramalkan karakteristik aktifitas biologis MMLDL pada sediaan LDL berdasarkan kandungan TBARS dan konjugated
diene. Semua sediaan MM-LDL yang aktif secara biologis meningkatkan
TBARS dan conjugated diene tidak dapat memprediksi aktifitas biologis
(Liao, 1991). Hal ini berarti terdapat oksidasi lemak spesifik yang
mempengaruhi aktifitas biologis dari MM-LDL.
Beberapa studi menunjukkan bahwa perbedaan subklas dari isolasi
LDL dengan ultra sentrifuse memperlihatkan perbedaan metabolik dan bio
kimia. La Belle dan Krauss (1990) telah menunjukkan bahwa penurunan
kadar karbohidrat dalam subklas LDL dihubungkan dengan peningkatan
resiko miokard infark. Studi yang lain menunjukkan bahwa kepadatan
subklas LDL lebih rentan terhadap oksidasi tembaga (de Graaf, 1991).
Bagaimanapun

seperti

yang

tertulis

diatas,

kerentanan

terhadap

pembentukan conjugated diene bukan merupakan gambaran kemampuan

LDL murni untuk dirubah menjadi MM-LDL oleh sel-sel dinding arteri.
Telah dilaporkan bahwa HDL2 mencegah perubahan LDL murni
menjadi MM-LDL dalam sistem coculture. Podet (1991) melaporkan bahwa
apoE yang terkandung dalam HDL2 dapat menghambat ikatan LDL terhadap
elastin, sedangkan HDL3 yang tidak mengandung apoE secara relatif tidak
efektif. Satu kemungkinan untuk menerangkan penemuan ini adalah bahwa
kandungan apoE pada HDL2 mampu mengikat komponen matriks pada
coculture. Jadi, HDL2 mampu masuk dan menetap dalam waktu yang cukup
pada lingkungan mikro dimana LDL dirubah menjadi MM-LDL. Akibatnya
HDL3 yang kekurangan apo E tidak dapat masuk atau menetap dalam
lingkungan mikro.
Telah dibuat hipotesa bahwa terdapat mekanisme alami untuk
mengatur reaksi inflamasi yang disebabkan MM-LDL dan mekanisme untuk
mencegah pembentukan MM-LDL. Dalam studi yang telah dilakukan dengan
Desferoxamine Mn a superoksida dismutase ditunjukkan bahwa inkubasi sel
endotel aorta kelinci dengan komponen ini menghasilkan penurunan yang
nyata dalam induksi M-CSF dan MM-LDL. Hasil ini mengesankan bahwa
9

oksigen radikal bebas atau produknya mungkin bertanggung jawab dalam

induksi sel dinding arteri dari gen tertentu yang terlibat pada tahap awal dari
aterogenesis.
IV. SENYAWA PENGHAMBAT MODIFIKASI LDL
Baru-baru ini diamati bahwa modifikasi LDL dan hasil migrasi monosit
dalam coculture sel dinding aorta manusia dihambat oleh senyawa
antiinflamasi yang baru yaitu Leucine derivative yang disebut leumedin
(Burch, 1991). Pada studi ini, inkubasi multilayer coculture dari sel endotel
aorta dan sel otot polos manusia dengan LDL, dengan menggunakan serum
manusia menghasilkan peningkatan yang nyata terhadap migrasi monosit,
penambahan zat antiinflamasi baru seperti n, fluorenyl-methoxy-carbonylleucine, Leumedin pada LDL menghambat migrasi monosit. Pemberian
Leumedin

pada

LDL menghambat

transmigrasi

monosit

berikutnya.

Penambahan Leumedin 24 jam setelah penambahan LDL tidak mencegah

modifikasi LDL dan hasil dari migrasi monosit. LDL yang preinkubasinya
dengan

Leumedin

dan

diapungkan

dengan

ultrasentrifuse

tidak

menyebabkan migrasi monosit pada coculture, sedangkan LDL yang

diinkubasi dengan aspirin dan kemudian terapung menyebabkan migrasi
monosit dengan kadar yang sama terhadap kontrol LDL. Inkubasi serum
manusia dengan Leumedin yang diberi label radioaktif dan isolasi lipoprotein
selanjutnya menunjukkan bahwa Leumedin dihubungkan dengan lipoprotein
adalah 35 kali lebih banyak daripada jika dihubungkan dengan frasi
d>1.21g/ml. Telah disimpulkan bahwa:
1. Tidak seperti aspirin, Leumedin dengan cepat dihubungkan dengan
LDL dan menghambat modifikasi LDL pada coculture sel aorta
manusia.
2. Komplek LDL-Leumedin lebih stabil.
Bagian lain dari penelitian kami berfokus pada HDL yang diperoleh dari
serum individu selama fase akut. Serum amyloid A (SAA) adalah sejenis
protein yang terdapat dalam plasma sebagai reaktan fuse akut dan timbul
setelah berbagai macam rangsang seperti pembedahan, miokard infark,
10

infeksi, dan penyakit kronis seperti arthritis (whitehead, 1992; Strachan,

1989).
Protein-protein ini adalah bahan calon bagi amyloid protein A yang
berganti kemudian sebagai prekursor amyloid fibrils pada amyloidosis
sekunder (Herbert & Gervais, 1990). SAA dihubungkan dengan lipoprotein
dan ditemukan terutama pada HDL dan VLDL klas-klas padat. Pada croton
oil rabbit model of inflamation lebih dari 80% protein pada HDL diganti oleh
SAA 72 jam setelah pemberian rangsangan. SAA yang diperkaya oleh
partikel-partikel menjadi lebih padat, lebih besar, mempunyai mobilitas
elektroforesis lebih lambat dan tidak mengandung apo A1, kolesterol,
trigliserida dan fosfolipid. SAA juga meningkat pada VLDL saat apo E
menurun (Cabana, 1989). Setelah miokard infark sebanyak 38% dari total
apoprotein pada VLDL dan LDL ditemukan menjadi SAA (Feusner, 1991).
Para peneliti mengamati bahwa tidak seperti HDL normal, HDL fase
akut tidak menghambat bahkan memperkuat modifikasi LDL dan migrasi
monosit pada coculture sel dinding aorta manusia. Pada studi ini inkubasi
LDL dengan multilayer coculture dari sel endotel aorta dan sel otot polos
manusia dengan menggunakan serum manusia menghasilkan modifikasi
LDL oksidasi ringan. Penambahan monosit manusia ke bagian endotel dari
coculture, setelah modifikasi LDL, menghasilkan peningkatan yang nyata
dalam migrasi monosit ke subendotel coculture. Pemasukan HDL bersamaan
dengan LDL ke dalam coculture, mencegah modifikasi LDL dan migrasi
monosit. HDL normal atau HDL yang mengandung reaktan fuse akut yang
utama, seperti serum Amyloid A (SAA HDL) yang diisolasi dari serum pasien
dalam kondisi inflamasi termasuk arthritis atau dari individu yang mengalami
oeprasi jantung, saat diinkubasi dengan coculture, tanpa penambahan LDL,
tidak menyebabkan peningkatan migrasi monosit. Pemasukan SAA HDL
bersama LDL, menghasilkan peningkatan yang nyata dalam transmigrasi
monosit. Dari studi ini disimpulkan bahwa:
1. Substitusi SAA untuk apolipoprotein A pada HDL selama reaksi fuse
akut, menyebabkan HDL tidak mampu mencegah modifikasi LDL.

11

2. SAA-HDL menggunakan efek sinergis pada modifikasi LDL dengan

memperkuat hasil transmigrasi monosit dalam coculture.
Pada pembuatan hipotesa tentang mekanisme yang terlibat dalam interaksi
SAA-HDL atau sel-sel, SAA-HDL dapat merubah lingkungan makro dari
dinding

arteri

dengan

merangsang

kolagen.

Brinckerhoff

(1989)

menunjukkan bahwa SAA menyebabkan sintesa kolagen.

Kemungkinan lain bahwa SAA-HDL membawa peroksida lipid yang
secara terpisah tidak mampu untuk menghasilkan respon inflamasi, tapi bila
di transfer ke LDL dapat mempermudah pembentukan MM-LDL. Dengan
cara serupa lemak pada SAA HDL memudahkan transfer dan retensi
peroksida lemak seluler bagi LDL. Kemungkinan lain adalah bahwa SAAHDL mengandung enzim yang memudahkan perubahan LDL menjadi MMLDL,

atau

sebaliknya

kekurangan

enzim

yang

dibutuhkan

untuk

menghambat perubahan ini.

Berdasarkan hasil kerja ini, Prescott dkk., PAF acetylhidrolase
mungkin berperan dalam hal ini. Telah diperlihatkan bahwa apo SAA secara
khusus terikat dengan membran netrofil dan HDL dapat mengaktifkan protein
kinase C dalam sel endotel. Net (1988) menunjukkan bahwa apoprotein
dalam HDL yang diphosphorilasi oleh protein kinase C hanya apo SAA.
Mungkin SAA HDL mengaktifkan protein kinase C sehingga merangsang
peroksidasi lipid yang meningkatkan penempatan LDL.
Berdasarkan penemuan dari kelompok ini dan dari penemuan lain
telah diajukan skema pada Gambar 2 sebagai rangkaian kejadian dalam
pembentukan foam cell pada dinding arteri.
LDL menjadi terikat dalam lingkungan mikro dalam matriks ekstra
seluler ruang subendotel yang terpisah dari plasma antioksidan. Oksigen
reaktif dan/atau lipid oksidasi seluler dapat ditransfer ke LDL dan mengawali
peroksidasi lipid LDL.

12

Gambar 2. Proses terbentuknya sel busa (foam cell) pada dinding arteri.
V. PENUTUP
Sejak tahap awal dari aterogenesis, ruang subendotel sebagian besar
adalah seluler dan tidak mengandung monosit-makrofag yang melepaskan
prooksidan kadar tinggi, sehingga hasilnya hanya sedikit LDL yang
dioksidasi.

MM-LDL

ini

dapat

merangsang

lapisan

endotel

untuk

menghasilkan molekul adhesi untuk monosit, mensekresikan MCP-1 dan MCSF. Peristiwa molekuler ini pada gilirannya dapat menyebabkan ikatan
monosit, migrasi monosit ke ruang subendotel dan diferesiasi monosit
menjadi makrofag. Selanjutnya makrofag dapat melepaskan oksigen reaktif
dan aldehide yang kemudian mengubah MM-LDL menjadi bentuk modifikasi
tinggi yang dikenali dan ditangkap oleh makrofag dan/atau reseptor LDL
oksidasi, menghasilkan pembentukan foam cell. Jika HDL (dianggap HDL2)
ada dalam konsentrasi yang cukup, pembentukan MM-LDL dapat dihambat
dan reaksi inflamasi dapat dicegah.

13

DAFTAR PUSTAKA
Berliner, J.A, Territo, M.C, Sevanian, A. Ramin, S, Kim, J.A. Bamshad, B,
Esterson,M. and Fogelman,A.M.(1990) J.Clin.Invest. 82 (1260-1266).
Brinckerhoff, C.E., Mitchell, T .1., Karmilowicz, M.J., Kluve Beckerman, B.,
and Benson, M.D. (1989) Science 243, 655-657.
Cabana, V.G., Siegel, J.N., and Sabesin, S.M. (1989) J. Lipid Res 30; 39- 49.
de Graaf, J., Hak Lemmers, H.L., Hectors, M.P., Demacker, P.N., Hendriks
J.C., Stalenhoef, A.F. (1991) Arterioscler. Thromb 11; 298-306.
de Graaf J. Hendricks JC, Demacker PN, and Stolenhocf AF (1991)
Circulation 84; 484-489.
Dieber Rotbeneder M Publ. H Waeg G, Stiegl G, and Esterbour H (1991) J.
Lipid Res 32; 1325 1332.
Esterbauer, H., Jurgens, G., Quehenberger, O., and Koller, E. (1987) J. Lipid
Res. 28, 495-509.
Frank, J.S., and Fogelman, A. M. (1989) J. Lipid Res. 30, 967-978.
Haberland, M.E., Fong, d., and Cheng, H. (1988). Science 241, 215-218.
Heinecke, J.W., Rosen, H., and Chait, A. (1984) J. Clin. Invest.74,1890-1894.
Hessler, J.R., Robertson, Jr. A.L., and Chisolm, G.M. (1979) Arteriosclerosis
32, 213-229.
Marx, J., (1987) Science 235, 529-531.
Merrilees, M.J., and Scott, L. (1981) Atherosclerosis 39, 147-161.
Morel,D.W, DiCorleto, P.E, and Chisolm,G.M. (1984) Arteriosclerosis 4,357364.
Navab, M., Hough, G.P., Stevenson, L.W., Drinkwater, D.C., Laks, H., and
Fogelman, A.M. (1988) J. Clin, Invest. 82,1853-1863.
Parthasarathy, S., Khoo, J.C., Miller, E., Barnett, J., Wtiztum, J.L.,
Rajavashisth, T.B., Andalibi, A., Territo, M.C., Berliner, J.A., Navab,
M., Fogelman, A.M., and Lusis, A.J. (1990) Nature 344, 254-257.
Steinberg, D., Parthasarathy, S., Carew, T.E., Khoo, J.C., and Witztum, J.L.,
(1989) N. Engl. J. Med. 320, 915-924.
14