Fasilitator Respon Insulin

Ada berbagai faktor yang menstimulasi pelepasan insulin. Di antara, hormon inkretin, GLP1 dan
GIP, yang memiliki karakteristik berbeda.
Kata inkretin pertama kali digunakan oleh La Barre (1932), untuk merujuk pada senyawa
dengan efek hipoglikemik yang diekstraksi dari usus. Glucose-dependent isulinotropic
polypeptide (GIP) adalah hormone inkretin pertama yang berhasil diisolasi, diikuti dengan
ditemukannya glucagone like peptide-1 (GLP-1) pada 1985. GIP dan GLP-1 bertanggung jawab
terhadap 90% respon inkretin.
Menurut dr. Pradana Soewondo, Sp.PD-KEMD dari FKUI, efek inkretin terbukti ketika
glukosa yang diberikan melalui oral, ternyata, memicu respon insulin yang lebih besar dibanding
pemberian glukosa secara intravena, walau jumlah glukosa yang diberikan sama. GIP dan GLP-1
disekresikan oleh sel-sel enteroendokrin, sel-sel K dan sel-sel L, sebagai respon terhadap nutrisi
yang masuk ke dalam pencernaan.
Kedua hormone tersebut memiliki efek yang dimediasi melalui reseptor transmembran, yang
terhubung protein G spesifik. Selain bekerja sebagai insulinotropik, kedua hormon memiliki efek
dapat meningkatkan masa sel beta melalui regulasi proliferasi sel beta, neogenesis dan apoptosis.
Hemostasis glukosa
Di dalam tubuh, ada keseimbangan antara produksi dan ambilan glukosa oleh sel. Sehingga,
jarang terjadi kadar glukosa turun di bawah kadar normal. Insulin adalah regulator paling penting
dari ekuilibrium metabolik ini. Tetapi input neural, sinyal metabolik dan hormon lainnya, seperti
glukagon, menghasilkan kontrol terintegrasi dari suplai glukosa dan penggunaannya.
Sekresi Insulin
Glukosa adalah regulator utama sekresi insulin oleh sel beta pankreas, meski asam amino,
keton, berbagai nutrisi peptida gastrointestinal, dan neurotransmitter juga mempengaruhi sekresi
insulin. Kadar glukosa >3,9mmol/L (70mg/dL) menstimulasi sintesis insulin, terutama dengan
meningkatkan translasi dan pemrosesan protein.
Stimulasi glukosa terhadap sekresi insulin, dimulai dengan transportasi glukosa ke dalam sel
beta oleh transporter glukosa GLUT 2. Posforilasi glukosa oleh glukokinase adalah langkah yang
mengendalikan sekresi insulin yang diregulasi glukosa. Metabolisme lebih lanjut dari glucose-6phosphate melalui glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas suatu kanal K+
sensitive ATP. Penghambatan kanal K+ menginduksi depolarisasi membrane sel beta, yang
membuka kanal kalsium bergantung pada voltase (menyebabkan influx kalsium) dan
menstimulasi sekresi insulin.
Faktor-faktor lain yang terlibat dalam regulasi sekresi insulin, dibagi tiga kategori: stimulant
langsung, yang diketahui menstimulasi pelepasan insulin secara langsung; amplifier, yang
nampak meningkatkan respon sel terhadap glukosa; dan penghambat. (table 1) kerja senyawa

amplifier, yang sebagian besar adalah hormion gastrointestinal yang dilepaskan sebagai respon
terhadap pencernaan makanan, menjelaskan hasil observasi bahwa respon sekresi insulin
terhadap makanan yang dicerna lebih besar dari respon terhadap senyawa-senyawa yang
diberikan secara intravena.
Inkretin dilepaskan dari sel-sel neuroendokrin saluran gastrointestinal setelah pencernaan
makanan dan memperkuat sekresi insulin yang distimulasi glukosa dan menekan sekresi
glukagon. Kontribusi efek inkretin terhadap respon insulin total terhadap glukosa oral sekitar 5070%.
Tabel 1. Regulasi Pelepasan Insulin Pada Manusia
Stimulant
Glukosa, Mannose
Lucine
Stimulasi Vagal
Sulfonilurea
Penguat Pelepasan Insulin yang Diinduksi Glukosa
Hormon enteric (GLP-1): gastric inhibitory peptide, cholecystokinin, secretin.
Gastrin
Penguat neural: beta adrenergic stimulation
Asam amino: arginin
Penghambat Pelepasan Insulin
Neural: efek alfa adrenergic dari katekolamin
Humoral: somatostatin
Obat-obatan: diazoxide, phenytoin, vinblastin, colchicines
Respon glukagon
Glukagon dihasilkan oleh sel alfa pada sel-sel pankreas. Glukagon disekresikan sebagai
respon terhadap turunnya kadar glukosa di dalam darah. Hormone ini kemudian menstimulasi
generasi glukosa di hati, melalui glukoneogenesis atau glikogeonolisis.

Ada perbedaan penting respon glukagon antara subyek dengan toleransi glukosa normal dan
pasien dengan diabetes tipe 2. Setelah orang non diabetes mengonsumsi karbohidrat, respon
insulin terhadap peningkatan glukosa darah adalah respon insulin awal. Respon ini memiliki efek
penghambatan parakrine pada sel alfa, untuk menekan sekresi glukagon lebih lanjut. Hal ini
mencegah peningkatan glukosa darah secara berlebihan.
Namun, respon insulin awal mengalami kelainan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2.
Ini akibat disfungsi sel beta progresif, dan mungkin tidak terjadi seiring progresi penyakit. Oleh
sebab itu, pada penderita diabetes respon insulin terhadap peningkatan glukosa setelah makan
lamban dan tidak mencukupi untuk menghambat sekresi glukagon. Terjadi hipersekresi
glukagon, bersamaan dengan meningkatnya produksi glukosa di hati dan glukosa darah
meningkat lebih tajam. Efek ini menyebabkan atau memperburuk hiperglikemia postprandial dan
menyebabkan gangguan kontrol glikemia.
Sintesis inkretin, farmakokinetik dan efektor
GIP dan GLP-1 keduanya adalah anggota superfamili peptide glukagon, memiliki homologi
asam amino yang sama. GIP adalah suatu peptide asam amino 42 tunggal yang terletak di
kromosom 17 pada manusia. GIP disekresikan dalam satu bentuk bioaktif tunggal oleh sel K dan
dilepaskan dari usus kecil bagian atas (duodenum dan jejunum proksimal), sebagai respon
terhadap pencernaan karbohidrat dan lipid.
Sedangkan GLP-1 adalah suatu produk gen proglukagon, terletak di rantai panjang kromosom
2, yang mengode tidak hanya GLP-1 tetapi juga glukagon, GLP-2 dan peptide yang berasal dari
proglukagon lainnya. GLP-1 terekspresikan terutama di sel-sel L mukosa yang terletak terutama
di usus distal (ileum dan kolon), dan juga tereskpresikan di sel-sel alfa pankreas, serta di neuron
dari beberapa bagian otak (hipotalamus, pituitary, nucleus saluran solitaries, nukleus retikuler).
GLP-1 disekresikan dari sel-sel L dalam dua bentuk bioaktif, GLP-1 dan bentuk aktif GLP-1
amide, disebut juga truncated GLP-1. GLP-1 dilepaskan ke dalam sirkulasi darah dalam
hitungan menit setelah makanan dicerna dalam usus. Hal ini menunjukkan, pelepasan ini
dikendalikan lebih secara tidak langsung oleh neural dan faktor-faktor endokrin yang diinisiasi
oleh masuknya makanan dalam saluran gastrointestinal proksimal daripada stimulasi secara tidak
langsung oleh kontak sel-sel L dengan nutrisi.
Kadar GIP dan GLP-1 dalam sirkulasi darah sangat rendah pada kondisi puasa dan secara
cepat meningkat setelah makanan dicerna. Kadar GLP-1 bioaktif dalam plasma pada manusia
normal puasa adalah 5-10pmol/L dan meningkat dua sampai tiga kali lipat setelah makanan
dicerna. GIP dan GLP-1 terdegradasi oleh enzim DPP-IV, yang membagi bentuk aktif diposisi 2
alanin, menghasilkan fragmen peptide antagonis yang lemah atau tidak aktif. Enzim DPP-IV
terekspresikan di berbagai organ tubuh, temasuk di endothelium vaskuler dari kapilari villi.
Ketika diberikan secara intravena pada subyek normal dan pada pasien diabetes, paruh hidup
GLP eksogen dalam plasma adalah sekitar 5-7 menit. Sementara, paruh hidup GLP-1 intact
hanyalah sekitar 1-2menit. Sebab itu, hanya sedikit inkretin yang mencapai sel beta pankreas.

Sekresi GLP-1 setelah makan bersifat biphasic dengan fase awal terjadi dalam beberapa menit
dan bertahan 30-60 menit. Fase kedua ditandai sekresi berkepanjangan 60-120 menit setelah
makan. Kemungkinan mekanisme yang mengatur pelepasan GLP-1 fase pertama dan kedua
berbeda. Diperkirakan bahwa sekresi GLP-1 fase pertama dimediasi secara tidak langsung
melalui jalur neuroendokrin. Sementara kontak langsung nutrisi luminal dengan sel-sel L
menginduksi puncak sekresi berikutnya.
Beberapa penelitian menunjukkan efek stimulasi langsung nutrisi pada sel-sel L. Lemak,
protein, dan karbohidrat dapat mentimulasi sel-sel L ketika terpapar secara langsung. Efek
glukosa pada sel-sel L telah ditegakkan dengan lebih jelas. Berbagai penelitian pada sel-sel yang
mensekresikan GLP-1 pada murine (GLU Tag) telah menunjukkan bahwa glukosa dan gula-gula
yang dimetabolisme lainnya memasuki sel-sel L (kemungkinan melalui transporter glukosa,
GLUT 1 atau Glut-5) dan menginduksi depolarisasi dengan penutupan kanal KATP. Suatu
peningkatan konsentrasi Ca2+ sitoplasmik karena pembukaan kanal kalsium dengan gerbang
voltase adalah bagian dari mekanisme sekresi.
Efek GIP dan GLP-1 termediasi setelah pengikatan dengan reseptor membran plasma spesifik.
Pengikatan peptida GIP dan GLP-1 terhadap masing-masing reseptor menyebabkan aktifasi
adenyl cyclase melalui protein G, dan menyebabkan peningkatan kadar AMP siklik intraseluler.
Akitifasi yang terjadi kemudian pada protein kinase A menghasilkan kaskade proses interseluler
seperti peningkatan konsentrasi sitosolik Ca2+ dan pada kasus sel beta pankreas, meningkatkan
eksositose granula yang mengandung insulin.
Jalur penanda lainnya juga bisa teraktifasi seperti kinase MAP, phospho inositol phosphate
PIP3, dan jalur protein kinase B (PKB). Reseptor GIP terekspresikan pada sel-sel pankreas, usus,
jaringan adiposa, jantung pituitari, adrenal korteks dan beberapa bagian otak. Reseptor GLP-1
terekspresikan di saluran pencernaan, pankreas endokrin (sel-sel alfa dan beta), paru-paru, ginjal,
jantung dan beberapa bagian otak (hipotalamus, nukleus saluran solitari, daerah postrema).
Kerja Fisiologis Inkretin
Kerja fisiologis GIP
Sekresi insulin
GIP memiliki efek stimulasi sekresi insulin pada binatang dan manusia. Dalam kondisi
fisiologis tampak bahwa pemberian makanan dalam jumlah yang lebih kecil tapi dapat diserap
dengan cepat, dapat mengaktifkan hormone inkretin bagian atas GIP. Mencerna makanan dalam
jumlah besar mengandung nutrisi yang lebih kompleks, juga dapat mengaktifkan inkretin GLP-1
distal.
Efek pada metabolisme jaringan adipose
Reseptor GIP ada di adipositas. Ada bukti eksperimentral mengindikasikan bahwa GIP
meregulasi metabolisme lemak di adipositas, termasuk meningkatkan inkorporasi asam lemak ke

dalam trigliserida yang distimulasi insulin, menstimulasi aktifitas lipase lipoprotein, dan
menstimulasi sintesis asam lemak.
Aksi lain
Berdasar berbagai penelitian terbukti, GIP dapat memicu proliferasi sel beta dan survival sel
pada penelitian-penelitian terhadap sel-sel pankreas.
Aksi fisiologis GLP-1
Efek pada sekresi insulin
GLP-1 menstimulasi sekresi insulin yang diinduksi glukosa pada sel langerhans terisolasi,
pada pankreas dan pada keseluruhan organisme, pada binatang dan manusia. Efek GLP-1 pada
sekresi insulin sangat bergantung pada glukosa dan tidak ada efek GLP-1 pada sekresi insulin
untuk konsentrasi glukosa di bawah nilai ambang tertentu (mendekati 4,5mmol/l).
GLP-1 meningkatkan potensi sekresi insulin yang diinduksi glukosa melalui dua jalur yang
bergantung cAMP. Yang pertama bergantung pada aktivasi protein kinase A (PKA) dan
fosforilasi target-target down-steram-nya. Yang kedua melalui aktivasi guanine nucleotide
exchange factors (GEFs). Hasil dari signaling ini adalah peningkatan sinergis penutupan kanal
KATP, depolarisasi membrans sel dan influx kalsium ke dalam sel tersebut melalui kanal kalsium
dependen voltase.
Efek pada biosintesis insulin
Selain efeknya pada sekresi insulin, GLP-1 terlihat menstimulasi transkripsi gen insulin dan
semua langkah biosintesis insulin pada sel beta terisolasi, karenanya mensuplai insulin secara
terus menerus untuk sekresi.
Efek penghambatan sekresi glukagon
GLP-1 mampu menekan sekresi glukagon pada sel-sel pankreas dan pada pankreas dan
keseluruhan organisme. Efek penghambatan, kemungkinan secara tidak langsung dimediasi
melalui pelepasan insulin dan melalui sekresi somatostatin. Meski begitu, sebenarnya GLP-1
juga memiliki efek langsung karena reseptor GLP-1 terekspresikan pada sel-sel alfa pankreas.
Efek penghambatan GLP-1 pada sekresi glukagon tampak merupakan mekanisme penting, untuk
meregulasi kadar glukosa darah. Penghambatan sekresi glukagon oleh GLP-1 bergantung pada
glukosa. Berarti, pemberian GLP-1 tidak mungkin mengganggu respon glukagon terhadap
hipoglikemia.
Efek thropik dan protektif pada sel beta pankreas
GLP-1 terlihat memiliki efek trofik pada masa sel beta pankreas. Hormon ini menstimulasi
proliferasi sel beta dan neogenesis sel beta dari tikus dan pancreatic duct. Penelitian-penelitian
terkini melaporkan efek anti apoptosis dari GLP-1 pada gluko, lipo dan glukolipotoksisitas sel

beta terisolasi, suatu efek yang dimediasi melalui aktivasi protein kinase B (PKB). Efek thropik
dan survival dari GLP-1 dimediasi melalui berbagai jalur penanda berbeda, yang melibatkan
PKB.
Model binatang dengan diabetes dihubungkan dengan stress endoplasmic reticulum (ER) pada
sel beta. Stress reticulum endoplasmioc, disebut juga unfolded protein response (UPR) adalah
suatu jalur seluler kompleks yang terjadi di endoplasmic reticulum untuk mengatasi tingginya
sekresi protein di ER. Stress endoplasmic reticulum teraktifasi dalam sel-sel yang memiliki
kapasitas yang kuat, untuk mensekresikan protein seperti sel-sel beta pankreas. Dilaporkan
bahwa agonist reseptor GLP1 menurunkan penanda biokimia stress ER secara in vivo.
Efek pada saluran gastrointestinal
GLP-1 memberikan efek penghambatan pada sekresi gastrointestinal dan motilitas, terutama
pada pengosongan lambung. GLP-1 berpartisipasi dalam fenomena ileal brake, di mana nutrisi
yang ada di bagian distal usus kecil menginduksi penurunan motilitas usus bagian atas dan
aktifitas sekretori. Kerja GLP-1 pada motilitas dan sekresi gastrointestinal, mungkin melibatkan
mekanisme yang dimediasi oleh neural, termasuk jalur vagi-vagal.
Meski dampak utama kerja GLP-1 pada homeostasis dimediasi oleh insulin sel-sel pankreas
dan sekresi glukagon, ada bukti bahwa GLP-1 secara langsung mengatur ambilan dan produksi
glukosa hepatik. Efek-efek ini mungkin dimediasi oleh saraf-saraf visceral aferen dalam sistim
portal.
Efek pada ambilan makanan
GLP-1 terbukti menurunkan ambilan kalori dan meningkatkan rasa kenyang yang berlebihan.
Efek-efek ini kemungkinan berhubungan dengan mekanisme pusat. Mekanisme pasti bagaimana
GLP-1 periferal dapat memodulasi ambilan makanan, belum dapat dijelaskan. Satu
kemungkinannya adalah bahwa GLP-1 periferal bekerja pada serat aferen vagal, di mana dapat
memodulasi transmisi neuronal GLP-1 di sistim saraf pusat. Kemungkinan lain adalah, GLP-1
dalam sirkulasi darah secara langsung mencapai reseptor GLP-1 yang terletak di daerah bebas
batas otak darah (seperti di daerah postrema dan organ subfornikal). Kemudian, direlai ke nuclei
otak yang terlibat di dalam homeostasis nutrient. Akibatnya, sering terjadi efek samping berupa
mual setelah pemberian GLP-1 eksogen.
Efek pada tulang dan jantung
GLP-1 dapat memperbaiki disfungsi endotel pada pasien diabetes tipe 2, dengan penyakit
jantung koroner stabil. GLP-1 juga dapat mengendalikan resopsi tulang.
Kerja lainnya
GLP-1 adalah stimulator sekresi somatostatin poten dari sel pankreas manusia. GLP-1 dapat
menghapus peningkatan trigliuserida plasma postprandial dan menekan peningkatan asam lemak
tidak jenuh setelah makan dan pada saat puasa, pada pasien normal dan penderita diabetes tipe 2.

Sekresi dan fungsi inkretin pada diabetes tipe 2.

Efek inkretin secara keseluruhan terlihat menurun pada pasien diabetes tipe 2. Beberapa
penelitian yang telah dilakukan menunjukkan: 1) sekresi GLP-1 mengalami gangguan smeentara
sekresi GIP tidak terpengaruh; 2) pemberian GIP memiliki efek isulinotropik yang sangat kecil
sementara GLP-1 tetap memiliki kemampuan menstimulasi sekresi insulin yang bergantung
glukosa dan untuk menghambat sekresi glukagon. Akibatnya, GLP-1 dan agonist receptor GLPtampak merupakan agen terapeutik potensial untuk diabetes tipe 2.
Perspektif terapeutik pada diabetes tipe 2
Walau ada berbagai terapi antidiabetes, masih dibutuhkan terapi baru pada pasien diabetes tipe
2 untuk mengendalikan abnormalitas metabolik dan juga mempertahankan masa sel beta dan
untuk mencegah hilangnya fungsi sel beta. GLP-1 adalah suatu kandidat obat yang memenuhi
kondisi ini. Aksi glukoregulasi GLP-1 meliputi peningkatan sekresi insulin yang bergantung
glukosa. Penghambatan sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung dan
menurunkan ambilan makanan sejumlah strategi farmakologi dikembangkan dengan tujuan
menghantarkan GLP-1 secara terus menerus dan mencegah degradasinya. Termasuk :1)
pemberian secara teruis menerus GLP-1; 2) analog GLP-1 yang resisten terhadap DPP IV dan 3)
penghambatan DPP IV.
Tabel 2. Rangkuman Karakteristik GLP-1 dan GIP
GIP GLP-1
Karakteristik
Peptide 42 asam amino 30 asam amino
Dilepaskan dari sel-sel Kdua belas jari sel-sel Lileum dan kolon
Bentuk aktif bentuk bioaktif tunggal dua bentuk bioaktif (7-37)
Dan (7-36) amid DPP-IV
Kerja fisiologis
Sekresi insulin terstimulasi terstimulasi
Biosintesis insulin -- terstimulasi
Proliferasi sel beta ya ya
Sekresi glukagon -- dihambat
Ambilan makanan -- menurun

Motilitas gastrointestinal -- berpartisipasi di ileal brake

Fungsi jantung menghambat memperbaiki
Resorpsi tulang -- menghambat
Pada diabetes tipe 2
Sekresi normal menurun
Respon terganggu terpelihara
Reactions:
0 comments: