TROMBOSIS

Pengamatan bahwa antikoagulan warfarin kronis telah dikaitkan dengan manfaat

kelangsungan hidup yang nyata dalam beberapa studi longitudinal memberikan
dukungan kepada peran penting trombosis di PAH. [8] Beberapa baris titik bukti
untuk pengembangan luas di trombosis situ arteri paru kecil , dengan trombin
deposisi intraluminal sebagai fitur penyebab penting dari PAH. Dalam studi
histopatologi vaskular paru di Ipah, tingkat prevalensi lesi trombotik lebih dari
50%. [9] Promosi PAH melalui koagulasi dan fibrinolitik sistem kemungkinan
akibat disfungsi endotel. Trombin tampaknya memainkan peran kunci. Reseptor
untuk trombin yang hadir pada ECs dan PASMCs. Aktivasi trombin langsung
meregulasi gen-angiogenesis terkait, termasuk VEGF, reseptor VEGF, faktor
jaringan (TF), faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF), dan matriks
metaloproteinase-2, yang semuanya telah dilaporkan meningkat pada PAH. [10,
11] Thrombin langsung meregulasi transkripsi VEGF dengan menginduksi
produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan ekspresi faktor transkripsi HIF-1.
Trombin juga mengaktifkan trombosit.
Ada peningkatan ekspresi TF dalam pembuluh darah pasien dengan PAH parah.
Aktivasi TF menyebabkan inisiasi cepat koagulasi ketika kapal rusak dan terlibat
dalam migrasi dan proliferasi PASMCs (Gbr. 78-1). TF dapat menginduksi
angiogenesis oleh pembekuan tergantung mekanisme melalui generasi trombin
dan deposisi fibrin. [12] tingkat plasma dari fibrinopeptida A, produk sampingan
dan penanda generasi fibrin, meningkat pada pasien PAH.
Kelainan pada aktivasi platelet dan fungsi juga terjadi pada PAH. Selain
mempromosikan trombosis, aktivasi trombosit menyebabkan pelepasan butiran
yang mengandung zat mitogenik dan vasokonstriksi, termasuk VEGF, bFGF,
faktor platelet-derived growth (PDGF), dan serotonin, yang berkontribusi
terhadap peningkatan proliferasi sel endotel dan migrasi.

Vasokonstriksi

Laporan awal pasien dengan Ipah menunjukkan penurunan reversibel tekanan PA

dalam menanggapi vasodilator intravena. Akibatnya, PAH secara tradisional telah
dianggap sebagai penyakit yang tidak pantas vasokonstriksi paru. Namun,
pengalaman klinis dari beberapa pendaftar dan pusat rujukan besar telah
mendokumentasikan bahwa vasokonstriksi reversibel memainkan peran penting
dalam waktu kurang dari 20% dari pasien dengan PAH. [13] Meskipun belum
memungkinkan untuk berhubungan kehadiran vasoreactivity khusus untuk
perubahan vaskular mencatat pada histologi, satu penelitian melaporkan
hubungan kualitatif pada pasien, yang menunjukkan bahwa mereka dengan lesi
yang lebih maju memiliki kemungkinan berkurang untuk menanggapi uji
vasodilator akut.

Sebuah konsep penting dalam Pathobiology PAH adalah bahwa penyakit ini
berkembang pada pasien dengan predisposisi genetik yang mendasari berikut
paparan terhadap rangsangan tertentu, yang berfungsi sebagai pemicu. Temuan
peningkatan reaktivitas vaskular paru dan vasokonstriksi pada pasien dengan
Ipah menunjukkan bahwa kecenderungan vasokonstriksi mendasari
pengembangan Ipah pada individu yang memiliki kecenderungan. -Tegangan
tergantung dan saluran kalium tergantung kalsium ditemukan di seluruh tempat
tidur pembuluh darah paru (lihat Bab. 52) memodulasi tonus pembuluh darah
paru. Penghambatan tegangan diatur potassium channel dengan hipoksia atau
obat dapat menghasilkan vasokonstriksi dan telah dijelaskan dalam PASMCs
dipanen dari pasien dengan Ipah. [14] Ia telah mengemukakan bahwa kelainan
pada saluran kalium dari PASMCs terlibat dalam inisiasi atau perkembangan
hipertensi pulmonal

Vaskular Proliferasi

Sebuah fitur mencolok dari pembuluh darah paru pada pasien dengan PAH
adalah proliferasi intima, yang dalam beberapa pembuluh menyebabkan oklusi
vaskular lengkap. Beberapa faktor pertumbuhan telah terlibat dalam
pengembangan jenis patologi vaskuler. Peningkatan pertumbuhan rilis faktor,
aktivasi, dan sinyal intraseluler dapat menyebabkan PASMC proliferasi dan
migrasi, serta sintesis matriks ekstraselular. [16] Bahkan lesi maju menunjukkan
bukti dalam kegiatan situ sintesis berkelanjutan protein jaringan ikat seperti
elastin, kolagen, dan fibronektin. Dalam PAH, PASMCs memiliki kelainan yang
lebih menyukai menurun apoptosis dan proliferasi ditingkatkan. Apoptosis yang
terganggu tampaknya multifaktorial, terkait dengan hyperpolarization normal
mitokondria, aktivasi faktor transkripsi seperti HIF-1 [17] dan faktor nuklir sel T
diaktifkan (NFAT), [18] dan de novo ekspresi survivin protein antiapoptotic . [19]
PASMCs di PAH juga menampilkan proliferasi berlebihan dalam menanggapi
mengubah pertumbuhan faktor- (TGF-), yang diperburuk oleh gangguan
kelancaran apoptosis sel otot. [20] Proses lainnya, seperti mitokondria dan
saluran ion disregulasi, tampaknya untuk menyampaikan keadaan resistensi
seluler untuk apoptosis; ini baru-baru ini muncul sebagai acara penting dalam
patogenesis renovasi vaskular paru.

Hewan dan titik data manusia untuk peran kunci untuk serotonin di PAH (Gbr. 783). Serotonin merupakan konstituen penting dari butiran trombosit-padat dan
dirilis pada aktivasi. Ini adalah vasokonstriktor yang mempromosikan halus
hipertrofi sel otot dan hiperplasia dengan mengerahkan efek mitogenik pada
PASMCs. [21] kadar plasma Peningkatan serotonin dan mengurangi konsentrasi
serotonin trombosit telah dijelaskan pada pasien Ipah. Satu seri melaporkan

peningkatan kadar serotonin pada pasien dengan PAH terkait dengan

penggunaan fenfluramine dan penyakit jaringan ikat. Data menunjukkan bahwa
transporter serotonin (SERT) di paru-paru merupakan penentu utama dari
renovasi kapal paru karena dampaknya pada pertumbuhan PASMC. [22,23] SERT
ini berlimpah dinyatakan dalam paru-paru dan muncul khusus untuk PASMCs,
karena tidak ada yang serupa efek telah dilaporkan dengan jenis lain SMC.
Mutasi di SERT dan 5-hydroxytryptamine reseptor 2B kini telah dilaporkan pada
pasien dengan Ipah. [24]

VASCULAR PROLIFERATION
Beberapa faktor pertumbuhan telah terlibat dalam pengembangan jenis patologi
vaskuler. Peningkatan pertumbuhan rilis faktor, aktivasi, dan sinyal intraseluler
dapat menyebabkan PASMC proliferasi dan migrasi, serta sintesis matriks
ekstraselular. [16] Bahkan lesi maju menunjukkan bukti dalam kegiatan situ
sintesis berkelanjutan protein jaringan ikat seperti elastin, kolagen, dan
fibronektin. Dalam PAH, PASMCs memiliki kelainan yang lebih menyukai
menurun apoptosis dan proliferasi ditingkatkan. Apoptosis yang terganggu
tampaknya multifaktorial, terkait dengan hyperpolarization normal mitokondria,
aktivasi faktor transkripsi seperti HIF-1 [17] dan faktor nuklir sel T diaktifkan
(NFAT), [18] dan de novo ekspresi survivin protein antiapoptotic . [19] PASMCs di
PAH juga menampilkan proliferasi berlebihan dalam menanggapi mengubah
pertumbuhan faktor- (TGF-), yang diperburuk oleh gangguan kelancaran
apoptosis sel otot. [20] Proses lainnya, seperti mitokondria dan saluran ion
disregulasi, tampaknya untuk menyampaikan keadaan resistensi seluler untuk
apoptosis; ini baru-baru ini muncul sebagai acara penting dalam patogenesis
renovasi vaskular paru.

Hewan dan titik data manusia untuk peran kunci untuk serotonin di PAH (Gbr. 783). Serotonin merupakan konstituen penting dari butiran trombosit-padat dan
dirilis pada aktivasi. Ini adalah vasokonstriktor yang mempromosikan halus
hipertrofi sel otot dan hiperplasia dengan mengerahkan efek mitogenik pada
PASMCs. [21] kadar plasma Peningkatan serotonin dan mengurangi konsentrasi
serotonin trombosit telah dijelaskan pada pasien Ipah. Satu seri melaporkan
peningkatan kadar serotonin pada pasien dengan PAH terkait dengan
penggunaan fenfluramine dan penyakit jaringan ikat. Data menunjukkan bahwa
transporter serotonin (SERT) di paru-paru merupakan penentu utama dari
renovasi kapal paru karena dampaknya pada pertumbuhan PASMC. [22,23] SERT
ini berlimpah dinyatakan dalam paru-paru dan muncul khusus untuk PASMCs,
karena tidak ada yang serupa efek telah dilaporkan dengan jenis lain SMC.
Mutasi di SERT dan 5-hydroxytryptamine reseptor 2B kini telah dilaporkan pada
pasien dengan Ipah

Mekanisme molekuler proliferasi-dimediasi renovasi seluler. Sintesis serotonin

melalui hidroksilase tryptophan 1 bertindak secara parakrin pada PASMCs
mendasari. Serotonin memasuki PASMC melalui SERT dan transduksi sinyal
adalah dimulai melibatkan generasi tergantung SERT spesies oksigen reaktif
(ROS), rho kinase (ROCK), dan protein kinase mitogen-diaktifkan (MAPK). Ini
dapat menyebabkan kontraksi atau, melalui translokasi nuklir pERK1 / 2,
meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan nuklir seperti gata 4, yang mengarah
ke proliferasi. Serotonin juga merangsang 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A dan 2B
reseptor untuk menginduksi kontraksi dan ROS, ROCK, dan aktivasi MAPK. Sinyal
oleh tipe liar BMPRII melibatkan heterodimerisasi dengan transmembran kinase
serin-treonin tipe I BMPR-IA dan IB BMPR-reseptor di membran sel. Pada ligan
mengikat, yang konstitutif aktif BMPR-II phosphorylates tipe I reseptor. Jenis
diaktifkan Saya reseptor memfosforilasi yang sitoplasma sinyal protein yang
dikenal sebagai Smads reseptor-mediated (R-Smads) 1, 5, dan 8. ini kompleks
dengan SMAD4 dan mentranslokasi ke inti, di mana mereka mengaktifkan gen
target hilir seperti inhibitor DNA mengikat 3 (Id), yang menghambat proliferasi.
Serotonin mungkin memusuhi antiproliferatif BMPR-II / Smad 1, 5, 8 jalur,
menghambat aktivasi ID3, dan memfasilitasi proliferasi. (-) = Efek
penghambatan

INFLAMASI

Asosiasi sering PAH dalam kondisi peradangan yang jelas, serta kehadiran PAH
terkait dengan penyakit jaringan ikat (CTDs;. Lihat Bab 89), menunjukkan peran
untuk peradangan pembuluh darah renovasi kapal terkemuka di PAH [25,26 ]
(Gbr. 78-4). Makrofag dan kedua T dan B limfosit yang hadir dalam lesi vaskular
dari Ipah dan PAH yang berkaitan dengan CTD dan human immunodeficiency
virus (HIV; lihat Bab 72.). Infiltrat inflamasi telah diidentifikasi dalam lesi
plexiform di paru-paru pasien dengan Ipah parah dan sel-sel inflamasi
mononuklear mengelilingi situs vaskular pertumbuhan plexiform pada pasien
dengan skleroderma-terkait PAH. Autoantibodi dari pasien dengan CTD telah
terbukti menginduksi peningkatan regulasi molekul immunoactive, seperti adhesi
antar molekul-1, endotel adhesi leukosit-molekul 1, dan major histocompatibility
complex kelas II, pada manusia paru ECs. Faktor nuklir T-sel diaktifkan (NFAT)
meningkatkan transkripsi beberapa mediator inflamasi dan mengaktifkan sel T
dan B. [18] NFAT aktivasi menyebabkan downregulation miokard dari Kv1.5, dan
NFATc2-diaktifkan beredar sel-sel inflamasi yang ditemukan dalam darah dan
dinding arteri paru pada pasien PAH. Beberapa interleukin dan tumor necrosis
factor- meningkat pada pasien dengan PAH, [27] dan banyak sitokin ini diatur
oleh NFAT.

Mekanisme molekuler inflamasi yang dimediasi renovasi. Skematik ini memiliki

mediator inflamasi, sel, dan mekanisme yang terlibat dalam renovasi vaskular
paru serta target terapi yang potensial. Pelepasan sitokin dan kemokin dalam
pembuluh direnovasi (misalnya, lesi plexiform) atau dalam sirkulasi, dari ECs
diaktifkan dan sel otot polos (SMCs), memediasi masuknya sel-sel inflamasi
(misalnya, monosit, limfosit T dan B). Disfungsi seluler (khususnya yang
melibatkan ECs dan SMCs) memberikan kontribusi untuk rilis vasomotor dan
pertumbuhan mediator, aktivasi faktor transkripsi (misalnya, faktor nuklir limfosit
T teraktivasi [NFAT]), masuknya kalsium, dan disfungsi mitokondria. Efek bersih
adalah pergeseran keseimbangan dalam mendukung proliferasi sel dan
penurunan apoptosis, yang mengarah ke renovasi dan penyempitan lumen
pembuluh darah paru. Potensi situs target terapi meliputi penghambatan faktor
pertumbuhan dengan inhibitor tirosin kinase, Calcineurin dengan siklosporin, dan
pencegahan aktivasi NFAT dengan Vivit polipeptida, peptida kompetitif yang
menghambat docking dari NFAT untuk calcineurin. Mekanisme khusus yang rinci
lebih lanjut dalam teks. limfoma Bcl2 = sel-B 2; CCL2 = kemokin (C-C motif) ligan
2; CCL5 = kemokin (motif CC) ligan 5 atau RANTES (diatur pada saat aktivasi, sel
T yang normal diekspresikan dan disekresikan); CX3CL1 = kemokin (C-X3-C
motif) ligan 1 (fractalkine); CX3CR1 = kemokin (C-X3-C motif) reseptor 1; Sel
dendritik DC =; FB = fibroblas; Faktor FGF = pertumbuhan fibroblast; 5-HT =
serotonin; HIV-1 = human immunodeficiency virus 1; IgG = imunoglobulin G; MO
= monosit; PGI 2 = prostasiklin; ROK = rho kinase.

CELLULAR PATHOLLOGY
Kelainan morfologi di setiap baris sel pembuluh darah paru telah dijelaskan di
PAH [29] (Gambar. 78-5). Meskipun disfungsi endotel telah dijelaskan dalam PAH,
tidak diketahui apa panggung selama evolusi PAH yang terjadi proliferasi EC.
Telah diusulkan, bagaimanapun, bahwa mutasi somatik bukan proliferasi sel
selektif dalam menanggapi rekening cedera untuk keuntungan pertumbuhan ECs
pada pasien dengan Ipah. Heterogenitas dalam PASMC dan populasi fibroblast
juga berkontribusi untuk kejanggalan antara fenotipe dan fungsi. Interkonversi
antara sel jenis (fibroblast untuk kelancaran sel otot, atau endotelium untuk
kelancaran sel otot), selain neovaskularisasi, dapat terjadi. Hipertrofi PASMC dan
peningkatan jaringan ikat dan matriks ekstraselular ditemukan di arteri otot dan
elastis besar. Pada lapisan subendothelial, peningkatan ketebalan mungkin hasil
dari perekrutan dan / atau proliferasi sel otot seperti halus. Ada kemungkinan
bahwa sel-sel prekursor otot polos berada di lapisan terus menerus pada lapisan
subendothelial sepanjang arteri pulmonalis seluruh. Sel-sel ini mirip dengan
pericytes bertanggung jawab untuk munculnya otot di arteri biasanya
nonmuscular dan yang berkontribusi terhadap intima penebalan pada arteri yang
lebih besar. Perubahan dalam matriks ekstraselular sekunder enzim proteolitik
juga berperan dalam patologi PAH. Matrix-merendahkan enzim dapat

melepaskan faktor pertumbuhan mitogenically aktif yang merangsang proliferasi

PASMC. Selain itu, elastase dan matriks metalloproteinase kontribusi pada
peningkatan regulasi proliferasi. Degradasi elastin juga telah ditunjukkan untuk
merangsang peningkatan regulasi dari fibronektin glikoprotein, yang pada
gilirannya merangsang migrasi sel otot polos.

Peran Genetika di paru arteri Hipertensi

Sebuah konsep penting dalam pengembangan PAH adalah bahwa penyakit ini
berkembang pada pasien dengan predisposisi genetik yang mendasari berikut
paparan terhadap rangsangan tertentu, yang berfungsi sebagai pemicu. [30]
Predisposisi untuk pengembangan hipertensi pulmonal telah dicatat oleh
heterogenitas ditandai tanggapan dari pembuluh darah paru di berbagai negara
penyakit. Contohnya termasuk variabilitas yang cukup besar antara individu
untuk vasokonstriksi rangsangan seperti hipoksia atau asidosis, yang dapat
menghasilkan hipertensi pulmonal ditandai satu orang dan dasarnya tanpa efek
di negara lain. Juga, tingkat keparahan hipertensi pulmonal dan tingkat resistensi
pembuluh darah paru bervariasi antara individu dengan penyakit jantung
bawaan dan ukuran ventrikel septal cacat comparably.

Menggunakan analisis keterkaitan, lokus ditunjuk PPH-1 pada kromosom 2q33

menyebabkan penemuan dari PPH-1 gen. Reseptor gen [31] Protein
morfogenetik tulang tipe II (BMPR-II) kode untuk anggota reseptor dari TGF-
keluarga (Gbr. 78-7). BMPR-II memodulasi pertumbuhan sel vaskular dengan
mengaktifkan jalur intraseluler Smad dan LIM kinase. Mutasi berasal lokus
mengganggu jalur sinyal BMP-dimediasi, sehingga kecenderungan untuk
proliferasi daripada apoptosis sel di arteri paru kecil. [32] studi molekuler ini
telah menyarankan bahwa sel target dalam dinding arteri paru sensitif terhadap
BMPR-II dosis gen dan jalur TGF- dimediasi melalui BMPR-II sangat penting
untuk pemeliharaan dan / atau respon normal terhadap cedera dari pembuluh
darah paru. Jelas, bagaimanapun, bahwa faktor tambahan, lingkungan atau
genetik, yang diperlukan dalam patogenesis penyakit. [33] Data terbaru telah
mendukung hipotesis bahwa mekanisme genetik yang dominan mendasari PAH
adalah haploinsufisiensi untuk BMPR-II. [34] Bagaimana cacat di BMPR-II
berkontribusi EC proliferasi, PASMC hipertrofi, dan deposisi fibroblast pada pasien
dengan PAH masih belum jelas. Sangat menarik untuk dicatat bahwa sekitar satu
dari empat kasus Ipah benar-benar memiliki mutasi germline dalam gen yang
mengkode reseptor BMPR-II. [35] Pasien dengan keturunan hemoragik
telangiectasia dan Ipah telah dijelaskan dan ditemukan memiliki mutasi gen
ALK1, juga dalam superfamili TGF-.

Faktor genetik lain yang telah dikaitkan dengan PAH menunjukkan bahwa
polimorfisme gen lain dapat berkontribusi pada pengembangan PAH.

Overekspresi dari SERT di arteri paru dan trombosit dari pasien dengan PAH telah
dilaporkan, dengan meningkatnya aktivitas SERT bertanggung jawab atas
hiperplasia PASMC terkait. [36] Selain itu, peningkatan proliferasi PASMC
berhubungan dengan ekspresi SERT dan aktivitas di PASMCs berbudaya dari
pasien dengan PAH. SERT dikodekan oleh gen tunggal pada kromosom 17q11.2,
dan varian di wilayah promotor hulu dari gen SERT telah dijelaskan. Polimorfisme
ini, dengan panjang (L) dan pendek (S) bentuk, mempengaruhi ekspresi SERT
dan fungsi, dengan L alel mendorong tingkat yang lebih besar dari transkripsi
gen SERT dari alel S. Satu studi telah menunjukkan bahwa L-alel varian
ditemukan untuk hadir dalam bentuk homozigot di 65% dari pasien Ipah tetapi
hanya 27% dari subjek kontrol.

Transformasi faktor pertumbuhan- (TGF-) jalur sinyal. TGF

ligan mengikat berbagai tipe II reseptor membentuk kompleks
yang berinteraksi dengan reseptor tipe I. Reseptor kemudian
membentuk heterotetramers, yang mengakibatkan fosforilasi
dan aktivasi Smads reseptor-diatur (R-Smads) yang kemudian
membentuk kompleks dengan Smad umum (Co-Smad) SMAD4.
Kompleks ini translocates ke inti, di mana ia mengatur
transkripsi gen secara langsung atau tidak langsung. Endoglin
adalah coreceptor untuk kedua TGF-1 dan TGF-3. Act = aktivin;
ACTR = reseptor aktivin; ALK = aktivin seperti kinase; TGF-R =
reseptor TGF.