REFERAT

DEMAM TIFOID

Disusun oleh:
Aruma Adi Sutrisno

(106103003456)

Irwienny Tria Pujiastuti

(106103003543)

Pembimbing :
Dr. Ifael M, Sp. PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM PUSAT FATMAWATI
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN LMU KESEHATAN
UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
2010

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis haturkan kehadirat Allah SWT atas segala rahmat dan anugerah-Nya
sehingga kami dapat menyelesaikan penulisan referat yang berjudul Demam Tifoid ini.
Sebagai negara berkemabng, Indonesia menjadi salah satu negara dengan angka kejadian
demam tifoid yang cukup tinggi. Hal ini memang sangat berhubungan dengan pola hidup
bersih masyarakatnya. Demam tifoid yang diinfeksi oleh S. Typhi masuk melalui makanan
yang terkontaminasi di dalamnya. Makalah referat ini membahas sekelumit tentang demam
tifoid. Harapannya dengan mengetahui bagaiamana patogenesesis demam tifoid, para klinisi
dapat menegakkan diagnosis secara cepat dan tepat dan memberikan pengobatan yang efektif
sehingga dapat memperkecil kemungkinan terjadinya berbagai komplikasi dari demam tifoid
ini.
Penulis mengakui bahwasaannya banyak kekurangan dalam penulisan makalah referat ini.
Untuk itu, kami mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembimbing dan
siapapun yang membaca makalah ini guna kesuksesaan kami di masa yang akan datang.

Jakarta, 13 Desember 2010

Penulis

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR......................................................................................................................
DAFTAR ISI....................................................................................................................................
DEMAM TIFOID ...........................................................................................................................
I.

PENDAHULUAN....................................................................................................................

II. EPIDEMIOLOGI.....................................................................................................................
III.

ETIOLOGI............................................................................................................................

IV.

PATOGENESIS....................................................................................................................

V. DIAGNOSIS............................................................................................................................
MANIFESTASI KLINIS.............................................................................................................
PEMERIKSAAN LABORATORIUM.........................................................................................
a.

Pemeriksaan rutin..............................................................................................................

b.

Uji widal............................................................................................................................

c.

Kultur darah......................................................................................................................

d.

TUBEX.........................................................................................................................

VI.

TATA LAKSANA DEMAM TIFOID.................................................................................

Istirahat dan perawatan..............................................................................................................

Diet dan Terapi Penunjang.........................................................................................................
Pemberian Antibiotik.................................................................................................................
Pengobatan Demam Tifoid pada Ibu Hamil...............................................................................
Tata Laksana Komplikasi Demam Tifoid..................................................................................
Komplikasi Intestinal.............................................................................................................
Komplikasi Ekstra-Intestinal..................................................................................................
Manifestasi Neuropsikiatrik/Tifoid Toksik.............................................................................
Penatalaksanaan Pada Pengidap Tifoid (Karier)........................................................................
VII.

PENCEGAHAN DEMAM TIFOID...............................................................................

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Preventif dan Kontrol Penularan............................................................................................

Identifikasi dan Eradikasi S. Typhi pada Pasien Tifoid Asimtomatik, karier, dan Akut........
Pencegahan Transmisi Langsung dari Penderita terinfeksi S. Typhi Akut maupun Karier
................................................................................................................................................
Proteksi pada Orang yang Berisiko Tinggi Tertular dan terinfeksi........................................
Vaksinasi.................................................................................................................................
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................................

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

DEMAM TIFOID
I.

PENDAHULUAN

Demam tifoid adalah penyakit sistemik dengan ciri demam dan nyeri perut yang disebabkan
oleh infeksi bakteri S. typhi atau S. paratyphi. Penyakit ini disebut demam tifoid karena
manifestasi klinisnya serupa dengan typhus. Namun, dari segi patologi, demam tifoid
memiliki keunikan tersendiri yaitu adanya pembesaran plak Peyeri dan nodus limfatikus
mesenteric.
II.

EPIDEMIOLOGI

Demam tifoid endemik pada sebagian besar negara berkembang, terutama India, Amerika
Tengah dan Selatan, serta Asia. Hal ini berhubungan dengan pertumbuhan populasi yang
cepat, arus urbanisasi, dan penanganan limbah manusia yang tidak adekuat, kekurangan
suplai air bersih, serta keterbatasan pelayanan kesehatan.
Demam tifoid masih merupakan penyakit endemik di Indonesia. Surveilans Departemen
Kesehatan RI, frekuensi kejadian demam tifoid di Indonesia pada tahun 1990 sebesar 9,2 dan
pada tahun 1994 terjadi peningkatan frekuensi menjadi 15,4 per 10.000 penduduk. Dari
survei berbagai rumah sakit di Indonesia dari tahun 1981 sampai dengan 1986
memperlihatkan peningkatan jumlah penderita sekitar 35,8% yaitu dari 19.596 menjadi
26.606 kasus.
Insidens demam tifoid bervariasi di tiap daerah dan biasanya terkait dengan sanitasi
lingkungan; di daerah rural (Jawa Barat) 157 kasus per 100.000 penduduk, sedangkan di
daerah urban ditemukan 760-810 per 100.000 penduduk. Perbedaan insidens di perkotaan
berhubungan erat dengan penyediaan air bersih yang belum memadai serta sanitasi
lingkungan dengan pembuangan sampah yang kurang memenuhi syarat kesehatan
lingkungan.
Resistensi antibiotik merupakan hal yang diperhatikan dalam pengobatan dan berhubungan
dengan antibiotik yang sering ditambahkan pada hewan ternak. Banyak strain yang resisten
terhadap chloramphenicol, ampicillin, dan trimethoprim. Sebagai tambahan, resistensi
terhadap ciprofloxacin telah ditemukan di Asia.
III.

ETIOLOGI

Salmonela tergabung dalam sebuah genus besar dari basil gram-negatif dalam famili
Enterobacteria. Pada tahun 1983, lebih dari 200 bakteri memiliki kesamaan DNA pada
genomnya yang dikelompokkan ke dalam satu spesies, S. choleraesuis. Spesies ini lebih jauh
jauh lagi terbagi ke dalam 7 subgrup berdasarkan spesifitas dan persamaan pada tambahan
DNA. Hampir semua strain yang patogenik bagi manusia terdapat pada subgrup 1(enterica or
choleraesuis) kecuali untuk infeksi yang jarang subgroups 3a (S. arizonae) and 3b. Penamaan
dari spesies yang besar ini sangat kompleks. Sebagai contoh nama taksonomik yang benar
untuk organisme yang menyebabkan demam enterik adalah Salmonella choleraesuis ssp.
choleraesuis (atau subgroup 1), serovar typhi. A sistem penamaan yang sederhana yang biasa

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

digunakan pada nama spesies yang bisa menerima reklasifikasi.sebagai contoh S.choleraesuis
ssp. choleraesuis, serovar typhi, yang merujuk nama yang biasa adalah S. typhi.
Identifikasi awal Salmonella pada laboratorium klinis mikrobiologi berdasarkan pada
karkateristik pertumbuhan. Salmonella, seperti pada enterobakteria lainnya, menghasilkan
asam pada fermentasi glukosa, pengurangan nitrat, dan tidak memproduksi enzim oksidase
sitokrom. Kelompok ini secara fakultatif anaerob dan tidak membentuk spora. Lebih lanjut
semua salmonella kecuali S. gallinarum-pullorum dapat bergerak oleh karena adanya flagella,
dan semua kecuali S. typhi menghasilkan gas (H2S) pada fermentasi gula.
Genus salmonella lebih jauh dibagi menjadi serovar berdasarkan pada deteksi antigenik
utama tertentu, antigen badan O lipopolysaccharide (LPS) komponen dinding sel,antigen
permukaan Vi, dan antigen H pada flagela. Secara umum, laboratoris klinis awalnya terbagi
Salmonella menjadi serogrup (A, B, C1, C2, D, and E) berdasarkan pada reaktivitas terhadap
antisera antigen-Osomatis. Pengelompokan awal ini menyebabkan klinis terbatas hanya
informasi sejak terhadap tingginya reaktivitas silang. Sebagai tambahan tes biokimia dan
serologi dibutuhkan untuk identifikasi serotipe yang spesifik. Pencetkana bakteriofage,
penentuan profile plasmid, dan analisis elektroforesis pulsed field gel digunakan untuk
mennetukan apakah strain Salmonella spesifik tertentu dalam serovar bertanggung jawab
pada sebuah wabah.

Gambar 1 Salmonella typhi

IV.

PATOGENESIS

Masuknya kuman Salmonella typhi (S. typhi) dan Salmonella paratyphi (S. paratyphi) ke
dalam tubuh manusia terjadi melalui makanan yang terkontaminasi kuman. Sebagian kuman
dimusnahkan dalam lambung, sebagian lolos masuk ke dalam usus dan selanjutnya
berkembang biak. Bila respons imunitas humoral mukosa (IgA) usus kurang baik maka
kuman akan menembus sel sel epitel (terutama sel-M) dan selanjutnya ke lamina propria.
Di lamina propria kuman berkembang biak dan difagosit oleh sel sel fagosit terutama oleh

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

makrofag. Kuman dapat hidup dan berkembang biak di dalam makrofag dan selanjutnya
dibawa ke palque peyer ileum distal dan kemudian ke kelenjar getah bening mesenterika.
Selanjutnya melalui dukstus torasikus kuman yang terdapat di dalam makrofag ini masuk ke
dalam sirkulasi darah (mengakibatkan bakteremia yang pertama yang asimptomatik) dan
menyebar ke seluruh organ retikuloendotelial tubuh terutama hati dan limpa. Di organ
organ ini kuman meninggalkan sel sel fagosit dan kem,udian berkembang biak di luar sel
atau ruang sinusoid dan selanjutnya masuk ke dalam sirkulasi darah lagi mengakibatkan
bakteremia yang kedua kalinya dengan disertai tanda tanda gejala penyakit infeksi sistemik.
Di dalam hati, kuman masuk ke dalam kandung empedu, berkembang biak, dan bersama
cairan empedu diekskresikan secara intermitten ke dalam lumen usus. Sebagian kuman
dikeluarkan melalui feses dan sebagian masuk lagi ke dalam sirkulasi darah setelah
menembus usus. Proses yang sama terulang kembali, berhubung makrofag telah teraktivasi
dan hiperaktif maka saat fagositosis kuman Salmonella terjadi pelepasan beberapa mediator
inflamasi sistemik seperti demam, malaise, mialgia, sakit kepala, sakit perut, instabilitas
vaskuler, gangguan mental, dan koagulasi.
Di dalam plaque peyeri makrofag hiperaktif menimbulkan reaksi hiperplasi jaringan (S.
Typhi intra makrofag menginduksi reaksi hipersensitivitas tipe lambat, hiperplasia jaringan
dan nekrosis organ). Perdarahan saluran cerna dapat terjadi akibat erosi pembuluh darah
sekitar plaque peyeri yang sedang mengalami nekrosis dan hiperplasia akibat akumulasi sel
sel monouklear di dinding usus. Proses patologis jaringan limfoid ini dapat berkembang
hingga ke lapisan otot, serosa usus dan dapat mengakibatkan perforasi. Endotoksin dapat
menempel di reseptor sel endotel kapiler dengan akibat timbulnya komplikasi seperti
gangguan neuropsikiatrik, kardiovaskular, pernapasan, dan gangguan organ lainnya.

Gambar 2 Patogenesis

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

V.

DIAGNOSIS

Penegakan diagnosis sedini mungkin sangat bermanfaat agar bisa diberikan terapi yang tepat
dan meminimalkan komplikasi. Pengetahuan gambaran klinis penyakit ini sangat penting
untuk membantu mendeteksi secara dini. Walaupun pada kasus tertentu dibutuhkan
pemeriksaan tambahan untuk membantu menegakkan diagnosis.
MANIFESTASI KLINIS
Masa tunas demam tifoid berlangsung antara 10 14 hari. Gejala gejala klinis yang timbul
sangat bervariasi dari ringan sampai dengan berat, dari asimptomatik hingga gambaran
penyakit yang khas disertai komplikasi hingga kematian.
Pada minggu pertama gejala klinis penyakit ini ditemukan keluhan dan gejala serupa dengan
penyakit infeksi akut pada umumnya yaitu demam, nyeri kepala, pusing, nyeri otot,
anoreksia, mual, muntah, obstipasi atau diare, perasaan tidak enak di perut, batuk, dan
epistaksis. Pada pemeriksaan fisik hanya didapatkan suhu badan meningkat. Sifat demam
adalh meningkat perlahan lahan dan terutama pada sore hari hingga malam hari. Dalam
minggu kedua gejala gejala menjadi lebih jelas berupa demam, bradikardi relatif, lidah
yang berselaput (kotor di tengah, tepi dan ujung merah serta tremor), hepatomegali,
splenomegali, meteorismus, gangguan mental berupa somnolen, stupor, koma, delirium, atau
psikosis. Roseolae jarang ditemukan pada orang Indonesia.
PEMERIKSAAN LABORATORIUM
a. Pemeriksaan rutin
Walaupun pada pemriksaan darah perifer lengkap sering ditemukan leukopenia, dapat pula
terjadi kadar leukosit normal atau leukositosis. Leukositosis dapat terjadi walaupun tanpa
disertai adanya infeksi sekunder. Selain itu pula dapat ditemukan anemia ringan dan
trombositopenia. Pada pemeriksaan hitung jenis leukosit dapat terjadi aneosinofilia maupun
limfopenia. Laju endap darah pada demam pada demam tifoid dapat meningkat.
SGOT dan SGPT seringkali meningkat, tetapi akan kembali menjadi normal setelah sembuh.
Kenaikan SGOT dan SGPT tidak memerlukan penanganan khusus.
b. Uji widal
Uji widal dilakukan untuk deteksi antibodi terhadap kuman S. Typhi. Pada uji widal terjadi
suatu reaksi aglutinasi antara antigen kuman S. Typhi dengan antibodi yang disebut aglutinin.
Antigen yang digunakan pada uji Widal adalah suspensi Salmonella yang sudah dimatikan
dan diolah di laboratorium. Maksud uji widal adalah untuk menentukan adanya aglutinin
dalam serum penderita tersangka demam tifoid yaitu :
a. Aglutinin O (dari tubuh kuman)
b. Aglutinin H (flagela kuman)
c. Aglutinin Vi (simpai kuman)
Dari ketiga aglutinin tersebut hanya aglutinin O dan H yang digunakan untuk diagnosis
demam tifoid. Semakin tinggin titernya semakin tinggi terinfeksi kuman ini.
Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Pembentukan aglutinin mulai terjadi pada akhir minggu pertama demam, kemudian
meningkat secara cepat dan mencapai puncak pada minggu ke-empat, dan tetap tinggi selama
beberapa minggu. Pada fase akut mula mula timbul aglutinin O, kemudian diikuti dengan
aglutinin H. Pada orang yang telah sembuh aglutinin O masih tetap dijumpai setelah 4 6
bulan, sedangkan aglutinin H menetap lebih lama antara 9-12 bulan. Oleh karena itu uji widal
bukan untuk menentukan kesembuhan penyakit.
Ada beberapa faktor yang mempengaruhi uji Widal yaitu :
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Pengobatan dini dengan antibiotik

Gangguan pembentukan antibodi, dan pemberian kortikosteroid
Waktu pengambilan darah
Daerah endemik dan atau non-endemik
Riwayat vaksinasi
Reaksi anmnestik, yaitu peningkatan titer aglutinin pada infeksi bukan demam tifoid
akibat infeksi demam tifoid masa lalu atau vaksinasi.
7. Faktor pemeriksaan antar laboratorium, akibat aglutinasi ulang, dan strain Salmonella
yang digunakan untuk suspensi antigen.
Saat ini belum ada kesepakatan pendapat mengenai titer aglutinin yang bermakna diagnostik
untuk demam tifoid. Batas titer yang sering dipakai hanya kesepakatan saja, hanya berlaku
setempat dan batas ini bahkan dapat berbeda di berbagai laboratorium setempat.
c. Kultur darah
Hasil biakan darah yang positif memastikan demam tifoid, akan tetapi hasil negatif tidak
menyingkirkan demam tifoid, karena mungkin disebabkan beberapa hal sebagai berikut:
1. Telah mendapat terapi antibiotik. Bila pasien sebelum dilakukan kultur darah telah
mendapat antibiotik, pertumbuhan kuman dalam media biakan terhambat dan hasilnya
mungkin negatif.
2. Volume darah yang kurang (diperlukan kurang lebih 5 cc darah). Bila darah yang
dibiak terlalu sedikit hasilnya biakan bisa negatif. Darah yang diambil sebaiknya
secara bedside langsung dimasukkan ke medai cair empedu (oxgall) untuk
pertumbuhan kuman.
3. Riwayat vaksinasi. Vaksinasi di masa lampau menimbulkan antibodi dalam darah
pasien. Antibodi (aglutinin) ini dapat menekan bakteremia hingga biakan darah dapat
negatif
4. Saat pengambilan darah setelah minggu pertama, pada saat aglutinin semakin
meningkat.
d. TUBEX
Berdasarkan prinsip deteksi antibodi IgM spesifik Salmonella typhi dalam serum dengan cara
Inhibition Magnetic Binding Immunnoassay (IMBI) menggunakan V-shape Reaction Wells,
TUBEX TF memberikan alternatif solusi deteksi dini demam tifoid dengan klinisi terutama
menghadapi masalah kecepatan, kehandalan dan kenyamanan diagnosis.

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Definisi dan Prinsip Tubex

TUBEX adalah suatu tes diagnostic in vitro semi kuantitatif 10 menit untuk deteksi demam
tifoid akut yang disebabkan oleh S. Typhi, melalui deteksi spesifik adanya serum antibodi
IgM tersebut dalam menghambat reaksi antara antigen berlabel partikel latex magnetic dan
monoclonal antibody berlabel lates warna, selanjutnya ikatan inhibisi tersebut diseparasikan
oleh suatu daya magnetic. Tingkat inhibisi yang dihasilkan adalah setara dengan tingkat
konsentrasi antibody IgM S. typhi dalam sampel. Hasil dibaca secara visual dengan
membandingkan warna awal dan akhir reaksi terhadap skala warna.

Gambar 3 Kit Uji TUBEX

VI.

TATA LAKSANA DEMAM TIFOID

Sampai saat ini masih dianut trilogi pentalaksanaan demam tifoid, yaitu :
-

Istirahat dan Perawatan, dengan tujuan mencegah komplikasi dan mempercepat

penyembuhan.
Diet dan Terapi Penunjang (simptomatik dan suportif), dengan tujuan
mengembalikan rasa nyaman dan kesehatan pasien secara optimal.
Pemberian antimikroba, dengan tujuan menghentikan dan mencegah penyebaran
kuman.

Istirahat dan perawatan

Tirah baring dan perawatan profesional bertujuan untuk mencegah komplikasi. Tirah baring
dengan perawatan sepenuhnya di tempat seperti makan, minum, mandi, buang air kecil/besar
akan membantu dan mempercepat masa penyembuhan. Dalam perawatan perlu sekali dijaga
kebersihan tempat tidur, pakaian, dan perlengkapan yang dipakai. Posisi pasien perlu
diperhatikan untuk mencegah dekubitus dan pneumonia ortostatik serta higiene perorangan
tetap perlu diperhatikan dan dijaga.

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Diet dan Terapi Penunjang

Diet merupakan hal yang cukup penting dalam proses penyembuhan penyakit tifoid, karena
makanan yang kurang akan menurunkan keadaan umum dan gizi penderita akan semakin
turun dan proses penyembuhan akan semakin lama.
Di masa lampau penderita demam tifoid diberi diet bubur saring, kemudian ditingkatkan
menjadi bubur kasar dan akhirnya diberikan nasi, yang perubahan diet tersebut disesuaikan
dengan tingkat kesembuhan pasien. Pemberian bubur saring tersebut bertujuan untuk
menghindari komplikasi perdarahan saluran cerna atau perforasi usus. Hal ini berdasarkan
pendapat bahwa usus harus diistirahatkan. Beberapa peneliti menunjukan bahwa pemberian
makan padat dini yaitu nasi dengan dengan lauk pauk rendah selulosa (menghindari
semnetara sayuran yang berserat) dapat diberikan dengan aman pada pasien demam tifoid.
Pemberian Antibiotik
Obat obat antimikroba yang sering digunakan untuk mengobatai demam tifoid adalah
sebagai berikut :

Kloramfenikol. Di Indonesia kloramfenikol masih merupakan obat pilihan utama

untuk mengobati demam tifoid. Dosis yang diberikan adalah 4 X 500 mg per hari
dapat diberikan secara per oral atau intravena. Diberikan sampai 7 hari bebas demam.
Penyuntikan intramuskular tidak dianjurkan oleh karena hidrolisis ester ini tidak dapat
diramalkan dan tempat suntikan terasa nyeri. Dari pengalaman penggunaan obat ini
dapat menurunkan demam rata rata 7,2 hari. Penulis lain menyebutkan penurunan
demam dapat terjadi rata rata hari ke-5.
Tiamfenikol. dosis dan efektivitas tiamfenikol pada demam tifoid hampir sama
dengan kloramfenikol, akan tetapi komplikasi hematologi seperti kemungkinan
terjadinya anemia aplastik lebih rendah dibandingkan dengan kloramfenikol. Dosis
tiamfenikol adalah 4 X 500 mg, demam rata rata menurun pada hari ke-5 sampai ke6.
Kotrimoksazol. Efektivitas obat ini dilaporkan hampir sama dengan klormafenikol.
Dosis untuk orang dewasa adalah 2 X 2 tablet (1 tablet mengandung sulfametoksazol
400 mg dan 80 mg trimetropin) diberikan selama 2 minggu.
Ampisilin dan amoksisilin. Kemampuan obat ini untuk menurunkan demam lebih
rendah dibandingkan dengan kloramfenikol, dosis yang dianjurkan berkisar antara 50150 mg/kgBB dan digunakan selama 2 minggu.
Sefalosporin Generasi Ketiga. Hingga saat ini golongan sefalosporin generasi ke-3
yang terbukti efektif untuk demam tifoid adalah seftriakson, dosis yang dianjurkan
adalah antara 3-4 gram dalam dekstrosa 100 cc diberikan selam jam perinfus sekali
sehari, diberikan selama 3 5 hari.
Golongan Fluorokuinolon. Golongan ini beberapa jenis bahan dan aturan
pemberiannya :
Norfloksasin dosis 2 x 400 mg/hari selama 14 hari.
Siprofloksasin dosis 2 x 500 mg/hari selama 6 hari
Ofloksasin dosis 2 x 400 mg/hari selama 7 hari
Pefloksasin dosis 400 mg/hari selama 7 hari

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Fleroksasin dosis 400 mg/hari selama 7 hari

Demam pada umumnya mengalami lisis pada hari ke-3 atau menjelang hari ke-4.
Hasil penurunan demam sedikit lebih lambat pada penggunaan norfloksasin yang
merupakan fluorokuinolon pertama yang memiliki bioavabilitas tidak sebaik
fluorokuinolon yang dikembangkan kemudian.

Kombinasi Obat Antimikroba Kombinasi 2 antibiotik atau lebih diindikasikan

hanya pada keadaan tertentu saja antara lain toksik tifoid, peritonitis atau perforasi,
serta syok septik,yang pernah terbukti ditemukan 2 macam organisme dalam kultur
darah selain kuman Salmonella.

Kortikosteroid. Penggunaan steroid hanya diindikasikan pada toksik tifoid atau

demam tifoid yang mengalami syok septik dengan dosis 3 x 5 mg.

Pengobatan Demam Tifoid pada Ibu Hamil

Kloramfenikol tidak dianjurkan pada trimester ke-3 kehamilan karena dikhawatirkan dapat
terjadi partus prematur, kematian fetus intrauterin, dan grey syndrome pada neonatus.
Tiamfenikol tidak dianjurkan digunakan pada trimester pertama kehamilan karena
kemungkinan efek teratogenik terhadap fetus pada manusia belum dapat disingkirkan. Pada
kehamilan lebih lanjut tiamfenikol dapat digunakan. Demikian juga obat fluorokuinolon
maupun kotrimoksazol tidak boleh digunakan untuk mengobati demam tifoid. Obat yang
dianjurkan adalah ampisilin, amoksisilin, dan seftriakson.
Tata Laksana Komplikasi Demam Tifoid
Sebagai suatu penyakit sistemik hampir semua organ utama tubuh dapat diserang dan
berbagai komplikasi serius dapat terjadi. Beberapa komplikasi serius yang dapat terjadi pada
demam tifoid yaitu :

Komplikasi intestinal. Perdarahan usus, perforasi usus, ileus paralitik, pankreatitis.

Komplikasi ekstra-intestinal:
Komplikasi kardiovaskular : gagal sirkulasi perifer, miokarditis,
tromboflebitis.
Komplikasi darah : anemia hemolitik, trombositopenia, KID, trombosis.
Komplikasi paru : pneumonia, empiema, pleuritis.
Komplikasi hepatobilier : hepatitis, kolelistisis.
Komplikasi ginjal : glomerulonefritis, pielonefritis, perinefritis.
Komplikasi tulang : osteomielitis, periosteitis, spondilitis, artritis.
Komplikasi neuropsikiatrik/tifoid toksik.

Komplikasi Intestinal
Perdarahan intestinal
Pada plak Peyeri usus yang terinfeksi (terutama ileum terminalis) dapat terbentuk tukak/luka
berbentuk lonjong dan memanjang terhadap sumbu usus. Bila luka menembus lumen usus

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

dan mengenai pembuluh darah maka terjadai perdarahan. Selanjutnya bila tukak menembus
dinding usus maka perforasi dapat terjadi. Selain karena faktor luka, perdarahan juga terjadi
karena kegagalan koagulasi darah (KID) atau gabungan kedua faktor. Sekitar 25% penderita
tifoid dapat menglami perdarahan minor yang tidak membutuhkan transfusi darah.
Perdarahan hebat dapat terjadi hingga penderota mengalami syok. Secara klinis perdarahan
akut darurat bedah ditegakkan bila terdapat perdarahan sebanyak 5 ml/kgBB/jam dengan
faktor hemostasis dalam batas normal. Jika penanganan terlambat, mortaliitas cukup tinggi
sekitar 10-32%, bahkan ada yang melaporkan sampai 80%. Bila transfusi yang diberikan
tidak mengimbnangi perdarahan yang terjadi, maka tindakan bedah perlu dipertimbangkan.
Perforasi Usus
Terjadi sekitar 3% pada penderita yang dirawat. Biasanya timbul pada minggu ketiga namun
dapat terjadi pula pada minggu pertama. Selain gejala umum demam tifoid yang biasa terjadi
maka penderita demam tifoid dengan perforasi megeluh nyeri perut yang hebat terutama di
daerah kuadran kanan bawah yang kemudian menyebar ke seluruh perut dan disertai dengan
tanda-tanda ileus. Bising usus melemah pada 50% penderita dan pekak hati terkadang tidak
ditemukan karena adanya udara bebas di abdomen. Tanda-tanda perforasi lainnya adalah nadi
cepat, tekanan darah turun, dan bahkan dapat syok. Leukositosis dengan pergeseran ke kiri
dapat menyokong adanya perforasi.
Bila pada gambaran foto polos abdomen (BNO/3 posisi) ditemukan udara pada rongga
peritoneum atau subdiafragma kanan, maka hal ini merupakan nilai yang cukup menentukan
terdapatnya perforasi usus pada demam tifoid. Beberapa faktor yang meningkatkan kejadian
adalah umur (biasanya 20-30 tahun), lama demam, modalitas pengobatan, beratnya penyakit,
dan mobilitas penderita.
Antibiotik diberikan secara selektif bukan hanya untuk mengobati kuman S. Typhi tetapi juga
untuk mengatasi kuman yang bersifat fakultatif dan anaerobik pada flora usus. Umumnya
diberikan antibiotik spektrum luas dengan kombinasi kloramfenikol dan ampisilin intravena.
Untuk kontaminasi usus dapat diberikan gentamisin/metronidazol. Cairan harus diberikan
dalam jumlah yang cukup serta penderita dipuasakan dan dipasang nasogastric tube.
Transfusi darah dapat diberikan jika terdapat kehilangan darah akibat perdarahan intestinal.
Komplikasi Ekstra-Intestinal
Komplikasi Hematologi
Komplikasi hematologi berupa trombositopenia, hipofibrino-genemia, peningkatan
protrombin-time peningkatan partial protrombin time, peningkatan fibrin degradation
products sampai koagulasi intra vaskular disemata KID) dapat ditemukan pada kebanyakan
pasien demam tifoid. Trombositopenia saja sering dijumpai, hal ini mungkin terjadi karena
menurunnya produksi trombosit di sumsum tulang selama proses infeksi atau meningkatnya
destruksi trombosit di sistem retikulosendotelial. Obat obatan juga memegang peranan
penting.

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Penyebab KID pada demam tifoid belum jelas. Hal hal yang sering dikemukakan adalah
endotoksin mengaktifkan beberapa sistem biologik, koagulasi dan fibrinolisis. Pelepasan
kinin, prostaglandin dan histamin menyebabkan vasokontriksi dan kerusakan endotel
pembuluh darah dan selanjutnya mengakibatkan perangsangan mekanisme koagulasi; baik
KID kompensata maupun dekompensata.
Bila terjadi KID dekompensata dapat diberikan transfusi darah, substitusi trombosit dan/atau
faktor faktor koagulasi bahkan heparin, meskipun ada yang tidak sependapat tentang
pemberian heparin pada demam tifoid.
Hepatitis Tifosa
Pembengkakan hati ringan sampai sedang dijumpai pada 50% kasus dengan demam tifoid
dan lebih banyak dijumpai karena S. Typhi daripada S. Paratyphi. Untuk membedakan
apakah hepatitis ini oleh karena tifoid, virus, malaria, atau amuba maka perlu diperhatikan
kelainan fisik, paramter laboratorium, dan bila perlu histopatologik hati. Pada demam tifoid
kenaikan enzim transaminase tidak relevan dengan kenaikan serum bilirubin (untuk
membedakan dengan hepatitis oleh karena virus). Hepatitis tifosa dapat terjadi pada pasien
dengan malnutrisi dan sistem imun yang kurang. Meskipun sangat jarang, komplikasi
hepatoensefalopati dapat terjadi.
Pankreatitis Tifosa
Merupakan komplikasi yang terjadi pada demam tifoid. Pankreatitis sendiri dapat disebabkan
oleh mediator proinflamasi, virus, bakteri, cacing, maupun zat-zat farmakologik. Pemeriksaan
enzim amilase dan lipase serta ultrasonografi/CT-scan dapat membantu diagnosis penyakit ini
dengan akurat.
Penatalaksanaan pankreatitis tifosa sama seperti penanganan pankreatitis pada umumnya;
antibiotik yang diberikan adalaha ntibiotik intravena seperti seftriakson atau kuinolon.
Miokarditis
Miokarditis dapat terjadi pada 1-5% penderita demam tifoid sedangkan kelainan
elektrokardiografi dapat terjadi pada 10-15% penderita. Pasien dengan miokarditis biasanya
tanpa gejala kardiovaskular atau dapat berupa keluhan sakit dada, gagal jantung kongestif,
aritmia ata syok kardiogenik. Sedangkan perikarditis sangat jarang terjadi. Perubahan
elektrokardiografi yang menetap disertai aritmia mempunyai prognosis yang buruk. Kelainan
ini disebabkan kerusakan miokardium oleh kuman S. Typhi dan miokarditis sering sebagai
penyebab kematian. Biasanya dijumpai pada pasien yang sakit berat, keadaan akut dan
fulminan.
Manifestasi Neuropsikiatrik/Tifoid Toksik
Manifestasi neuropsikiatrik dapat berupa delirium dengan atau tanpa kejang, semi-koma atau
koma, parkinson rigidity/transient parkoinsonism, sindrom otak akut, mioklonus generalisata,
meningismus, skizofrenia sitotoksik, mania akut, hipomania, ensefalomielitis, meningitis,
polineuritis perifer, sindroma Guillen-Bare, dan psikosis.

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Terkadang gejala demam tifoid diikuti suatu sindroma klinis berupa gangguan atau
penurunan kesadaran akut (kesadaran berkabut, apatis, delirium, somnolen, sopor, atau koma)
dengan atau tanpa disertai kelainan neurologis lainnya dan dalam pemeriksaan cairan otak
masih dalam batas normal. Sindrom klinis seperti ini oleh beberapa peneliti disebut sebagai
tifoid toksik, sedangkan penulis lainnya menyebutnya dengan demam tifoid berat, demam
tifoid ensefalopati, atau demam tifoid dengan toksemia. Diduga faktor-faktor sosial ekonomi
yang buruk, tingkat pendidikan yang rendah, ras, kebangsaan, iklim, nutrisi, kebudayaan dan
kepercayaan (adat) yang masih terbelakang ikut mempermudah terjadinya hal tersebut dan
akibatnya meningkatkan angka kematian.
Semua kasus tifoid toksik, atas pertimbangan klinis sebagai demam tifoid berat, langsung
diberikan pengobatan kombinasi kloramfenikol 4 X 400 mg ditambah ampisilin 4 X 1 gram
dan deksametason 3 x 5 mg.
Penatalaksanaan Pada Pengidap Tifoid (Karier)
Kasus demam tifoid karier merupakan faktor risiko terjadinya outbreak demam tifoid. Pada
daerah endemik dan hiperendemik penyandang kuman S. Typhi ini jauh lebih banyak serta
sanitasi lingkungan dan sosial ekonomi rendah semakin mempersulit usaha
penanggulangannya. Angka kejadian demam tifoid di Indonesia sebesar 1000/100.000
populasi per tahun, insidens rata rata 62% di Asia dan 35% di afrika dengan mortalitas
rendah 2-5% dan sekitar 3% menjadi kasus karier. Diantara demam tifoid yang sembuh
klinis, pada 20% diantaranya masih ditemukan kuman S. Typhi setelah 2 bulan dan 10%
masih ditemukan pada bulan ke tiga serta 3% masih ditemukan setelah satu tahun. Kasus
karier meningkat seiring peningkatan umur dan adanya penyakit kandung empedu, serta
gangguan traktus urinarius.
Definisi dan Manifestasi Tifoid Karier
Definisi pengidap tifoid (karier) adalah seseorang yang kotorannya (fese atau urin)
mengandung S. Typhi setelah satu tahun pasca-demam tifoid, tanpa disertai gejala klinis.
Kasus tifoid dengan kuman S. Typhi masih dapat ditemukan di feses atau urin selama 2-3
bulan disebut karier pasca penyembuhan. Pada penelitian di Jakarta dilaporkan bahwa
16,18% (N=68) kasus demam tifoid masih didapatkan kuman S.Typhi pada kultur fesenya.
Tifoid karier tidak menimbulkan gejala klinis (asimptomatik) dan 25% kasus menyangkal
adanya riwayat sakit demam tifoid akut. Pada beberapa penelitian dilaporkan pada tifoid
karier sering disertai infeksi kronik traktus urinarius serta terdapat peningkatan risiko
terjadinya karsinoma kandung empedu, karsinoma kolorektal, karsinoma pankreas,
karsinoma paru, dan keganasan di bagian organ atau jaringan lain. Peningkatan faktor risiko
tersebut berbeda bila dibandingkan dengan populasi pasca-ledakan kasus luar biasa demam
tifoid, hal ini diduga faktor infeksi kronis sebagai faktor risiko terjadinya karsinoma dan
bukan akibat infeksi tifoid akut.
Proses patofisiologis dan patogenesis kasus tifoid karier belum jelas. Mekanisme pertahanan
tubuh terhadap Salmonella typhi belum jelas. Imunitas seluler diduga punya peran sangat
penting. Hal ini dibuktikan bahwa pada penderita sickle cell disease dan sistemic lupus
Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

eritematosus (SLE) maupun penderita AIDS bila terinfeksi Salmonella maka akan terjadi
bakteremia yang berat. Pada pemeriksaan inhibisi migrasi leukosit (LMI) dilaporkan terdapat
penurunan respons reaktivitas seluler terhadap Salmonella typhi, meskipun tidak ditemukan
penurunan imunitas seluler dan humoral. Penelitian lainnya menyatakan bahwa tidak ada
perbedaan bermakna pada sistem imunitas humoral dan seluler serta respons limfosit
terhadap Salmonella typhi antara pengidap tifoid dengan kontrol. Pemeriksaan respons imun
berdasarkan serologi antibodi IgG dan IgM terhadap S. Typhi antara tifoid karier dibanding
tifoid akut tidak berbeda bermakna.
Diagnosis Tifoid Karier
Diagnosis tifoid karier ditegakkan atas dasar ditemukannya kuma Salmonella Typhi pada
biakan feses atau urin pada seseorang tanpa tanda klinis infeksi atau pada seseorang setelah 1
tahun pasca demam tifoid. Dinyatakan kemungkinan besar bukan sebagai tifoid karier bila
setelah dilakukan biakan secara acak serial minimal 6 kali pemeriksaan tidak ditemukan
kuman S. Typhi.
Sarana lain untuk menegakkan diagnosis adalah pemeriksaan serologi Vi, dilaporkan bahwa
sensitivitas 75% dan spesifitasnya 92% bila ditemukan kadar titer antibodi Vi sebesar 160.
Nolam CM dkk meneliti pengidap tifoid (karier) beserta keluarganya, ditemukan titer 1:40
sampai 1:2560 pada 7 kasus biakan positif S. Typhi sedangkan pada 37 kasus dengan kultur
S. Typhi negatif 36 kasus tidak ditemukan antibodi Vi, 1 kasus denagn antibodi Vi psoitif
1:10.
Penatalaksanaan Tifoid Karier
Kesulitan eradikasi kasus karier berhubungan dengan ada tidaknya batu empedu dan sikatrik
kronik pada saluran empedu. Kasus karier ini juga meningkat pada seseorang yang terkena
infeksi saluran kencing secara kronis, batu, striktur, hidronefrosis, dan tuberkulosis maupun
tumor di traktus urinairus. Oleh karena itulah insidens tifoid karier meningkat pada wanita
maupun pada usia lanjut karena adanya faktor tersebut di atas. Penatalaksanaan tifoid karier
dibedakan berdasarkan ada tidaknya penyulit yang dapat dilihat pada tabel dibawah ini.
Tabel 1. Terapi Antibiotik pada Kasus Demam Tifoid Karier
Tanpa disertai Kasus Kolelitiasis
Pilihan regimen terapi selam 3 bulan :
1. Ampisilin 100 mg/kgbb/hari + probenesid 30mg/kgBB/hari
2. Amoksisilin 100mg/kgBB/hari + probenesid 30mg/kgBB/hari
3. Trimetropin-sulfametoklsazol 2 tablet/hari
Disertai Kasus Kolelitiasis
Kolisistektomi + regimen tersebut diatas selama 28 hari, kesembuhan 80% atau
kolesistektomi + salah satu regimen terapi di bawah ini :
1. Siprofloksasin 750mg/2 kali/hari
2. Norfloksasin 400mg/2 kali/hari
Disertai infeksi Schistosoma Haematobium Pada Traktus Urinarius
Pengobatan pada kasus ini harus dilakukan eradikasi S. Haematobium
1. Prazikuantel 40 mg/kgBB dosis tunggal, atau
2. Metrifonat 7,5 10 mg/kgBB bila perlu diberikan 3 dosis, interval 2 minggu. Setelah

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

eradikasi S. Haematobium tersebut baru diberikan regimen terapi untuk tifoid karier
seperti di atas.
VII.

PENCEGAHAN DEMAM TIFOID

Pencegahan demam tifoid melalui gerakan nasional sangat diperlukan karena akan
berdampak cukup besar terhadap penurunan kesakitan dan kematian akibat demam tifoid,
menurunkan anggaran pengobatan pribadi maupun negara, mendatangkan devisa negara dari
wisatawan mancanegara karena telah hilangnya predikat negara endemik dan hiperendemik
sehingga mereka tidak takut lagi terserang tifoid saat berada di daerah kunjungan wisata.
Secara umum, untuk memperkecil kemungkinan tercemar S. Typhi, maka setiap individu
harus memperharikan kualitas makanan dan minuman yang mereka konsumsi. Salmonella
typhi dalam air akan mati apabila dipanasi setinggi 57 oC beberapa menit atau dengan proses
iodinasi/klorinasi. Untuk makanan, pemanasan hingga suhu tersebut dan secara merata juga
dapat mematikan penurunan endemisitas suatu negara / daerah tergantung pada baik
buruknya pengadaan sarana air dan pengaturan pembuangan sampah serta tingkat kesadaran
individu terhadap higiene pribadi. Imunisasi aktif dapat membantu menekan angka kejadian
demam tifoid.
Preventif dan Kontrol Penularan
Tindakan preventif sebagai upaya pencegahan penularan dan peledakan kasus luar biasa
(KLB) demam tifoid mencakup banyak aspek, mulai dari segi kuman S. Typhi sebagai agen
penyakit dan faktor pejamu (host) serta faktor lingkungan.
Secara garis besar ada 3 strategi pokok untuk memutuskan transmisi tifoid, yaitu :
1. Identifikasi dan eradikasi Salmonella Typhi baik pada kasus demam tifoid maupun
karier tifoid.
2. Pencegahan transmisi langsung dari pasien terinfeksi S. Typhi akut maupun kronik.
3. Proteksi pada orang yang berisiko terinfeksi.
Identifikasi dan Eradikasi S. Typhi pada Pasien Tifoid Asimtomatik, karier, dan Akut
Tindakan identifikasi atau penyaringan pengidap kuman S. Typhi ini cukup sulit dan
memerlukan biaya cukup besar baik ditinjau dari pribadi maupun skala nasional. Cara
pelaksanaannya dapat secara aktif yaitu mendatangi sasaran maupun pasif menunggu bila ada
penerimaan pegawai di suatu instansi atau swasta. Sasaran aktif lebih diutamakan pada
populasi tertentu seperti pengelola sarana makanan-minuman baik tingkat usaha rumah
tangga, restoran, hotel sampai pabrik beserta distributornya. Sasaran lainnya adalah yang
terkait dengan pelayanan masyarakat, yaitu petugas kesehatan, guru, petugas kebersihan,
pengelola sarana umum lainnya.
Pencegahan Transmisi Langsung dari Penderita terinfeksi S. Typhi Akut maupun
Karier
Kegiatan ini dilakukan rumah sakit, klinik maupun di rumah dan lingkungan sekitar orang
yang telah diketahui pengidap kuman S. Typhi.

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Proteksi pada Orang yang Berisiko Tinggi Tertular dan terinfeksi

Sarana proteksi pada populasi ini dilakukan dengan cara vaksinasi tifoid di daerah endemik
maupun hiperendemik. Sasaran vaksinasi tergantung daerahnya endemis atau non-endemis,
tingkat resiko tertularnya yaitu berdasarkan tingkat hubungan perorangan dan jumlah
frekuensinya, serta golongan individu berisiko, yaitu golongan immunokompromais maupun
golongan rentan.
Tindakan preventif berdasarkan lokasi daerah, yaitu:

Daerah non-endemik. Tanpa ada kejadian outbreak atau epidemi

Sanitasi air dan kebersihan lingkungan
Penyaringan pengelola pembuatan/distributor/penjualan makanan-minuman
Pencarian dan pengobatan kasus tifoid karier
Bila ada kejadian epidemi tifoid

Pencarian dan eliminasi sumber penularan

Pemeriksaan air minum dan MCK
Penyuluhan higiene dan sanitasi pada populasi umum daerah tersebut.
Daerah endemik
Memasyarakatkan pengelolaan bahan makanan dan minuman yang memenuhi
standar prosedur kesehatan (perebusan) >570C, iodisasi, dan klorinisasi)
Pengunjung ke daerah ini harus minum air yang telah melalui pendidihan,
menjauhi makanan segar (sayur/buah)
Vaksinasi secara menyeluruh pada masyarakat setempat maupun pengunjung.

Vaksinasi
Vaksin pertama kali ditemukan pada tahun 1896 dan setelah tahun 1960 efektivitas vaksinasi
telah ditegakkan, keberhasilan proteksi sebesar 51-88% (WHO) dan sebesar 67%
(Universitas Mawryland) bila terpapar 105 bakteri tetapi tidak mampu proteksi bila terpapar
107 bakteri.
Vaksinasi tifoid belum dianjurkan secara rutin di USA, demikian juga di daerah lain. Indikasi
vaksinasi adalah bila :
1. Hendak mengunjungi daerah endemik, risiko terserang demam tifoid semakin tinggi
untuk daerah berkembang.
2. Orang yang terpapar dengan penderita karier tifoid
3. Petugas laboratorium/mikrobiologi
Jenis

Vaksin oral : -Ty21a (vivotif Berna) belum beredar di Indonesia.

Vaksin parenteral ViCPS, vaksin kapsul polisakarida

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

Pemilihan
Pada beberapa penelitian vaksin oral Ty21a diberikan 3 kali secara bermakna menurunkan
66% selama 5 tahun, laporan ini sebesar 33% selama 3 tahun. Usia sasaran vaksinasi berbeda
efektivitasnya, dilaporkan insidens turun 53% pada anak > 10 tahun sedangkan anak usia 5-9
tahun insidens turun 17%.
Vaskin parenteral non aktif relatif lebih sering menyebabkan reaksi efek samping serta tidak
selektif dibandingkan dengan ViCPS maupun Ty12a oral. Jenis vaksin dan jadwal
pemberiannya, yang ada di Indonesia hanya Vi CPS.
Indikasi
Tindakan preventif berupa vaksin tifoid tergantung pada faktor resiko yang berkaitan, yaitu
individual atau populasi dengan situasi epidemiologinya:

Populasi : anak sekolah di daerah endemik, personil militer, petugas rumah sakit, lab
kes.
Individual : pengunjung wisatawan ke daerah endemik, orang yang kontak erat
dengan pengidap tifoid (karier)

Anak usia 2-5 tahun toleransi dan respons imunologisnya sama dengan anak usia lebih besar.
Kontraindikasi
Vaksin hidup oral Ty12a secara teoritis dikontraindikasikan pada sasaran yang alergi atau
reaksi efek samping berat, penurunan imunitas, dan kehamilan. Bila diberikan bersamaan
dengan obat antimalaria (klorokuin-meflokuin) dianjurkan minimal setelah 24 jam pemberian
obat baru dilakukan vaksinasi. Dianjurkan tidak memberikan vaksinasi bersamaan dengan
obat sufonamid atau antimikroba lainnya.
Efek Samping
Pada vaksin Ty21a demam timbul pada orang yang mendapat vaksinasi 0-5% sakit kepal,
sedangkan pada ViCPS efek samping lebih kecil (demam 0,25%, malaise 5%, sakit kepala
1,5% rash 5% reaksi nyeri lokal 17%. Efek samping terbesar pada vaksin parenteral adalah
heat phenol inactivated, yaitu demam 6,7-24% nyeri kepala 9-10% dan reaksi lokal nyeri dan
edema 3-35% bahkan reaksi berat hipotensi, nyeri dada, dan syok dilaporna pernah terjadi
meskipun sporadis dan sangat jarang terjadi.
Efektivitas
Serokonversi (peningkatan titer antibodi 4 kali) setelah vaksinasi dengan ViCPS terjadi secara
cepat yaitu sekitar 15 hari ke-3 minggu dan 90% bertahan selama 3 tahun. Kemampuan
proteksi sebesar 77% pada daerah endemik dan sebesar 60% untuk daerah hiperendemik.

DAFTAR PUSTAKA

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page

1. Sudoyo, A., dkk. Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III edisi IV. Jakarta : Pusat
penerbitan Departemen ilmu penyakit dalam FKUI. 2006.
2. Sudarmo, S. dkk. Buku ajar infeksi dan pediatri tropis. Edisi II. Jakarta: Badan
Penerbit IDAI. 2002
3. Kasper, D., dkk. Harrisons principle of internal medicine. Edisi XVI. New York:
McGraw-Hill. 2005
4. Warrel, A. dkk. Oxford textbook of medicine. Edisi IV. Philadelphia: Oxford
University Press. 2003
5. Anonim. TUBEX TF. Date accessed December

10, 2010. Available

at

www.kalbe.co.id

Referat Demam Tifoid/UIN 2010

Page