Artemisinin-Based Combination Treatment Pada Malaria

Falsiparum
Franois Nosten and Nicholas J. White*
Shoklo Malaria Research Unit, Mae Sot, Thailand; Faculty of Tropical Medicine,
Mahidol University, Bangkok, Thailand; Centre for Tropical Medicine and
Vaccinology, Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom

Abstrak
Artemisinin-Based Combination Treatments (ACTs) sekarang umumnya
diterima sebagai pengobatan terbaik untuk malaria falciparum tanpa komplikasi.
Mereka efektif secara cepat dan dapat dipercaya. Khasiatnya ditentukan dengan
pasangan obat derivat artemisinin dan, untuk artesunat-meflokuin, artemeterlumefantrin, dan dihydroartemisinin-piperakuin, hal ini biasanya melebihi 95%.
Artesunat-sulfadoksin pirimetamin dan artesunat-amodiakuin efektif di beberapa
daerah, namun di daerah lain resistensi terhadap pasangannya menghalangi
penggunaannya. Masih ada ketidakpastian atas keamanan derivatif artemisinin
pada trimester pertama kehamilan, yaitu mereka tidak boleh digunakan kecuali
tidak ada alternatif yang efektif. Sebaliknya, kecuali untuk reaksi hipersensitivitas
yang kadang muncul, turunan artemisinin aman dan sangat ditoleransi dengan
baik. Profil efek samping dari ACT ditentukan oleh pasangan obat. Kebanyakan
negara-negara endemik malaria kini telah mengadopsi ACT sebagai pengobatan
lini pertama malaria falciparum, tetapi di sebagian besar ini hanya sebagian kecil
pasien yang membutuhkan ACT benar-benar menerima mereka.

PENDAHULUAN
Malaria falciparum adalah pembunuh massal yang di luar dari kendali.
Penanganan obat untuk infeksi yang berpotensi mematikan ini yang telah paling
banyak direkomendasikan dan disediakan selama 50 tahun (yaitu, klorokuin dan

sulfadoksin-pirimetamin) tidak lagi berkhasiat di sebagian besar negara-negara

tropis. Resistensi obat ini muncul di Asia dan Amerika Selatan dan menyebar ke
Afrika. Selagi resistensi memburuk, morbiditas dan mortalitas naik muncul
konsekuensi langsung. Tetapi hal ini tidak dinilai pengamatan yang buruk, dan
metode klinis dan epidemiologi yang digunakan untuk mengukur morbiditas,
mortalitas, dan resistensi obat tidak sensitif. Setelah banyak penundaan,
keseriusan situasi ini akhirnya dihargai di tahun 1990-an, meskipun kebijakan
antimalaria tidak berubah dari terapi obat antimalaria yang tidak efektif ke efektif
sampai 3 tahun yang lalu di sebagian besar negara. Mengganti klorokuin dan
sulfadoksin-pirimetamin yang gagal dengan obat yang efektif diperlukan
peningkatan dukungan donor karena sebagian besar negara endemik hampir tidak
bisa membayar obat-obatan yang gagal, apalagi yang lebih mahal. Ini tidak akan
datang pada awalnya. Untungnya hal ini berubah menjadi lebih baik. Saat ini
sudah ada jauh lebih banyak dana yang tersedia untuk pengendalian malaria di
negara-negara endemik, terutama dari Global Fund (GFATM). Terapi sekarang
yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia dan didukung oleh
GFATM untuk malaria falsiparum tanpa komplikasi adalah Artemisinin-Based
Combination Treatments (ACT); ini adalah kombinasi dari derivatif artemisinin
dan struktur lain yang tidak terkait dan antimalaria eliminasi lambat. WHO juga
"menaikkan batas" baru-baru ini dalam merekomendasikan bahwa tingkat
kesembuhan harus setidaknya 90% dan lebih disukai> 95% dinilai pada 28
hari.1 Tingkat kegagalan pada 14 hari dari 25% (yang kompatibel dengan tingkat
kegagalan yang benar mencapai 60% 2) tidak lagi dianggap dapat diterima.
Asalkan pasangan obat efektif, maka ACT memastikan pemulihan cepat dan
tingkat kesembuhan yang tinggi, dan mereka umumnya dapat ditoleransi dengan
baik. Mengganti obat lama atau monoterapi yang gagal dengan obat yang efektif
akan mengurangi morbiditas dan mortalitas. Dalam pengaturan transmisi yang
lebih rendah jika cakupan yang baik, maka insiden akan turun. Kebijakan kini
telah berubah di sebagian besar negara (Gambar 1), tetapi tantangan sekarang
adalah untuk memberikan obat ini kepada orang-orang yang membutuhkannya.
Dukungan donor telah meningkat, ada obat yang lebih baik, dan ada mekanisme

yang lebih baik untuk pengiriman, namun masih ada kesenjangan yang besar
antara dana dan obat-obatan yang tersedia dan kebutuhan global.
RASIONALISASI
Malaria adalah suatu protozoa parasit (eukariotik) pada sel-sel darah merah
yang dapat mencapai beban setinggi 1.013 di darah host-meskipun manusia
infeksi simtomatik terbanyak disebabkan oleh antara 10 7 dan 1012 parasit. Teori
yang mendasari terapi obat kombinasi tuberkulosis, kusta, dan infeksi HIV dan
banyak kanker yang sekarang terkenal, dan prinsip umum yang sama sekarang
diterima secara luas untuk malaria. Jika dua obat yang digunakan dengan
mekanisme kerja yang berbeda, dan oleh karena itu mekanisme resistensi berbeda,
maka kemungkinan per parasit yang berkembang menjadi resistensi terhadap
kedua obat pada pembelahan sel yang sama adalah hasil dari kemungkinan perparasit masing-masing.3-6 Ini merupakan relevansi khusus bagi malaria karena
pada satu hari hanya ada sekitar 10 17 parasit malaria di seluruh dunia. 7,8
Mekanisme yang paling diketahui dari resistensi obat antimalaria dihasilkan dari
mutasi genetik. Tingkat mutasi untuk eukariot adalah dari urutan 1 dalam 10 6
divisi tetapi parasit mutan resisten yang viabel dipilih pada frekuensi yang jauh
lebih rendah. Duplikasi gen terjadi lebih mudah daripada mutasi seluruh genom
parasit dan juga dapat menyebabkan resistensi obat. Amplifikasi Pfmdr, yang
menghasilkan peningkatan transkripsi, dan karena itu lebih banyak dari "pompa"
protein per sel ini, merupakan kontributor utama untuk resistensi meflokuin, tetapi
dengan pengorbanan kemampuan untuk parasit.

9,10

Frekuensi tertinggi yang

didokumentasikan untuk kemunculan de novo dari mutasi resistansi obat pada

malaria akut pada manusia untuk atovakuon dan pirimetamin di sekitar 1 dari 10 12
parasites.7 Jadi jika probabilitas per parasit berkembang menjadi resistensi
terhadap 2 obat (A dan B) keduanya tinggi pada 1 dalam 10 12, maka mutan
resisten secara bersamaan (yaitu, resisten terhadap A dan B keduanya) akan
muncul secara spontan setiap 1 dari 1024 parasit. Namun karena ada total kumulatif
dari sekurang-kurangnya 1020 parasit malaria yang ada setiap tahun, seperti parasit
yang resisten secara bersamaan akan muncul secara spontan sekitar setiap 10.000
tahun sekali, menjadikan obat selalu dihadapkan dengan kombinasi parasit. 7 Hal

ini menjadikan probabilitas de novo per parasit untuk berkembang ke resistensi

tidak jauh lebih banyak dari 1 dari 10 12 bagian sel dan kedua obat hadir bersamasama pada konsentrasi inhibitorik, maka kombinasi secara nyata menunda
munculnya resistensi. Tetapi untuk ACT, karena turunan artemisinin dieliminasi
dengan cepat, dan obat mitra dieliminasi perlahan, ada perlindungan yang lengkap
hanya untuk turunan artemisinin. Kombinasi ini masih memberikan perlindungan
yang baik terhadap munculnya resistensi terhadap obat mitra, tetapi sekali
resistensi telah berkembang, konsentrasi residu dari obat mitra yang tidak
dilindungi memberikan peningkatan perlindungan selektif dari penyebaran
resistensi

terhadap

komponen

mitra.7,8 Gambar

2 menunjukkan

alasan

farmakokinetik-farmakodinamik untuk penggunaan artesunat-meflokuin sebagai

contoh.
Meskipun garis parasit dengan penurunan kerentanan dapat dipilih dalam
laboratorium, resistensi signifikan secara terapeutik dengan turunan artemisinin
belum teridentifikasi. Resistensi artemisinin yang stabil tingkat tinggi belum dapat
dikonfirmasi di laboratorium, yang menunjukkan bahwa hal itu mungkin peristiwa
langka. Laporan baru-baru ini bahwa beberapa parasit dari Guyana Perancis
dengan mutasi pada gen yang mengkode target terduga PfATPase6 yang sangat
resisten terhadap artemeter menimbulkan perhatian,11 tetapi parasit ini belum
dikultur, dan temuan ini harus dikonfirmasi. Tingkat kegagalan pengobatan lebih
tinggi dan waktu pembersihan parasit lebih lama dengan ACTs di Kamboja Barat
daripada di tempat lain, pusat resistensi obat di Asia Tenggara. Bahkan jika
penurunan kerentanan terhadap derivatif artemisinin tidak diperkuat, dan
meskipun menenangkan penelitian laboratorium, masih akan bodoh untuk
mengasumsikan bahwa resistensi terhadap obat-obatan yang berharga tidak akan
terjadi. Jika resistensi pada obat artemisinin stabil tingkat tinggi tidak muncul itu
akan menjadi bencana bagi dunia yang terkena dampak malaria karena mereka
sekarang dasar pengobatan antimalaria. Untuk perlindungan satu sama lain
terhadap munculnya resistensi obat, obat ini harus digunakan hanya dalam
kombinasi dengan antimalaria lain, sehingga tidak ada parasit "bertemu" senyawa
artemisinin yang tanpa kehadiran obat lain.

Derivatif artemisinin sangat efektif dalam kombinasi karena tingkat

pemusnahan yang tinggi (pengurangan rasio parasit RR sekitar 10.000 kali lipat
per siklus),6,7 kurangnya efek samping, dan tidak adanya resistensi yang
signifikan. Dalam pengobatan ACTs selama 3 hari mengungkapkan 2 siklus
aseksual dan mengurangi jumlah parasit dalam tubuh sekitar seratus juta kali lipat.
Aktivitas gametositosidal senyawa artemisinin merupakan bonus yang penting
untuk mengurangi penularan dan dengan demikian semakin menurunkan insidens
malaria pada tempat dengan penularan rendah.12-14
Artemisinin dan turunannya dieliminasi paling cepat dari semua antimalaria
dengan waktu paruh sekitar 1 jam. Sifat farmakokinetik " Ideal" untuk obat
antimalaria telah menjadi subjek banyak diskusi. Seperti dijelaskan, dari sebuah
pencegahan perspektif resistensi, mitra kombinasi harus memiliki sifat
farmakokinetik yang sama untuk memberikan perlindungan saling optimal.
Eliminasi lambat dari obat mitra memungkinkan rejimen 3-hari yang akan
diberikan, tetapi konsekuensinya memberikan berhari-hari atau bermingguminggu kadar subterapeutik dalam darah yang menyediakan filter selektif untuk
resisten parasit didapat dari tempat lain, dan dengan demikian mendorong
penyebaran resistensi15-17 (Gambar 2). Di sisi lain sisa kadar "profilaksis"18
menekan infeksi baru yang memberikan periode profilaksis pasca pengobatan
(PTP) yang, dalam daerah penularan tinggi, dapat meningkatkan penyembuhan
klinis dan hematologi. Eliminasi yang cepat memastikan bahwa sisa konsentrasi
tidak memberikan filter selektif untuk parasit resisten, tetapi obat eliminasi cepat
(jika digunakan sendiri) tidak menghasilkan PTP, harus diberikan selama 7 hari,
dan kepatuhan terhadap rejimen 7-hari yang buruk.6 Pengobatan yang tidak selesai
dapat memicu resistensi. Bahkan rejimen 7 hari derivatif artemisinin (sebagai
monoterapi) terkait dengan tingkat kegagalan sekitar 10%. 19,20 Karena sangat
efektif dalam rejimen 3-hari, waktu paruh eliminasi akhir pada setidaknya satu
komponen obat harus melebihi 24 jam (lebih lama untuk obat yang kurang aktif)
sehingga konsentrasi dalam siklus aseksual keempat paparan obat (7 sampai 8 hari
setelah memulai pengobatan) masih cukup untuk menekan multiplikasi dari
parasit yang umumnya paling resisten.6,7 Asalkan tidak ada resistensi tingkat tinggi
terhadap obat mitra, ACTs kemudian memberikan perlindungan lengkap untuk

turunan artemisinin dari pemilihan sebuah mutan resisten de novo jika

kepatuhannya baik (yaitu, tidak ada parasit yang terpapar artemisinin selama satu
siklus aseksual tanpa kehadiran obat mitra), tetapi hal ini menyisakan ekor
eliminasi lambat obat mitra yang tidak terlindungi. Namun, karena artemisinin
dan turunannya menurunkan jumlah parasit sekitar 10.000 kali lipat per 2- hari
siklus aseksual, jumlah sisa parasit yang terpapar obat mitra eliminasi lambat saja,
setelah 2 siklus aseksual paparan artemisinin, adalah sebagian kecil (<0,0001%)
dari mereka yang hadir dipuncak infeksi simtomatik akut (Gambar 2). Lebih
lanjut sisa parasit yang terpapar obat mitra kadar tinggi secara relatif dan, bahkan
jika kerentanan berkurang, kadar ini biasanya cukup untuk membasmi infeksi.
Namun buntutnya fase eliminasi panjang obat mitra memberikan filter selektif
untuk parasit resisten dari tempat lain, dan dengan demikian memberikan
kontribusi terhadap penyebaran resistensi sekali telah dikembangkan. Meskipun
penggunaan terbesar antimalaria di daerah penularan tinggi, secara historis
resistensi muncul dan menyebar paling cepat dalam daerah rendah penularan. Hal
ini menggambarkan peranan penting imunitas host dalam penundaan munculnya
dan penyebaran resistensi.

PENYEBARAN
Hambatan utama keberhasilan pengobatan kombinasi dalam mencegah
munculnya resistensi adalah pengobatan yang tidak adekuat (misalnya, obatobatan di bawah standar, dosis yang salah, farmakokinetik yang tidak biasanya,
ketidakpatuhan) dan, seperti untuk obat antituberkulosis, penggunaan salah satu
mitra kombinasi saja. Inilah mengapa kemasan blister telah dianjurkan dan
kombinasi dosis tetap sekarang sedang dikembangkan dan direkomendasikan.
Biaya merupakan kendala utama untuk memastikan perawatan yang memadai
karena pasien mungkin tidak memiliki cukup uang untuk membeli pengobatan
penuh atau, setelah mereka merasa lebih baik, akan mempertahankan resep obat
yang tersisa untuk diri sendiri atau anggota keluarga ketika mereka selanjutnya
jatuh sakit. Obat kualitas buruk yang umum di daerah tropis di dunia dan obat
palsu adalah perhatian utama. Antimalaria tersedia secara luas di pasaran, dan

sering dijual dengan dosis yang salah atau tanpa saran benar. Bahkan ketika
sebuah rejimen pengobatan sudah dipatuhi, namun

sering pengobatan

antimalarianya tidak lengkap. Resistensi terhadap artemisinin mungkin tidak

terjadi, tetapi itu tidak bijaksana untuk berpuas diri. Jika resistensi artemisinin
tidak

muncul

kemungkinan

besar

akan

muncul

dalam

suatu

pasien

hiperparasitemik yang menerima dosis yang tidak memadai dari obat antimalaria
tunggal (yaitu, tidak dalam kombinasi dengan agen antimalaria lain yang cocok). 7
Terlepas dari latar epidemiologi, memastikan bahwa pasien dengan parasitemia
tinggi menerima pengobatan penuh dengan dosis ACT yang adekuat akan menjadi
metode yang efektif dalam memperlambat munculnya resistensi obat antimalaria
de novo.
Idealnya, untuk menjamin kehidupan terapeutik maksimum yang berguna,
seharusnya tidak ada resistensi terhadap obat mitra dalam ACT, namun di barat
laut perbatasan Thailand, sebuah daerah penularan rendah di mana resistensi
meflokuin telah berkembang, penyebaran sistematis kombinasi terapi artesunatmeflokuin secara dramatis efektif baik dalam menghentikan resistensi, dan juga
dalam mengurangi kejadian malaria.14,21 Bahkan resistensi mefloquine menurun
setelah penyebaran luas dari artesunat-meflokuin.22 Dalam pengaturan ini sebelum
ACT diperkenalkan saat monoterapi meflokuin digunakan, parasit resisten
memiliki keuntungan kelangsungan hidup dan penyebaran yang ditiadakan oleh
pengobatan kombinasi artesunat-meflokuin. Resistensi meflokuin berkembang
pesat karena amplifikasi gen adalah suatu kejadian mitosis yang relatif di P.
falciparum, tetapi juga dapat pergi dengan cepat sebagai deamplifikasi yang juga
sering terjadi, dan carrier amplifikasi Pfmdr Biaya kebugaran. Tapi untuk obat
lain dan mekanisme resistensi melibatkan mutasi, penyebaran ACT yang berisi
obat gagal tidak dapat menyebabkan pembalikan resistensi, dan akhirnya dapat
meninggalkan perlindungan komponen artemisinin yang tidak adekuat selama
resistensi terhadap obat mitra memburuk. Empat ACT saat ini direkomendasikan
oleh

WHO:

artesunat-meflokuin,

artesunat-sulfadoksin

pirimetamin-(SP),

artesunat-amodiakuin, dan artemeter-lumefantrin. Kombinasi mengandung SP dan

amodiakuin keduanya terancam dengan resistensi

AKSES
ACTs sangat efektif dan benar-benar bisa membuat kontribusi besar untuk
pengendalian malaria global, tetapi meskipun perubahan terbaru dalam kebijakan
sebagian besar negara-negara endemik malaria (Gambar 1) hanya sebagian kecil
orang yang membutuhkan obat ini benar-benar menerima mereka. Biaya dan
akses tetap merupakan hambatan terbesar. Beberapa struktur kesehatan
masyarakat mencapai cukup jauh atau cukup efisien untuk menyediakan
jangkauan yang baik dari obat yang efektif dan terjangkau bagi masyarakat
pedesaan. The Institute of Medicine mengulas dan menilai berbagai opsi
penyebaran yang tersedia.23 Ulasan menunjukka bahwa sektor swasta masih
memainkan peran utama dalam pemberian obat antimalaria di sebagian besar
negara tropis, dan menyimpulkan bahwa kerangka kerja yang ada untuk
pengiriman obat antimalaria tidak akan menyediakan cakupan ACT cukup untuk
membuat dampak besar pada malaria, tidak akan memberikan perlindungan yang
memadai terhadap munculnya resistensi artemisinin, dan akan terus memberikan
insentif terhadap obat palsu atau di bawah standar. Komite IOM mengakui
kontribusi potensial ACT dapat membuat untuk pengendalian malaria global dan
rekomendasi subsidi biaya ACT baik kepada masyarakat dan untuk sektor swasta
seperti bahwa pengobatan baru yang efektif biayanya tidak lebih mahal dari
klorokuin kepada pengguna akhir. Demikian kekuatan pasar akan mendorong
distribusi ICT. Mereka mencatat bahwa resistensi obat antimalaria biasanya
muncul di Asia dan karena itu pencegahan resistensi yang timbul di Asia
seharusnya menguntungkan Afrika. Ada peningkatan dukungan untuk inisiatif ini,
tetapi ada banyak pekerjaan yang harus dilakukan. Tantangan saat ini adalah untuk
meningkatkan dana yang cukup, untuk mengetahui cara terbaik untuk
mengoperasikan subsidi tersebut, dan bagaimana untuk menempatkan semua
pemantauan yang diperlukan dan mekanisme evaluasi yang diperlukan.

FARMAKOLOGI

Artemisinin, obat induk, kini sebagian besar memberikan jalan untuk yang
dihidroartemisinin yang lebih kuat dan turunannya, artemeter, artemotil, dan
artesunat.

derivatif

semua

dikonversi

kembali

secara

in

vivo

ke

dihidroartemisinin. Absorpsi oral baik (bioavailabilitas> 60%) dengan konsentrasi

puncak biasanya dicapai dalam waktu 4 jam. Dihidroartemisinin memiliki lebih
bioavailabilitas oral variabel dependen pada eksipien dalam formulasi oral. 24-30
Semua dieliminasi dengan cepat oleh biotransformasi metabolik dengan paruh
dari 1 jam atau kurang (Tabel 1). Artesunat adalah mudah dihidrolisis pada pH
netral dan asam,dan deesterifikasinya dipercepat oleh eritrosit dan plasma
esterase. Biotransformasi artemeter dan artemotil lebih lambat, demetilasi oleh
perubahan metabolik (terutama oleh CYP 3A4) .31 Obat ini sangat aktif terhadap
semua spesies Plasmodium. Derivatif artemisinin adalah obat yang kerjanya
paling cepat dari semua obat antimalaria dan menghasilkan respon klinis tercepat
untuk pengobatan. Mereka terlihat jelas lebih baik dibandingkan obat antimalaria
lainnya. Mereka memiliki spektrum yang luas dari aktivitas antimalaria melawan
bentuk parasit cincin muda dan mencegah perkembangan mereka ke tahap
patogen yang lebih matur.6 Hal ini menjelaskan respon terapi yang cepat diperoleh
dengan derivatif artemisinin. Efek ini sangat penting dalam manajemen malaria
berat, di mana artesunat telah terbukti menurunkan angka kematian. Artemeter
dan artemotil memiliki sedikit aktivitas antimalaria yang kurang dari artesunat in
vitro tetapi semua 3 senyawa dapat segera dikonversi in vivo untuk
dihidroartemisinin, yang memberikan kontribusi mayoritas efek antimalaria dalam
pengobatan. Rejimen dosis obat-obatannya hampir serupa. Dalam kombinasi
dengan antimalaria eliminasi lebih lambat, penambahan artesunate, artemeter, atau
dihidroartemisinin secara konsisten meningkatkan tingkat kesembuhan (kecuali
mereka sudah 100%) dan memiliki keuntungan menghasilkan respon klinis yang
lebih cepat untuk pengobatan, pengurangan penyebaran gametosit, dan dengan
demikian penyebaran malaria, dan, bila digunakan secara luas di daerah
penyebaran rendah, akan menurunkan insidens malaria. 12-14 Suatu pengobatan
derivatif artemisinin selama 3 hari dalam kombinasi dengan mitra obat eliminasi
lambat (waktu paruh eliminasi > 1 hari) diperlukan untuk tingkat kesembuhan
yang optimal. Dua hari dan 1 hari pengobatan tidak cukup karena mereka hanya

memapar satu siklus aseksual ke derivatif artemisinin. Jika obat mitra efektif
maka rejimen tersebut masih akan memberikan tingkat kesembuhan yang tinggi,
tetapi mereka tidak akan memberikan perlindungan yang memadai terhadap
munculnya resistensi. Ada beberapa penyelidikan dosis optimum dengan
penelitian respon dosis in-vivo mengesankan bahwa setidaknya 2 mg / kg / hari
selama 3 hari artesunat diperlukan untuk efek maksimal. 32 Saat ini rejimen ACT
mengandung antara 2,5 dan 4 mg / kg derivatif artemisinin yang diberikan setiap
hari selama 3 hari. Mereka mudah digunakan, dan dapat ditoleransi dengan baik.
Tidak ada formulasi khusus pediatrik, meskipun formulasi pediatrik artemeterlumefantrin dan kombinasi dosis tetap dari artesunat-meflokuin dan artesunatamodiakuin dengan ukuran tablet pediatrik telah dikembangkan.33

EFEK SAMPING
Artemisinin dan turunannya aman dan sangat ditoleransi dengan baik.
Terdapat aporan dari gangguan gastrointestinal ringan, pusing, tinnitus, dan
bradikardia, meskipun tidak ada satupun hubungan yang meyakinkan.34 Satusatunya efek samping yang serius yang telah dilaporkan dengan kelas obat ini
dalam uji klinis adalah reaksi hipersensitivitas tipe 1 pada sekitar 1 dari 3.000
patients.35 Retikulositopenia sementara, neutropenia, dan peningkatan angka
enzim hati telah dilaporkan tetapi tidak satu pun telah signifikan secara klinis.
Kelainan elektrokardiografi, termasuk pemanjangan interval QT, juga telah
dilaporkan

meskipun

kebanyakan

studi

belum

menemukan

kelainan

elektrokardiografi signifikan. Memang beratnya bukti mengesankan obat ini tidak

memiliki efek kardiovaskular yang merugikan sama sekali. 34 Dalam malaria berat,
seperti kina, demam blackwater telah dilaporkan. Dalam semua spesies hewan
yang diuji, artemeter dan artemotil intramuskular menyebabkan suatu pola selektif
yang tidak biasa dari kerusakan saraf terhadap nuclei batang otak batang. 36,37
Neurotoksisitas pada hewan percobaan terkait dengan konsentrasi darah
berkelanjutan yang mengikuti pemberian intramuskular dari derivatif oil-based
artemeter dan artemotil, karena jauh lebih jelas ketika dosis yang sama diberikan
secara oral, atau dengan dosis yang sama obat yang larut dalam air seperti

artesunat, meskipun konsentrasi darah lebih tinggi sementara.38-41 Dengan

pengecualian tunggal satu laporan yang banyak diperdebatkan,

42,43

luas secara

klinis, neurofisiologis, dan penelitian patologik pada manusia belum menunjukkan

temuan yang sama dengan penggunaan terapi dari senyawa ini. 44-48 Artemisinin
dan derivatifnya menghambat eritropoiesis pada fetus dini, dan menyebabkan
resorpsi janin dalam semua uji hewan percobaan sampai saat ini. Ini dapat terjadi
dalam beberapa keadaan yang menyebabkan kelainan perkembangan pada hewan
pengerat dan kelinci.49-51 Karena obat belum dievaluasi secara luas pada kehamilan
awal manusia, mereka harus dihindari pada pasien trimester pertama kehamilan
dengan malaria tanpa komplikasi sampai informasi lebih lanjut tersedia (lihat di
bawah).1 Tidak ada bukti untuk efek merugikan pada janin yang terpapar di
trimester kedua dan ketiga, ketika obat ini direkomendasikan berdasar pada profil
keamanan obat mitra. Oleh karena itu profil keamanan ACT ditentukan oleh obat
mitra. Pemantauan skala besar keamanan atau pharmacovigilance sering berkisar
tentang konteks obat antimalaria, tetapi sulit, dan tidak sering dilakukan.
Penularan meningkatkan ACT yang akan digunakan dengan meningkatnya
frekuensi pada individu. Lebih Banyak informasi mengenai keamanan dengan
dosis yang sering dibutuhkan.

ACT
Resistensi klorokuin sekarang begitu luas sehingga itu tidak termasuk dalam
rekomendasi ACTs saat ini.52 Artesunat-SP dan artesunat amodiakuin-digunakan
di daerah dengan kerentanan terhadap obat-obatan tersebut. Di daerah di mana
resistensi terhadap sulfonamid-pirimetamin, klorokuin, dan amodiakuin adalah
lazim, maka kombinasi artemisinin dengan baik lumefantrin atau mefloquin
adalah alternatif saat ini. Di waktu dekat obat ini akan bergabung dengan ACT
dalam koformulasi dosis tetap yang mengandung piperakuin, pironaridin, atau
klorproguanil-dapson. Secara umum, kemasan blister formulasi oral obat ini
memiliki waktu hidup 2 tahun dalam kondisi tropis. Waktu hidup lebih lama akan
memfasilitasi penyebaran.

ARTESUNATSULFADOKSINPIRIMETAMIN
Sulfadoksin-pirimetamin adalah kombinasi tetap dari sulfonamid longacting dan pirimetamin antifolat. Mereka sinergis terhadap parasit sensitif. Efek
samping minor tidak biasa terjadi. Toksisitas serius sulfonamid tidak biasa dengan
pengobatan

dosis

tunggal

malaria.

Sifat

anti-folat

pirimetamin

jarang

menghasilkan toksisitas. Kombinasi dengan artesunat tersedia sebagai tablet

terpisah yang mengandung 50 mg artesunat dan tablet yang mengandung 500 mg
sulfadoksin dan pirimetamin 25 mg. Tidak ada rencana untuk mengembangkan
kombinasi dosis tetap. Total pengobatan yang direkomendasikan adalah 4 mg / kg
BB dari artesunat, diberikan sekali sehari selama 3 hari dan pemberian
sulfadoksin-pirimetamin tunggal 1,25 / 25 mg / kg. Dosis SP ini dikembangkan
pada orang dewasa tetapi dalam kelompok target utama (anak usia 2-5 tahun)
dosis berdasarkan berat badan memproduksi konsentrasi darah dari kedua
senyawa sekitar setengah orang dewasa.53 sehingga dosis standar mungkin suboptimal pada anak-anak muda. Kombinasi ini telah dievaluasi secara luas pada
orang dewasa dan anak-anak dengan malaria tanpa komplikasi dan cukup manjur
pada daerah di mana tingkat pengobatan 28-hari dengan sulfadoksin-pirimetamin
sendiri melebihi 80% .52,54 ACT ini sedang digunakan di Amerika Selatan, Timur
Tengah, dan Asia Selatan di mana kerentanan SP tetap tinggi. Karena sulfadoksinpirimetamin,

sulfalen-pirimetamin,

dan

trimetoprim-sulfametoksazol

(kotrimoksazol) masih banyak digunakan sebagai "Monoterapi," resistensi

cenderung memburuk.

ARTESUNATAMODIAKUIN
Amodiakuin, seperti klorokuin, adalah 4-aminokuinolin; ini terhadap strain
P. falciparum yang resisten klorokuin, meskipun ada beberapa resistensi silang.
Dalam tahn belakangan ini resistensi telah jauh memburuk di bagian Afrika Timur
dan Selatan. Setelah pemberian amodiakuin oral sebagian besar diubah menjadi
desetilamodiakuin, yang memberikan kontribusi sebagian besar aktivitas

antimalaria. Amodiakuin umumnya ditoleransi dengan cukup baik dan sedikit

lebih enak daripada klorokuin, meskipun di beberapa daerah belum menjadi
pengganti yang populer. Efek samping yang serius yang dikaitkan dengan yang
penggunaan profilaksis (agranulositosis dan toksisitas hepar yang berat) dianggap
langka ketika amodiakuin digunakan dalam pengobatan malaria, meskipun lebih
banyak data yang dibutuhkan untuk menggolongkan risiko. Lebih banyak data
juga diperlukan dalam kehamilan. Kombinasi amodiakuin dengan artesunat saat
ini tersedia dalam kemasan tablet blister terpisah mengandung 50 mg artesunat
dan 153 mg dasar dari amodiakuin, tetapi tablet koformulasi telah dikembangkan
baru-baru ini oleh Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi). Total
pengobatan yang direkomendasikan adalah 4 mg / kg BB dari artesunat dan 10 mg
/ kg BB dari amodiakuin sekali sehari selama 3 hari hari. Artesunat amodiakuintelah terbukti menjadi kombinasi berkhasiat di daerah di mana tingkat pengobatan
28-hari dengan monoterapi amodiakuin melebihi 80%.55-57

ARTEMETERLUMEFANTRIN
Ini adalah kombinasi dosis tetap pertama dari derivatif artemisinin dengan
senyawa antimalaria kedua tidak terkait. Lumefantrin (sebelumnya benflumetol)
adalah aminoalkohol aril dalam kelompok umum yang sama seperti meflokuin
dan halofantrin. Hal ini ditemukan dan dikembangkan di Republik Rakyat Cina.
Lumefantrin aktif terhadap semua parasit malaria manusia, termasuk P.
Falciparum multi-drug resistant (meskipun ada beberapa resistansi silang dengan
halofantrin dan meflokuin). Artemeter-lumefantrin dibagikan dalam tablet yang
mengandung masing-masing 80/480 mg. Itu diperkenalkan awalnya sebagai
rejimen 4 dosis yang diberikan pada 0, 8, 24, dan 48 jam. Pengobatan singkat ini
terbukti

kurang

manjur.

Farmakokinetik-farmakodinamik

(PK-PD)

studi

menunjukkan bahwa PK penentu utama penyembuhan adalah daerah di bawah

kurva waktu konsentrasi lumefantrine plasma (AUC), atau penggantinya, kadar
lumefantrin hari ke 7.58 Penyerapan lumefantrin (seperti atovakuon dan halofantrin)
sangat tergantung pada tugas pembantuan dengan lemak dan konsentrasi plasma
sehingga sangat bervariasi antara pasien.58 Di Thailand hari 7 kadar lebih dari 500

ng / mL terkait dengan> 90% tingkat kesembuhan. Dengan 4 dosis rejimen

plasma konsentrasi lumefantrin selama ketiga dan keempat siklus pasca perawatan
(4-8 hari) tidak cukup untuk memberantas semua infeksi. Untuk meningkatkan
AUC dan dengan demikian tingkat penyembuhan, sebuah rejimen 6 dosis (dosis
dewasa 80/480 mg pada 0, 8, 24, 36, 48, dan 60 jam) kemudian dievaluasi. 59 Ini
telah terbukti sangat efektif dan sangat baik ditoleransi. Terhadap malaria
falsiparum multi-drug resistant rejimen 6-dosis artemether-lumefantrin umumnya
seefektif dan lebih baik ditoleransi dibandingkan artesunat-mefloquin.60-64
Artemeter-lumefantrin menjadi semakin tersedia di negara tropis. Profil efek
samping yang sangat baik dan penurunan harga baru-baru ini (turun ke US $ 1 per
pengobatan dewasa) membuatnya pilihan pengobatan yang semakin menarik.
Formulasi baru juga telah diproduksi tetapi ini harus menunjukkan perbandingan
bioavailabilitas dengan formulasi asli sebelum mereka dapat direkomendasikan.
Namun, kompleksitas pengobatan (2 dosis per hari) dan koadministrasi lemak
yang dibutuhka (Meskipun dalam jumlah kecil, setidaknya 1,2 g / dosis) adalah
rintangan.65 Dosis sekali sehari bukanlah suatu pilihan karena penyerapannya
terbatas dosis.66 Ada semakin banyak bukti keselamatan untuk kombinasi ini pada
trimester kedua dan ketiga kehamilan. Tapi konsentrasi plasma artemeter,
metabolit dihidroartemisinin, dan lumefantrin semua berkurang signifikan pada
kehamilan lanjut, menunjukkan bahwa program lama pengobatan mungkin
diperlukan dalam grup pasien rentan. 67

ARTESUNAT-MEFLOKUIN
Meflokuin merupakan senyawa metanol kuinolin yang berhubungan dengan
kina.68 Beberapa formulasi berbeda meflokuin sekarang tersedia dengan
bioavailabilitas oral yang berbeda. Pemakaian mefloquine sebagai monoterapi
untuk pengelolaan malaria telah menyebabkan cepatnya penyebaran resistensi,
dimediasi terutama oleh peningkatan jumlah salinan dan ekspresi gen P.
Falciparum multi-drug resistance (MDR) (Pfmdr1).69 Ada bukti teoritis yang
menunjukkan bahwa penyebaran awal dosis yang lebih rendah dari meflokuin
memicu resistensi, dan bahwa awal penggunaan dosis yang lebih tinggi, sebaiknya

dalam kombinasi dengan derivatif artemisinin cenderung kurang mengarah ke

resistensi.70
Dimana kepatuhan dapat yakin dosis harus dibagi di
15 mg / kg awalnya diikuti 8-24 jam kemudian oleh kedua 10
mg / kg atau 8,3 mg / kg setiap hari selama 3 hari (ini adalah sekitar
dosis dalam kombinasi dosis tetap baru). Hal ini meningkatkan
bioavailabilitas dan mengurangi vomiting.71 ada formulasi
dari mefloquine untuk anak-anak. Meskipun pembatasan sebelumnya
tidak ada alasan untuk menahan mefloquine dari anak-anak.
Informasi yang terbatas menyarankan bahwa mefloquine adalah
mungkin aman pada kehamilan, meskipun pengamatan di Thailand
dari risiko bayi lahir mati meningkat ketika mefloquine digunakan
dalam pengobatan pada setiap tahap kehamilan telah melemparkan
ketidakpastian
lebih penggunaannya dalam women.72 hamil Efek ini tidak terlihat di
penelitian besar yang dilakukan di Malawi.73 Mefloquine umum
menginduksi mual, dysphoria, dan pusing, dan sekitar
1: 1.000 pasien Asia, dan sampai 1: 200 bule atau
Subyek Afrika, pengobatan mefloquine menginduksi self-limiting
sindrom neuropsikiatri akut terwujud oleh ensefalopati,
kejang, atau psychosis.34 Suicide telah dilaporkan.
Risiko sindrom neuropsikiatrik akut ini meningkat
jika pasien memiliki riwayat kejiwaan

sakit atau epilepsi. Ada peningkatan dalam risiko jika mefloquine digunakan
setelah malaria berat. Kira Kira
01:20 pasien diberikan meflokuin setelah sembuh dari cerebral
malaria akan memiliki reaksi akut dan karena itu mefloquine
tidak boleh digunakan dalam group.74 reaksi Neuropsikiatrik
juga lebih umum jika mefloquine telah digunakan dalam
sebelumnya 2 bulan, dan karena itu tidak boleh mefloquine
digunakan untuk mengobati infeksi yg timbul terjadi dalam 2
bulan pengobatan. Namun dalam prakteknya prinsip yang merugikan
Pengaruh mefloquine muntah. Hal ini lebih mungkin terjadi pada
anak-anak, dan bahkan jika obat diberikan lagi,
tingkat darah rendah dan peningkatan risiko kegagalan pengobatan
Hasil. Menggabungkan artesunate atau artemeter (4 mg / kg / hari untuk
3 hari) dengan mefloquine memiliki semua keuntungan dari kombinasi
pengobatan dijelaskan sebelumnya, 75 dan manfaat tambahan
bahwa jika mefloquine dibagi sebagai 8.3mg / kg / hari selama 3 hari atau
tidak
diberikan sampai hari kedua pengobatan maka penyerapan
meningkat dan efek samping gastrointestinal yang berkurang.
71,76 Kombinasi tetap mefloquine dan artesunate
baru-baru ini dikembangkan. Hal ini dibagikan sebagai tablet yang
mengandung
200 mg artesunat dan 400 mg meflokuin (base).

Uji coba baru-baru ini di Asia menunjukkan bahwa tolerabilitas ini baru
rejimen (meflokuin dosis 8 mg / kg / hari selama 3 hari) lebih baik dari
bahwa dari regimen.76,77 standar Kombinasi ini telah
dievaluasi dan digunakan terutama di Asia Tenggara dan Selatan
Amerika. Informasi lebih lanjut tentang tolerabilitas, keamanan, dan
kemanjuran
diperlukan pada anak-anak di Afrika sehingga utilitas potensi
di Afrika dapat dinilai secara objektif.
ARTESUNAT-CHLORPROGUANIL-DAPSON
Chlorproguanil-dapson merupakan kombinasi antifol-sulfonamide
dengan modus serupa tindakan dan sinergis properti
untuk sulfadoksin pirimetamin-. Chlorproguanil dapat
dianggap sebagai prodrug untuk antifol chlorcycloguanil aktif
untuk yang dimetabolisme oleh polimorfik CYP450 2C19.78
Aktivitas enzim ini berkurang sekitar 20% dari
Oriental dan juga dikurangi dengan estrogen (misalnya, kehamilan,
kontrasepsi oral). Keuntungan dari kombinasi ini adalah
tolerabilitas yang baik dan elimination79 cepat menyediakan kurang selektif
tekanan pada penyebaran resistensi dan aktivitas yang lebih besar
dari SP terhadap agak tahan Plasmodium falciparum
(Meskipun kedua senyawa yang efektif terhadap P. falciparum
dengan mutasi Ile164Leu umum di Asia dan

Amerika Selatan, dan baru-baru diidentifikasi di Afrika). Kekurangan

adalah resistensi yang dipilih sudah oleh SP, beberapa kekhawatiran
atas keselamatan dapson (anemia hemolitik), dan kurangnya
pasca-pengobatan efek profilaksis. Apakah ini cepat
Obat dieliminasi akan cukup efektif untuk pasien dengan
beban parasit yang tinggi dalam rejimen 3-hari masih harus dilihat.
The ACT adalah dalam pengembangan tahap akhir dan harus
terdaftar di future.80 dekat

ARTESUNAT-ATOVAQUONE-PROGUANIL
Kombinasi dosis tetap ini dari 2 obat didirikan belum
dikembangkan sebagai 3-obat ACT dosis tetap meskipun memiliki
telah dievaluasi dan ditemukan baik ditoleransi, aman, dan efektif.
81 Atovaquone-proguanil memiliki yang berbeda (dan sinergis)
modus tindakan untuk antimalaria lain yang mempengaruhi parasit
respirasi pada tingkat rantai sitokrom. Proguanil adalah
bertindak sendiri dalam kombinasi, dan tidak melalui triazina antifol
metabolit cycloguanil-sehingga tetap efektif terhadap antifolparasit resisten. Mutasi pada gen sitokrom
b menganugerahkan tingkat tinggi resistensi atovaquone. Atovaquone
penyerapan (seperti itu dari lumefantrine dan halofantrine)
ditambah dengan tugas pembantuan dengan lemak. Eliminasi

paruh 1-2 hari memberikan pengobatan 3- hari efektif

rejimen. Seperti banyak antimalaria, konsentrasi plasma
dari kedua obat dikurangi dalam pregnancy.82 Hal ini sangat
ditoleransi tanpa efek samping yang serius. Kendala utama
penggunaannya adalah tingginya biaya pembuatan atovaquone.
Obat ini pada dasarnya tidak terjangkau di endemis malaria
daerah.

ARTESUNAT-PIRONARIDIN
Pyronaridine

adalah

salah

satu

dari

banyak

antimalaria

sintetik

dikembangkan
di Cina dan digunakan awalnya sebagai monoterapi. Beruang
terdekat kesamaan struktural untuk amodiakuin, meskipun pyronaridine
jauh lebih aktif terhadap parasit resisten. Pyronaridine itu
Sifat farmakokinetik belum sepenuhnya
ditandai belum tapi seperti beberapa obat lain pada umumnya ini
kelas antimalaria, itu secara luas didistribusikan dan dihilangkan
secara perlahan. Mekanisme kerja obat dan
mekanisme resistensi potensial belum ditandai dengan baik
namun kemungkinan akan berhubungan dengan orang-orang yang lain
obat dalam kelas umum ini. Pyronaridine dan kombinasi ACT
adalah ditoleransi dengan baik dan efektif. ACT dosis tetap

adalah pengembangan tahap akhir.

DIHIDROARTEMISININ-PIPERAKUIN
Piperaquine adalah senyawa bisquinoline terkait dengan klorokuin
dan lainnya 4-aminoquinolines. Hal ini ditemukan di
Perancis dan dikembangkan sebagai antimalaria oleh para ilmuwan Cina
lebih dari 30 tahun ago.83 Piperaquine diganti klorokuin sebagai
pengobatan lini pertama malaria falciparum di Cina pada tahun 1978.
Setelah lebih dari 200 ton metrik yang digunakan, termasuk dalam
pengobatan massal,
resistensi terhadap piperaquine dikembangkan di P. falciparum di
akhir 1980-an. Piperaquine tidak digunakan di luar China.
Mekanisme kerja obat dan mekanisme resistensi
belum ditandai dengan baik tetapi cenderung
terkait dengan orang-orang dari obat lain di kelas umum ini. Piperaquine
memiliki volume jelas besar distribusi> 500
L / kg dan eliminasi terminal paruh diperkirakan 2 sampai 3
weeks.84 Dengan meningkatnya sensitivitas uji ini, terminal yang benar
paruh mungkin mirip dengan klorokuin; 1-2
months.85 bioavailabilitas meningkat Oral dengan tugas pembantuan
dengan fat.86 kombinasi dosis tetap dirumuskan dalam
tablet yang mengandung dihydroartemisinin (40 mg) dan piperaquine

(320 mg) tersedia secara komersial di banyak negara

di Asia, dan juga baru-baru ini di Afrika. Terbaru klinis
percobaan telah menunjukkan bahwa kombinasi tetap diberikan sekali
sehari
selama 3 hari efektif dan baik tolerated.87-93 paling
efek samping umum adalah gastrointestinal (mual, muntah,
sakit perut, dan diare), tetapi mereka biasanya ringan
dan membatasi diri. Penentu utama parasitologi yang
khasiat adalah penghapusan lambat piperaquine. Ini juga menentukan
"post-treatment efek profilaksis," yang
penting jika obat ini akan digunakan sebagai intermiten Pencegahan
Pengobatan (IPT) .18 Kesederhanaan administrasi,
khasiat yang sangat baik bahkan terhadap strain-multi-obat tahan dan profil
toksisitas yang menguntungkan, membuat DHApiperaquine
Kombinasi salah satu yang lebih menjanjikan dari
ACT saat ini tersedia.

ACT PADA ANAK

The ACT tampaknya ditoleransi sebagai baik atau lebih baik pada anak-anak
dibandingkan pada orang dewasa. Tidak ada toksisitas yang berkaitan
dengan usia tertentu. Di
anak-anak muda muntah atau regurgitasi yang diberikan
Dosis yang selalu menjadi perhatian tetapi tidak lebih umum

dengan ACT dibandingkan monoterapi. Farmakokinetik baru-baru ini

Studi menunjukkan bahwa regimen dosis yang dianjurkan untuk SP di
anak selama bertahun-tahun mungkin terlalu low.53 Ada cukup
Data farmakokinetik pada amodiaquine94 dan lebih
data farmakokinetik piperaquine pada anak-anak
diperlukan. Rejimen dosis untuk artesunat-mefloquine dan artemetherlumefantrine pada anak-anak yang dibenarkan oleh farmakokinetik
studi. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan dosis di
anak berdasarkan berat badan atau luas permukaan dan, jika perlu,
untuk memperkenalkan formulasi pediatrik tertentu.

ACTS PADA KEHAMILAN

Wanita hamil adalah kelompok berisiko tinggi. Mereka lebih rentan
malaria, lebih mungkin untuk mengembangkan anemia, dan jika
non-imun lebih mungkin untuk mengembangkan komplikasi. Berat lahir
secara konsisten dikurangi dengan malaria. Oleh karena itu, hamil
perempuan sangat membutuhkan antimalaria yang efektif dan aman
perawatan. Perhatian utama di sekitar penyebaran umum
ACT adalah keselamatan mereka pada trimester pertama kehamilan.
49-51 Pekerjaan oleh para ilmuwan Cina dalam tikus dan kelinci
dilakukan pada 1970-an menunjukkan bahwa paparan awal kehamilan
bisa menginduksi resorpsi janin. Toksisitas reproduksi baru-baru ini

studi telah mengkonfirmasi bahwa ini adalah efek kelas dari

senyawa dan terlihat pada semua spesies hewan percobaan
dipelajari. Ini hasil dari penghambatan spesifik erythropoeisis janin.
Resorpsi janin akan menyebabkan keguguran dini.
Jauh

lebih

mengkhawatirkan

adalah

potensi

untuk

menyebabkan

perkembangan
kelainan. Dalam tikus dan kelinci pada dosis dekat dengan manusia
dosis terapi, artemisinin diberikan dalam jendela kritis di
tahap awal kehamilan, juga dapat menyebabkan deformasi tungkai.
Dalam primata, dosis 12-30 mg / kg setiap hari diberikan terus menerus
antara hari 20 dan hari 50 pc (setara dengan 20-56 hari di
kehamilan manusia) menyebabkan resorpsi janin dan sedikit (4-7%)
shortening tulang panjang, tapi tidak ada kelainan. Tidak ada efek yang
diamati pada 4 mg / kg.95
Mengingat ketidakpastian ini dengan artemisinin mengandung obat
tidak diindikasikan untuk pengelolaan malaria tanpa komplikasi
pada trimester pertama kehamilan kecuali ada
alternatif yang efektif. Tetapi penting untuk menekankan bahwa
artesunate harus digunakan dalam malaria berat di mana itu jelas
unggul dalam hal keberhasilan hidup hemat untuk kina. Dalam
trimester kedua dan ketiga ada peningkatan bukti
keamanan bagi obat-obatan ini, dengan tidak ada bukti efek samping pada

lebih dari 1.000 prospektif diikuti pregnancies.96,97 Pertanyaan

pada dosis tetap sebagai konsentrasi artesunate, artemeter,
dan dihydroartemisinin, dan beberapa mitra
obat berkurang pada akhir kehamilan dibandingkan dengan hamil
adults.67,98,99 Pada trimester kedua dan ketiga, rekomendasi
ditentukan lebih oleh bukti-bukti untuk
Obat mitra. Namun, ada kekurangan makam data pada keamanan, khasiat,
dan farmakokinetik properti dari
antimalaria lainnya pada kehamilan. Misalnya tidak ada
menerbitkan data farmakokinetik pada amodiakuin, atau sulfadoxinepyrimethamine meskipun penyebaran luas mereka. A
tinjauan terbaru tentang penggunaan antimalaria dalam kehamilan juga
menekankan kurangnya data tentang keamanan beberapa obat yang
telah digunakan untuk decades.97 Di sisi lain, obat-obatan yang
dianggap aman dan yang datanya farmakokinetik adalah
tersedia untuk mendukung rekomendasi dosis saat ini baik
tidak efektif (misalnya, chloroquine) atau ada masalah keamanan
(Misalnya, meflokuin, kina). Mefloquine dikaitkan
dengan peningkatan risiko bayi lahir mati di Thailand, tapi tidak dalam
Malawi.72,73 Kina dikaitkan dengan risiko tinggi hipoglikemia
pada akhir kehamilan. Informasi jelas lebih pada
obat lain yang dibutuhkan. Edisi 2006 dari WHO

Malaria Pengobatan Guidelines1 merekomendasikan bahwa ACT

harus digunakan pada trimester kedua dan ketiga kehamilan.
Rekomendasi ini merupakan hasil dari pemeriksaan yang cermat
dari bukti yang ada pada saat itu dan akan
Ulasan dan dimodifikasi oleh bukti baru. Hal ini berlaku umum
bahwa obat pertama harus terbukti aman dan efektif
dalam pengobatan sebelum dapat diperkenalkan pada strategi IPT.
Plasmodium vivax
Derivatif artemisinin dan ACT bekerja dengan baik atau
lebih baik terhadap Plasmodium vivax dibandingkan dengan Plasmodium
falciparum infections.100 Pengecualian untuk ini adalah artesunateSP, yang tidak efektif di daerah-daerah dengan tingkat tinggi antifol
resistensi di P. vivax. Obat ini tidak mempengaruhi hypnozoites,
jadi kambuh tidak dicegah. Perlahan dihilangkan
obat-obatan (misalnya, klorokuin, meflokuin, piperaquine) menekan
munculnya kekambuhan pertama sering kambuh
"Strain tropis" P. vivax sehingga munculnya pertama yang berhasil
kambuh (yaitu, kambuh kedua) biasanya terjadi sekitar 6
minggu setelah pengobatan.

EFEK PADA TRANSMISI

Semua antimalaria yang efektif mencegah perkembangan gametosit

di P. vivax, P. malariae, dan P. ovale dan infeksi

gametosit tahap awal (tahap 1 sampai 3) dari P. falciparum.
Turunan artemisinin menghambat pengembangan lebih matang
P. falciparum gametocytes.12,101 Gametocytemia adalah
lebih besar dalam yg timbul dari infeksi primer. Dalam lowtransmission
Pengaturan ini efek gametocytocidal dan tinggi
tingkat kesembuhan yang diperoleh dengan ACT baik berkontribusi untuk
mengurangi
transmisi, dan dengan demikian kejadian malaria.

KESIMPULAN
The ACT kini diterima sebagai pengobatan terbaik untuk
rumit malaria falciparum, dan perubahan kebijakan memiliki
Tempat yang diambil di sebagian besar negara untuk membuat ini pertamaline
obat yang direkomendasikan. Bukti dasar untuk keberhasilan dan
keamanan telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir sebagai
memiliki ini
menjadi yang paling dipelajari dari semua obat antimalaria. Bersama Sama
dengan peningkatan diagnosis dan tindakan pengendalian vektor yang
sesuai,
yang ACT harus memiliki dampak yang signifikan dalam mengurangi
beban malaria di seluruh dunia tropis, tetapi untuk mencapai hal ini mereka
akan perlu untuk menjadi lebih terjangkau dan

lebih tersedia. Hal ini akan dicapai dengan subsidi

biaya mereka baik di publik dan swasta sectors.23 Sebagai
penyebaran ACT meningkat, kita perlu berinvestasi lebih banyak dalam
pendidikan, pelayanan kesehatan, pemantauan langka yang merugikan
efek, dan penilaian perlawanan untuk mengoptimalkan penggunaannya, dan
dengan demikian memastikan mereka memiliki dampak terbesar pada
malaria.

Received February 5, 2007. Accepted for publication July 22, 2007.

Acknowledgments: FN and NW are both supported by the Wellcome
Trust.
Authors addresses: Nicholas White, Faculty of Tropical Medicine,
Mahidol University, 420/6 Rajvithi Rd., Bangkok 10400, Thailand,
Tel: (66) 2 354 9172, Fax: (66) 2 354 9169, E-mail: nickw@
tropmedres.ac. Franois Nosten, Centre for Tropical Medicine and
Vaccinology, Churchill Hospital, Oxford, UK, E-mail: SMRU@
tropmedres.ac
REFERENCES
1. World Health Organisation, 2006. Guidelines for the Treatment
of Malaria. WHO. Geneva.
2. Stepniewska K, Taylor WRJ, Mayxay M, Price R, Smithuis F,
Guthmann J-P, Barnes K, Myint H, Adjuik M, Olliaro P,

Pukrittayakamee S, Looareesuwan S, Hien TT, Farrar J, Nosten

F, Day NPJ, White NJ, 2004. The in vivo assessment of
antimalarial drug efficacy in falciparum malaria; the duration
of follow-up. Antimicrob Agents Chemother 48: 42714280.
3. Peters W, 1969. Drug resistancea perspective. Trans R Soc
Trop Med Hyg 63: 2545.
4. Curtis CF, Otoo LN, 1986. A simple model of the build-up of
resistance to mixtures of antimalarial drugs. Trans R Soc Trop
Med Hyg 80: 889892.
5. Chawira AN, Warhurst DC, Robinson BL, Peters W, 1987. The
effect of combinations of qinghaosu (artemisinin) with standard
antimalarial drugs in the suppressive treatment of malaria
in mice. Trans R Soc Trop Med Hyg 8: 554558.
6. White NJ, 1997. Assessment of the pharmacodynamic properties
of the antimalarial drugs in-vivo. Antimicrob Agents
Chemother 41: 14131422.
7. White NJ, 1999. Antimalarial drug resistance and combination
chemotherapy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354: 739
749.
8. White NJ, 2004. Antimalarial drug resistance. J Clin Invest 113:
10841092.
9. Cowman AF, Galatis D, Thompson JK, 1994. Selection for mefloquine

resistance in Plasmodium falciparum is linked to amplification

of the pfmdr1 gene and cross-resistance to halofantrine
and quinine. Proc Natl Acad Sci USA 91: 11431147.
10. Uhlemann AC, McGready R, Ashley EA, Brockman A, Singhasivanon
P, Krishna S, White NJ, Nosten F, Price RN, 2007.
Intrahost selection of Plasmodium falciparum pfmdr1 Alleles
after antimalarial treatment on the northwestern border of
Thailand. J Infect Dis 195: 134141.
11. Jambou R, Legrand E, Niang M, Khim N, Lim P, Volney B,
Ekala MT, Bouchier C, Esterre P, Fandeur T, MercereauPuijalon O, 2005. Resistance of Plasmodium falciparum field
isolates to in-vitro artemether and point mutations of the
SERCA-type PfATPase6. Lancet 366: 19601963.
12. Price RN, Nosten F, Luxemburger C, ter Kuile F, Paiphun L,
Chongsuphajaisiddhi T, White NJ, 1996. The effects of artemisinin
derivatives on malaria transmissability. Lancet 347:
16541658.
13. Barnes KI, Durrheim DN, Little F, Jackson A, Mehta U, Allen
E, Dlamini SS, Tsoka J, Bredenkamp B, Mthembu DJ, White
NJ, Sharp BL, 2005. Effect of artemether-lumefantrine policy
and improved vector control on malaria burden in KwaZuluNatal, South Africa. PLoS Med 2: e330.

14. Carrara VI, Sirilak S, Thonglairuam J, Rojanawatsirivet C,

Proux S, Gilbos V, Brockman A, Ashley EA, McGready R,
Krudsood S, Leemingsawat S, Looareesuwan S, Singhasivanon
P, White N, Nosten F, 2006. Deployment of early diagnosis and mefloquineartesunate treatment of falciparum malaria in
Thailand: the Tak Malaria Initiative. PLoS Med 3: e183.
15. Watkins WM, Mosobo M, 1993. Treatment of Plasmodium falciparum
malaria with pyrimethamine-sulphadoxine: selective
pressure for resistance is a function of long elimination halflife.
Trans R Soc Trop Med Hyg 87: 7578.
16. Hastings I, Watkins WM, White NJ, 2002. Pharmacokinetic parameters
affecting the evolution of drug-resistance in malaria;
The role of the terminal elimination half-life. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci 357: 505519.
17. Nzila AM, Nduati E, Mberu EK, Hopkins Sibley C, Monks SA,
Winstanley PA, Watkins WM, 2000. Molecular evidence of
greater selective pressure for drug resistance exerted by the
long-acting antifolate Pyrimethamine/Sulfadoxine compared
with the shorter-acting chlorproguanil/dapsone on Kenyan
Plasmodium falciparum. J Infect Dis 181: 20232028.
18. White NJ, 2005. Intermittent presumptive treatment for malaria.
A better understanding of the pharmacodynamics will guide

more rational policymaking. PLoS Medicine 2: 2933.

19. McIntosh HM, Olliaro P, 2000. Artemisinin derivatives for
treating uncomplicated malaria. Cochrane Database Syst Rev
(2): CD000256.
20. Price RN, van Vugt M, Nosten F, Luxemburger C, Brockman A,
Phaipun L, Chongsuphajaisiddhi T, White NJ, 1998. Artesunate
versus artemether for the treatment of recrudescent multidrugresistant falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 59:
883888.
21. Nosten F, van Vugt M, Price R, Luxemburger C, Brockman A,
McGready R, ter Kuile F, Looareesuwan S, White NJ, 2000.
Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of
Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in
western Thailand; a prospective study. Lancet 356: 297302.
22. Brockman A, Price RN, van Vugt M, Heppner DG, Walsh D,
Sookto P, Wimonwattrawatee T, Looareesuwan S, White NJ,
Nosten F, 2000. Plasmodium falciparum antimalarial drug susceptibility
on the northwestern border of Thailand during five
years of extensive artesunate-mefloquine use. Trans R Soc
Trop Med Hyg 94: 537544.
23. Institute of Medicine, 2004. Saving Lives, Buying Time; the Economics
of Malaria Drugs in an Age of Resistance. National

Academies Press, Washington DC.

24. Newton P, Suputtamongkol Y, Teja-Isavadharm P, Pukrittayakamee
S, Navaratnam V, Bates I, White NJ, 2000. Antimalarial
bioavailability and disposition of artesunate in acute falciparum
malaria. Antimicrob Agents Chemother 44: 972977.
25. Suputtamongkol Y, Newton P, Angus B, Teja-Isavadharm P,
Keeratithakul D, Rasameesoraj M, Pukrittayakamee S, White
NJ, 2001. A comparison of oral artesunate and artemether
antimalarial bioactivities in acute falciparum malaria. Br J Clin
Pharmacol 52: 655661.
26. Newton PN, van Vugt M, Teja-Isavadharm P, Siriyanonda D,
Rasameesoroj M, Teerapong P, Ruangveerayuth R, Slight T,
Nosten F, Suputtamongkol Y, Looareesuwan S, White NJ,
2002. Comparison of oral artesunate and dihydroartemisinin
antimalarial bioavailabilities in acute falciparum malaria. Antimicrob
Agents Chemother 46: 11251127.
27. Na-Bangchang K, Krudsood S, Silachamroon U, Molunto P,
Tasanor O, Chalermrut K, Tangpukdee N, Matangkasombut
O, Kano S, Looareesuwan S, 2004. The pharmacokinetics of
oral dihydroartemisinin and artesunate in healthy Thai volunteers.
Southeast Asian J Trop Med Public Health 35: 575582.
28. Teja-Isavadharm P, Watt G, Eamsila C, Jongsakul K, Li Q,

Keeratithakul G, Sirisopana N, Luesutthiviboon L, Brewer

TG, Kyle DE, 2001. Comparative pharmacokinetics and effect
kinetics of orally administered artesunate in healthy volunteers
and patients with uncomplicated falciparum malaria. Am J
Trop Med Hyg 65: 717721.
29. Binh TQ, Ilett KF, Batty KT, Davis TM, Hung NC, Powell SM,
Thu LT, Thien HV, Phuong HL, Phuong VD, 2001. Oral bioavailability
of dihydroartemisinin in Vietnamese volunteers
and in patients with falciparum malaria. Br J Clin Pharmacol
51: 541546.
30. Kongthaisong M, Na-Bangchang K, Mungthin M, Sinchaipanid
N, Tan-Ariya P, 2004. Comparison of the bioequivalence of
three oral formulations of dihydroartemisinin based on ex vivo blood
schizontocidal activities against Plasmodium falciparum.
Am J Trop Med Hyg 71: 703710.
31. Li XQ, Bjorkman A, Andersson TB, Gustafsson LL, Masimirembwa
CM, 2003. Identification of human cytochrome
P(450)s that metabolise anti-parasitic drugs and predictions of
in vivo drug hepatic clearance from in vitro data. Eur J Clin
Pharmacol 59: 429442.
32. Angus BJ, Thaiaporn I, Chanthapadith K, Suputtamongkol Y,
White NJ, 2002. Oral artesunate dose response relationship in

acute falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother 46:

778782.
33. Chanda P, Hawela M, Kango M, Sipilanyambe N, 2006. Assessment
of the therapeutic efficacy of a paediatric formulation of
artemether-lumefantrine (Coartesiane) for the treatment of
uncomplicated Plasmodium falciparum in children in Zambia.
Malar J 5: 75.
34. Taylor WR, White NJ, 2004. Antimalarial drug toxicity: a review.
Drug Saf 27: 2561.
35. Leonardi-Nield E, Gilvary G, White NJ, Nosten F, 2001. Severe
allergic reactions to oral artesunate: a report of two cases.
Trans R Soc Trop Med Hyg 95: 182183.
36. Brewer TG, Grate SJ, Peggins JO, Weina PJ, Petras JM, Levine
BS, Heiffer MH, Schuster BG, 1994. Fatal neurotoxicity of
arteether and artemether. Am J Trop Med Hyg 51: 251259.
37. Brewer TG, Peggins JO, Grate SJ, Petras JM, Levine BS, Weina
PJ, Swearengen J, Heiffer MH, Schuster BG, 1994. Neurotoxicity
in animals due to arteether and artemether. Trans R Soc
Trop Med Hyg 88 (Suppl 1): S33S36.
38. Petras JM, Kyle DE, Gettatacamin M, Young GD, Bauman RA,
Webster HK, Corcoran KD, Peggins JO, Vane MA, Brewer
TG, 1997. Arteether: risks of two week administration in

Macaca mulatta. Am J Trop Med Hyg 56: 390396.

39. Nontprasert A, Nosten-Bertrand M, Pukrittayakamee S, Vanijanonta
S, Angus BJ, White NJ, 1998. Assessment of the neurotoxicity
of parenteral artemisinin derivatives in mice. Am J
Trop Med Hyg 59: 519522.
40. Nontprasert A, Pukrittayakamee S, Nosten-Bertrand M, Vanijanonta
S, White NJ, 2000. Studies of the neurotoxicity of oral
artemisinin derivatives in mice. Am J Trop Med Hyg 62: 409
412.
41. Genovese RF, Newman DB, Brewer TG, 2000. Behavioral and
neural toxicity of the artemisinin antimalarial, arteether, but
not artesunate and artelinate, in rats. Pharmacol Biochem Behav
67: 3744.
42. Toovey S, Jamieson A, 2004. Audiometric changes associated
with the treatment of uncomplicated falciparum malaria with
co-artemether. Trans R Soc Trop Med Hyg 98: 261267.
43. Mehta U, Barnes KI, Kathard H, Vugt M, Durrheim D, 2005.
Comment on: Audiometric changes associated with the treatment
of uncomplicated falciparum malaria with co-artemether.
Trans R Soc Trop Med Hyg 99: 313314.
44. Price RN, van Vugt M, Phaipun L, Luxemburger C, Simpson J,
McGready R, ter Kuile F, Kham A, Chongsuphajaisiddhi T,

White NJ, Nosten F, 1999. Adverse effects in patients with

acute falciparum malaria treated with artemisinin derivatives.
Am J Trop Med Hyg 60: 547555.
45. van Vugt M, Angus BM, Price RN, Mann C, Simpson JA, Poletto
C, Htoo SE, Looareesuwan S, White NJ, Nosten F, 2000.
A case-control auditory evaluation of patients treated with
artemisinin derivatives for multi-drug resistant Plasmodium
falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 62: 6569.
46. Kissinger E, Hien TT, Hung NT, Nam ND, Tuyen NL, Dinh BV,
Mann C, Phu NH, Loc PP, Simpson JA, White NJ, Farrar JJ,
2000. Clinical and neurophysiological study of the effects of
multiple doses of artemisinin on brain-stem function in Vietnamese
patients. Am J Trop Med Hyg 63: 4855.
47. Hutagalung R, Htoo H, Nwee P, Arunkamomkiri J, Zwang J,
Carrara VI, Ashley E, Singhasivanon P, White NJ, Nosten F,
2006. A case-control auditory evaluation of patients treated
with artemether-lumefantrine. Am J Trop Med Hyg 74: 211
214.
48. Hien TT, Turner GDH, Mai NTH, Phu NH, Bethell D,
Blakemore W, Cavanagh JC, Dayan A, Medana I, Weller RO,
Day NPJ, White NJ, 2003. Neuropathological assessment of

artemether treated severe malaria. Lancet 362: 295296. 49. Longo M,

Zanoncelli S, Torre PD, Riflettuto M, Cocco F, Pesenti
M, Giusti A, Colombo P, Brughera M, Mazue G, Navaratman
V, Gomes M, Olliaro P, 2006. In vivo and in vitro
investigations of the effects of the antimalarial drug dihydroartemisinin
(DHA) on rat embryos. Reprod Toxicol 22: 797810.
50. White TE, Bushdid PB, Ritter S, Laffan SB, Clark RL, 2006.
Artesunate-induced depletion of embryonic erythroblasts precedes
embryolethality and teratogenicity in vivo. Birth Defects
Res B Dev Reprod Toxicol 77: 413429.
51. Clark RL, White TE, A Clode S, Gaunt I, Winstanley P, Ward
SA, 2004. Developmental toxicity of artesunate and an artesunate
combination in the rat and rabbit. Birth Defects Res B
Dev Reprod Toxicol 71: 380394.
52. Adjuik M, Babiker A, Garner P, Olliaro P, Taylor W, White N,
2004. International Artemisinin Study Group. Artesunate
combinations for treatment of malaria: meta-analysis. Lancet
363: 917.
53. Barnes KI, Little F, Smith PJ, Evans A, Watkins WM, White NJ,
2006. Sulfadoxine-pyrimethamine pharmacokinetics in malaria:
pediatric dosing implications. Clin Pharmacol Ther 80:
582596.

54. von Seidlein L, Milligan P, Pinder M, Bojang K, Anyalebechi C,

Gosling R, Coleman R, Ude JI, Sadiq A, Duraisingh M, Warhurst
D, Alloueche A, Targett G, McAdam K, Greenwood B,
Walraven G, Olliaro P, Doherty T, 2000. Efficacy of artesunate
plus pyrimethamine-sulphadoxine for uncomplicated malaria
in Gambian children: a double-blind, randomised, controlled
trial. Lancet 355: 352357.
55. Adjuik M, Agnamey P, Babiker A, Borrmann S, Brasseur P,
Cisse M, Cobelens F, Diallo S, Faucher JF, Garner P, Gikunda
S, Kremsner PG, Krishna S, Lell B, Loolpapit M, Matsiegui
PB, Missinou MA, Mwanza J, Ntoumi F, Olliaro P, Osimbo P,
Rezbach P, Some E, Taylor WR, 2002. Amodiaquineartesunate
versus amodiaquine for uncomplicated Plasmodium
falciparum malaria in African children: a randomised, multicentre
trial. Lancet 359: 13651372.
56. Martensson A, Stromberg J, Sisowath C, Msellem MI, Gil JP,
Montgomery SM, Olliaro P, Ali AS, Bjorkman A, 2005. Efficacy
of artesunate plus amodiaquine versus that of artemetherlumefantrine
for the treatment of uncomplicated childhood
Plasmodium falciparum malaria in Zanzibar, Tanzania. Clin
Infect Dis 41: 10791086.
57. Durrani N, Leslie T, Rahim S, Graham K, Ahmad F, Rowland

M, 2005. Efficacy of combination therapy with artesunate plus

amodiaquine compared to monotherapy with chloroquine,
amodiaquine or sulfadoxine-pyrimethamine for treatment of
uncomplicated Plasmodium falciparum in Afghanistan. Trop
Med Int Health 10: 521529.
58. White NJ, van Vugt M, Ezzet F, 1999. Clinical pharmacokinetics
and pharmacodynamics of artemether-lumefantrine. Clin
Pharmacokinet 37: 105125.
59. van Vugt M, Wilairatana P, Gemperli B, Gathmann I, Phaipun
L, Brockman A, Luxemburger C, White NJ, Nosten F, Looareesuwan
S, 1999. Efficacy of six doses or artemetherbenflumetol
in the treatment of multi-drug resistant falciparum
malaria. Am J Trop Med Hyg 60: 936942.
60. van Vugt M, Brockman A, Gemperli B, Luxemburger C, Gathman
I, Royce C, Slight T, Looareesuwan S, White NJ, Nosten
F, 1998. Randomised comparison of artemether-benflumetol
and artesunate-mefloquine in the treatment of multi-drug resistant
falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother 42:
135139.
61. Stohrer JM, Dittrich S, Thongpaseuth V, Vanisaveth V, Phetsouvanh
R, Phompida S, Monti F, Christophel EM, Lindegardh
N, Annerberg A, Jelinek T, 2004. Therapeutic efficacy

of artemether-lumefantrine and artesunate-mefloquine for

treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in
Luang Namtha Province, Lao Peoples Democratic Republic.
Trop Med Int Health 9: 11751183.
62. Hutagalung R, Paiphun L, Ashley EA, McGready R, Brockman
A, Thwai KL, Singhasivanon P, Jelinek T, White NJ, Nosten
FH, 2005. A randomized trial of artemether-lumefantrine versus
mefloquine-artesunate for the treatment of uncomplicated
multi-drug resistant Plasmodium falciparum on the western
border of Thailand. Malar J 4: 46. 63. Mueller EA, van Vugt M, Kirch W,
Andriano K, Hunt P, de
Palacios PI, 2006. Efficacy and safety of the six-dose regimen
of artemether-lumefantrine for treatment of uncomplicated
Plasmodium falciparum malaria in adolescents and adults: a
pooled analysis of individual patient data from randomized
clinical trials. Acta Trop 100: 4153.
64. Price RN, Uhlemann AC, van Vugt M, Brockman A, Hutagalung
R, Nair S, Nash D, Singhasivanon P, Anderson TJ,
Krishna S, White NJ, Nosten F, 2006. Molecular and pharmacological
determinants of the therapeutic response to artemetherlumefantrine in multidrug-resistant Plasmodium falciparum
malaria. Clin Infect Dis 42: 15701577.

65. Ashley EA, Stepniewska K, Lindegrdh N, Annerberg A, Am

Kham, Brockman A, Singhivason P, White NJ, Nosten F, 2007.
How much fat is necessary to optimise lumefantrine oral bioavailability?
Trop Med Int Health 12: 195200.
66. Ashley EA, Stepniewska K, Lindegrdh N, McGready R, Annerberg
A, Hutagalung R, Singtoroj T, Hla G, Brockman A,
Proux S, Wilahphaingern J, Singhivason P, White NJ, Nosten
F, 2007. A pharmacokinetic study of artemether-lumefantrine
given once daily for the treatment of uncomplicated multidrug
resistant falciparum malaria. Trop Med Int Health 12: 201208.
67. McGready R, Stepniewska K, Lindegardh N, Ashley EA, La Y,
Singhasivanon P, White NJ, Nosten F, 2006. The pharmacokinetics
of artemether and lumefantrine in pregnant women with
uncomplicated falciparum malaria. Eur J Clin Pharmacol 62:
10211031.
68. Palmer KJ, Holliday SM, Brogden RN, 1993. Mefloquine. A
review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties
and therapeutic efficacy. Drugs 45: 430475.
69. Price RN, Cassar C, Brockman A, Duraisingh M, van Vugt M,
White NJ, Nosten F, Krishna S, 1999. The pfmdr1 gene is
associated with a multidrug resistance phenotype in Plasmodium
falciparum from the western border of Thailand. Antimicrob

Agents Chemother 43: 29432949.

70. Simpson JA, Watkins ER, Price RN, Aarons L, Kyle DE, White
NJ, 2000. Mefloquine pharmacokinetic-pharmacodynamic
models: implications for dosing and resistance. Antimicrob
Agents Chemother 44: 34143424.
71. Simpson JA, Price RN, ter Kuile FO, Teja-Isvadharm P, Nosten
F, Aarons L, White NJ, 1999. Population pharmacokinetics of
mefloquine in patients with acute falciparum malaria. Clin
Pharmac Ther 66: 472484.
72. Nosten F, Vincenti M, Simpson JA, Yei P, Kyaw Lay Thwai, de
Vries A, Chongsuphajaisiddhi T, White NJ, 1999. The effects
of mefloquine treatment in pregnancy. Clin Infect Dis 28: 808
815.
73. Steketee RW, Wirima JJ, Slutsker L, Khoromana CO, Heymann
DL, Breman JG, 1996. Malaria treatment and prevention
in pregnancy: indications for use and adverse events associated
with use of chloroquine or mefloquine. Am J Trop
Med Hyg 55 (1 Suppl): 5056.
74. Mai NTH, Day NPJ, Chuong LV, Waller D, Phu NH, Bethell
DB, Hien TT, White NJ, 1996. Post-malaria neurological syndrome.
Lancet 348: 917921.
75. Nosten F, Luxemburger C, ter Kuile FO, Woodrow C, Pa Eh J,

Chongsuphajaisiddhi T, White NJ, 1994. Treatment of multidrug

resistant Plasmodium falciparum malaria with 3-day artesunatemefloquine combination. J Infect Dis 170: 971977.
76. Ashley EA, Stepniewska K, Lindegardh N, McGready R, Hutagalung
R, Hae R, Singhasivanon P, White NJ, Nosten F, 2006.
Population pharmacokinetic assessment of a new regimen of
mefloquine used in combination treatment of uncomplicated
falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother 50: 2281
2285.
77. Ashley EA, Lwin KM, McGready R, Simon WH, Phaiphun L,
Proux S, Wangseang N, Taylor W, Stepniewska K, Nawamaneerat
W, Thwai KL, Barends M, Leowattana W, Olliaro P,
Singhasivanon P, White NJ, Nosten F, 2006. An open label
randomized comparison of mefloquine-artesunate as separate
tablets vs. a new co-formulated combination for the treatment
of uncomplicated multidrug-resistant falciparum malaria in
Thailand. Trop Med Int Health 11: 16531660.
78. Winstanley P, Ward S, 2006. Malaria chemotherapy. Adv Parasitol
61: 4776.
79. Simpson JA, Hughes D, Manyando C, Bojang K, Aarons L,
Winstanley P, Edwards G, Watkins WA, Ward S, 2006. Population
pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of

the antimalarial chemotherapy chlorproguanil/dapsone. Br J

Clin Pharmacol 61: 289300.
80. van Vugt M, Leonardi E, Phaipun L, Slight T, Thway KL,
McGready R, Brockman A, Villegas L, Looareesuwan S,
White NJ, Nosten F, 2002. Treatment of uncomplicated multidrugresistant falciparum malaria with artesunate-atovaquoneproguanil. Clin Infect Dis 35: 14981504.
81. Davis TM, Karunajeewa HA, Ilett KF, 2005. Artemisinin-based
combination therapies for uncomplicated malaria. Med J Aust
182: 181185.
82. McGready R, Stepniewska K, Ward SA, Cho T, Gilveray G,
Looareesuwan S, White NJ, Nosten F, 2006. Pharmacokinetics
of dihydroartemisinin following oral artesunate treatment of
pregnant women with acute uncomplicated falciparum malaria.
Eur J Clin Pharmacol 62: 367371.
83. Davis TM, Hung TY, Sim IK, Karunajeewa HA, Ilett KF, 2005.
Piperaquine: a resurgent antimalarial drug. Drugs 65: 7587.
84. Hung TY, Davis TM, Ilett KF, Karunajeewa H, Hewitt S, Denis
MB, Lim C, Socheat D, 2004. Population pharmacokinetics of
piperaquine in adults and children with uncomplicated falciparum
or vivax malaria. Br J Clin Pharmacol 57: 253262.
85. Tarning J, Lindegardh N, Annerberg A, Singtoroj T, Day NP,

Ashton M, White NJ, 2005. Pitfalls in estimating piperaquine

elimination. Antimicrob Agents Chemother 49: 51275128.
86. Sim IK, Davis TM, Ilett KF, 2005. Effects of a high-fat meal on
the relative oral bioavailability of piperaquine. Antimicrob
Agents Chemother 49: 24072411.
87. Denis MB, Davis TM, Hewitt S, Incardona S, Nimol K, Fandeur
T, Poravuth Y, Lim C, Socheat D, 2002. Efficacy and safety of
dihydroartemisinin-piperaquine (Artekin) in Cambodian children
and adults with uncomplicated falciparum malaria. Clin
Infect Dis 35: 14691476.
88. Hien TT, Mai PP, Dolecek C, Phuong P, Dung NT, Truong NT,
Thanh N, Thai LH, An DTH, Quyen NTH, White NJ, Farrar
JJ, 2004. Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug
resistant falciparum malaria in Viet Nam: randomized clinical
trial. Lancet 363: 1822.
89. Ashley EA, Krudsood S, Phaiphun L, Srivilairit S, McGready R,
Leowattana W, Hutagalung R, Wilairatana P, Brockman A,
Looareesuwan S, Nosten F, White NJ, 2004. Randomized, controlled
dose-optimization studies of dihydroartemisininpiperaquine
for the treatment of uncomplicated multidrugresistant
falciparum malaria in Thailand. J Infect Dis 190:
17731782.

90. Karunajeewa H, Lim C, Hung TY, Ilett KF, Denis MB, Socheat
D, Davis TM, 2004. Safety evaluation of fixed combination
piperaquine plus dihydroartemisinin (Artekin) in Cambodian
children and adults with malaria. Br J Clin Pharmacol 57: 93
99.
91. Mayxay M, Thongpraseuth V, Khanthavong M, Lindegardh N,
Barends M, Keola S, Pongvongsa T, Phompida S, Phetsouvanh
R, Stepniewska K, White NJ, Newton PN, 2006. An open,
randomized

comparison

of

artesunate

plus

mefloquine

dihydroartemisininpiperaquine for the treatment of uncomplicated

Plasmodium falciparum malaria in the Lao Peoples
Democratic Republic (Laos). Trop Med Int Health 11: 1157
1165.
92. Smithuis F, Kyaw MK, Phe O, Aye KZ, Htet L, Barends M,
Lindegardh N, Singtoroj T, Ashley E, Lwin S, Stepniewska K,
White NJ, 2006. Efficacy and effectiveness of dihydroartemisininpiperaquine versus artesunate-mefloquine in falciparum
malaria: an open-label randomised comparison. Lancet 367:
20752085.
93. Karema C, Fanello CI, van Overmeir C, van Geertruyden JP,
van Doren W, Ngamije D, DAlessandro U, 2006. Safety and

vs.

efficacy of dihydroartemisinin/piperaquine (Artekin) for the

treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in
Rwandan children. Trans R Soc Trop Med Hyg 100: 1105
1111.
94. Hombhanje FW, Hwaihwanje I, Tsukahara T, Saruwatari J, Na- kagawa
M, Osawa H, Paniu MM, Takahashi N, Lum JK, Aumora
B, Masta A, Sapuri M, Kobayakawa T, Kaneko A,
Ishizaki T, 2005. The disposition of oral amodiaquine in Papua
New Guinean children with falciparum malaria. Br J Clin
Pharmacol 59: 298301.
95. Clark RL, Kumemura M, Makori M, Nkata Y, Bernrad F, White
TEK, Arima A, 2006. Artesunate developmental toxicity in
monkeys. Teratology Society abstracts 30.
96. McGready R, Cho T, Keo NK, Villegas L, Looareesuwan S,
White NJ, Nosten F, 2001. Artemisinin antimalarials in pregnancy:
a prospective treatment study of 539 multidrug resistant
P.falciparum episodes. Clin Infect Dis 33: 20092010.
97. Nosten F, McGready R, Mutabingwa T, 2007. Case management
of malaria in pregnancy. Lancet Infect Dis 7: 118125.
98. McGready R, Stepniewska K, Edstein MD, Cho T, Gilveray G,
Looareesuwan S, White NJ, Nosten F, 2003. The pharmacokinetics
of atovaquone and proguanil in pregnant women with

acute falciparum malaria. Eur J Clin Pharm 59: 545552.

99. McGready R, Stepniewska K, Ward SA, Cho T, Gilveray G,
Looareesuwan S, White NJ, Nosten F, 2006. Pharmacokinetics
of dihydroartemisinin following oral artesunate treatment of
pregnant women with acute uncomplicated falciparum malaria.
Eur J Clin Pharmacol 62: 367371.
100. Pukrittayakamee S, Chantra A, Simpson JA, Vanijanonta S,
Clemens R, Looareesuwan S, White NJ, 2000. Therapeutic
responses to different antimalarial drugs in vivax malaria. Antimicrob
Agents Chemother 44: 16801685.
101. Targett G, Drakeley C, Jawara M, von Seidlein L, Coleman R,
Deen J, Pinder M, Doherty T, Sutherland C, Walraven G,
Milligan P, 2001. Artesunate reduces but does not prevent
posttreatment transmission of Plasmodium falciparum to
Anopheles gambiae. J Infect Dis 183: 12541259.