TUGAS SISTEM KARDIOVASKULER

POMPA NATRIUM KALIUM JANTUNG

OLEH

: Juliastuti

NIM

: 04112681418032

DOSEN PENGASUH

: Prof. dr. Hardi Darmawan, MPH,

TM& FRSTM, DAFK

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK

(PSMIB)
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
TAHUN 2015

KATA PENGANTAR
Dengan memanjatkan puji dan syukur kepada Allah SWT atas berkat dan
rahmat-Nya paper ini dapat terselesaikan. Penulis haturkan terima kasih kepada
dosen pengasuh mata kuliah ini Prof. dr. Hardi Darmawan, MPH, TM&FRSTM,
DAFK yang telah banyak memberikan ilmu dalam mata kuliah ini.
Penulis menyadari makalah ini masih perlu di sempurnakan, untuk itu
kritik dan saran yang bersifat membangun sangat penulis harapkan demi
perbaikan penulisan di masa yang akan datang.

Palembang, Pebruari 2015

Penulis

TRANSPOR AKTIF
Transpor aktif adalah pergerakan atau pemindahan yang menggunakan
energi untuk mengeluarkan dan memasukkan ion ion dan molekul
melalui membran sel yang bersifat permeabel dengan tujuan memelihara
keseimbangan molekul kecil di dalam sel. Transpor aktif dipengaruhi oleh
muatan listrik di dalam dan di luar sel, dimana muatan listrik ini
ditentukan oleh ion natrium (Na+), ion kalium (K+), dan ion klorin (Cl-).
Keluar masuknya ion Na+ dan K+ diatur oleh pompa natrium-kalium.
Transpor aktif dapat berhenti jika sel didinginkan, mengalami keracunan,
atau kehabisan energi.
Transpor aktif memerlukan molekul pengangkut berupa protein integral
pada membran, dimana di dalam molekul ini, terdapat situs pengikatan.
Proses transport aktif dimulai dengan pengambilan tiga ion Na+ dari
dalam sel dan menempati situs pengikatan pada protein integral. Energi
diperlukan untuk mengubah bentuk protein integral pada membran yang
sebelumnya membuka ke arah dalam sel menjadi membuka ke bagian luar
sel. Selanjutnya, ion Na+ terlepas dari situs pengikatan dan keluar dari
protein integral menuju ke luar sel. Kemudian dari luar sel, dua ion K+
menempati situs pengikatan di protein integral. Bentuk protein integral
berubah, dari sebelumnya membuka ke arah luar menjadi membuka ke
arah dalam sel dan ion kalium dilepaskan ke dalam sel.
Pada sebagian besar jaringan, pompa natrium-kalium yang bertanggung
jawab akan transport aktif ganda dari Na+ keluar sel K+ masuk ke dalam
sel merupakan suatu protein unik pada membrane sel. Kondisi ini
melawan gradien konsentrasi karena natrium di dalam sel lebih banyak

daripada di luar sel dan demikian juga sebaliknya untuk kalium.

Analoginya, karena transpor melawan arus, maka transpor tidak
berlangsung spontan dan dibutuhkan energi untuk menggerakkannya.
Pompa mengeluarkan tiga Na+ dari sel untuk setiap dua K+ yang
dimasukkan kedalam sel, yaitu ia mempunyai copling rasio sebesar 3/2.
Aktivitasnya dihambat oleh quabain dan glikosida digitalis lain yang
digunakan pada pengobatan payah jantung. Ia dibentuk dari du subunit
masing-masing dengan berat molekul sekitar 95.000, dan dua subunit
masing-masing dengan berat molekul sekitar 40.000. Pemisahan subunitsubunit

mengakibatkan

kehilangan

aktivitas

ATPase.

Sebunit

mempunyai tempat ikatan untuk ATP dan quabain, sedangkan subunit

adalah glikoprotein. Pemberian ATP dengan mikropipet ke bagian dalam
membran meningkatkan transport, sedangkan pemberian ATP di luar
membrane tidak mempunyai efek. Sebaliknya, quabain menghambat
transport bila diberikan diluar membrane tetapi tidak menimbulkan efek
bila diberikan di dalam membran.
Protein ini juga merupakan adenosin triphospat, yaitu suatu enzim yang
mengkatalisis hidrolisa ATP menjadi adenosine difosfat (ADP), dan
diaktifkan oleh Na+ dan K+. Akibatnya ia dikenal sebagai natrium-kalium
yang mengaktifkan adenosine trifosfat (Na+ - K+ ATPase). ATP

menyediakan energi untuk transpor

Protein berada dalam 2 keadaan konformasi (penyesuaian diri). Pada
salah satu konformasi, tiga Na+ berikatan dengan tempat-tempat yang
hanya dapat dicapai dari bagiian dalam membrane. Hal ini mendorong
hidrolisis ATP, dan protein mengubah konformasinya sehingga tiga Na+

dikeluarkan ke CES. Pada konformasi ke dua, dua K+ berikatan dengan

tempat-tempat yang hanya dapat dicapai dari luar membran. Hal ini
mendorong pengembalian ke konformasi semula sementara mengeluarkan
dua K+ ke bagian dalam sel. Kelihatannya, pengikatan Na+ dihubungkan
dengan fosforilasi protein dan pengikatan K+ dengan fosforilasi.
Mekanisme pompa Na-K adalah sebagai berikut:
-

Pengikatan Na+ sitoplasmik dengan protein menstimulasi fosforilasi

oleh ATP
Fosforilasi menyebabkan perubahan konformasi protein
Perubahan konformasi mengusir Na+ keluar dan K+ ekstraseluler

diikat
Pengikatan K+ memicu pelepasan gugus fosfat
Kehilangan fosfat membentuk kembali konformasi asli
K+ dilepaskan dan tempat Na+ mampu mengikat kembali; siklus
berulang kembali.

 Potensial Listrik Jantung

Gelombang rangsang listrik jantung tersebar dari nodus SA melalui sistem
penghantar

menuju

miokardium

untuk

merangsang

kontraksi

otot.

Rangsangan listrik ini dikenal dengan depolarisasi, yang diikuti pemulihan

listrik kembali yang disebut repolarisasi. Respon mekaniknya adalah sistolik
yaitu kontraksi otot dan diastolik yaitu relaksasi otot. Aktifitas listrik dari sel
yang dicatat secara grafik dengan perantaraan elektroda intrasel mempunyai
bentuk yang khas. Ini disebut potensial aksi. Tiga ion yang mempunyai fungsi
sangat penting dalam elektrofisiologi seluler adalah kalium, natrium dan
kalsium. Kalium adalah kation intrasel utama sedangkan kadar ion natrium
dan kalsium paling tinggi pada lingkungan ekstrasel.
Potensial aksi terdiri dari 5 fase yang sesuai dengan peristiwa elektrofisiologi
tertentu.
1. Fase istirahat / fase 4 : pada keadaan istirahat, bagian dalam sel relatif negatif
sedangkan bagian luarnya relatif positif. Dengan demikian sel tersebut
mengalami depolarisasi. Dalam keadaan istirahat membran sel lebih
permeabel terhadap kalium dibandingkan dengan natrium. Karena itu
sejumlah kecil ion kalium merembes keluar sel dari daerah yang mempunyai
kadar kalium yang tinggi menuju cairan ekstrasel dimana kadar kalium lebih
rendah. Dengan hilangnya ion kalium yang bermuatan positif dalam sel maka
muatan listrik bagian dalam sel tersebut relatif negatif.

2. Depolarisasi cepat / fase 0 (upstroke)

Depolarisasi sel terjadi akibat permeabilitas membran terhadap natrium sangat
meningkat. Natrium yang terdapat di luar sel mengalir cepat masuk ke dalam.
Masuknya ion natrium yang bermuatan positif mengubah muatan negatif
sepanjang membran sel, sehingga bagian luar sel menjadi negatif sedangkan
bagian dalamnya menjadi positif.

3. Repolarisasi parsial / Fase-1 (spike)

Segera sesudah depolarisasi maka terjadi sedikit perubahan mendadak dari
kadar ion dan timbul suatu muatan listrik relatif. Tambahan muatan negatif di
dalam sel menyebabkan muatan positifnya agak berkurang. Sebagai efeknya
sebagian dari sel itu mengalami repolarisasi. Secara normal kadar klorida
ekstrasel lebih besar dari intrasel. Disini jumlah natrium berkurang sedangkan
jumlah klorida bertambah sehingga klorida akan masuk kedalam sel. Akibatnya
peristiwa potensial pada membrane lebih bertambah besar dan bagian dalam sel
lebih negative.
4. Fase Plateau / Fase 2
Selama fase ini, tidak terjadi perubahan muatan listrik melalui membran sel.
Jumlah bermuatan positif yang masuk dan yang keluar berada dalam
keseimbangan. Plateau terutama disebabkan oleh aliran ion kalsium ke dalam
sel secara perlahan-lahan. Normal kadar kalsium ekstrasel lebih besar dari
kalium intrasel. Disini terjadi peningkatan jumlah K dan Ca dimana Ca++
masuk kedalam sel. Masuknya Ca++ kedalam sel diimbangi dengan keluarnya
kalium dari sel, sehingga terjadi perubahan potensial membran. Masuknya
kalsium kedalam sel merupakan suatu trigger terjadinya kontraksi otot
jantung.
5. Fase Repolarisasi cepat / Fase 3
Merupakan repolarisasi cepat ke membran potensial istirahat (MPI). Selama
repolarisasi cepat maka aliran muatan kalsium dan natrium ke dalam sel
secara lambat diinaktifkan dan permeabilitas membran terhadap kalium sangat
meningkat. Kalium keluar dari sel dengan demikian mengurangi muatan
positif di dalam sel. Bagian dalam sel akhirnya kembali ke keadaan yang
relatif negatif dan bagian luar sel kembali keadaan yang relatif positif.
Fosforilasi Oksidatif Dalam Jantung
Fosforilasi oksidatif adalah suatu lintasan metabolisme dengan penggunaan
energi yang dilepaskan oleh oksidasi nutrien untuk menghasilkan ATP, dan
mereduksi gas oksigen menjadi air. Walaupun banyak bentuk kehidupan di

bumi menggunakan berbagai jenis nutrien, hampir semua organisme

menjalankan fosforilasi oksidatif untuk menghasilkan ATP, oleh karena
efisiensi proses mendapatkan energi, dibandingkan dengan proses fermentasi
alternatif lainnya seperti glikolisis anaerobik.
Rantai transpor elektron dalam mitokondria merupakan tempat terjadinya
fosforilasi oksidatif pada eukariota. NADH dan suksinat yang dihasilkan pada
siklus asam sitrat dioksidasi, melepaskan energi untuk digunakan oleh ATP
sintase.
Selama fosforilasi oksidatif, elektron ditransfer dari pendonor elektron ke
penerima elektron melalui reaksi redoks. Reaksi redoks ini melepaskan energi
yang digunakan untuk membentuk ATP. Pada eukariota, reaksi redoks ini
dijalankan oleh serangkaian kompleks protein di dalam mitokondria,
manakala pada prokariota, protein-protein ini berada di membran dalam sel.
Enzim-enzim yang saling berhubungan ini disebut sebagai rantai transpor
elektron. Pada eukariota, lima kompleks protein utama terlibat dalam proses
ini, manakala pada prokariota, terdapat banyak enzim-enzim berbeda yang
terlibat.
Fosforilasi oksidatif bekerja dengan cara menggunakan reaksi kimia yang
menghasilkan energi untuk mendorong reaksi yang memerlukan energi.
Kedua set reaksi ini dikatakan bergandengan. Hal ini berarti bahwa salah satu
reaksi tidak dapat berjalan tanpa reaksi lainnya. Alur elektron melalui rantai
transpor elektron adalah proses eksergonik, yakni melepaskan energi,
manakala sintesis ATP adalah prosesendergonik, yakni memerlukan energi.
Baik rantai transpor elektron dan ATP sintase terdapat pada membran, dan
energi ditransfer dari rantai transpor elektron ke ATP sintase melalui
pergerakan

proton

melewati

membran

ini.

Proses

ini

disebut

sebagai kemiosmosis. Dalam prakteknya, ini mirip dengan sebuah sirkuit

listrik, dengan arus proton didorong dari sisi negatif membran ke sisi positif
oleh enzim pemompa proton yang ada pada rantai transpor elektron. Enzim ini
seperti baterai. Pergerakan proton menciptakan gradien elektrokimiawi di

sepanjang membran, yang sering disebut gaya gerak proton. Gradien ini
mempunyai dua komponen. perbedaan pada konsentrasi proton (gradien pH)
dan perbedaan pada potensi listrik. Energi tersimpan dalam bentuk
perbedaan potensi listrik dalam mitokondria, dan juga sebagai gradien pH
dalam kloroplas. ATP sintase juga dapat memompa ion H+ keluar dari dalam
matriks, apabila terjadi hidrolisis ATP pada kutub kompleksnya.
Walaupun fosforilasi oksidatif adalah bagian vital metabolisme, ia
menghasilkan spesi oksigen reaktif seperti superoksida dan hidrogen
peroksida. Hal ini dapat mengakibatkan pembentukan radikal bebas, merusak
sel tubuh, dan kemungkinan juga menyebabkan penuaan. Enzim-enzim yang
terlibat dalam lintasan metabolisme ini juga merupakan target dari banyak
obat dan racun yang dapat menghambat aktivitas enzim.
Dari teori ini, keseluruhan reaksi kemudian disebut fosforilasi oksidatif.
Awal lintasan dimulai dari elektron yang dihasilkan oleh siklus asam sitrat
yang ditransfer ke senyawa:

NAD+ yang berada di dalam matriks mitokondria. Setelah menerima elektron,

NAD+ akan bereaksi menjadi NADH dan ion H+, kemudian mendonorkan
elektronnya ke rantai transpor elektron kompleks I.[4]

dan FAD yang berada di dalam rantai transpor elektron kompleks II.[5] FAD
akan menerima dua elektron, kemudian bereaksi menjadi FADH2 melalui
reaksi redoks.

MEKANISME POMPA NATRIUM, KALSIUM DAN KANAL ION

a.

Pompa Natrium-Kalium (Na-K)

Mekanisme pompa Natrium-Kalium akan memompa masuk ion Kalium (K+)
dan memompa keluar ion Natrium (Na+). Ion Na+ akan melekat pada protein
di dalam membran sel. Ketika ATP dihidrolisis menjadi ADP, fosfat yang
dihasilkan akan melekat pada protein. Melekatnya fosfat pada protein
menyebabkan protein berubah bentuk. Perubahan bentuk protein membuat ion
Na+ keluar dari dalam sel. Bersamaan dengan itu, ion K+ akan melekat pada
protein dan fosfat akan lepas. Lepasnya fosfat menyebabkan bentuk protein
kembali seperti semula. Ion K+ akan masuk ke dalam sel.

Gambar 1. Mekanisme pompa Natrium-Kalium.

b) Pompa Kalsium
Kalsium merupakan second messenger yang sangat banyak digunakan
pada berbagai fungsi sel. Konsentrasi kalsium dalam sitosol sangat kecil
(10-20 nM), di ekstrasel sebesar 1-2 mM. Di dalam sel, kalsium
tersimpan di dalam retikulum ndoplasma (pada sel saraf) atau di
retikulum sarcoplasma (pada sel otot). kalsium di RE dilepaskan jika
terjadi ikatan antara IP3 denganIP3-gated kalsium channel.

 Fungsi ion Ca++ antara lain:

1. Kontraksi otot
2. Pelepasan neurotransmitter pada sel saraf
3. Eksositosis pada secretory cells, contoh: histamine
Konsentrasi ion Kalsium pada CES normalnya sekitar 2,4 mEq/L. Bila
konsetrasi ion kalsium turun melewati batas normal (hipokalsemia), maka
akan timbul rangsangan pada sel-sel saraf dan otot yang meningkat
dengan nyata dan pada beberapa keadaan yang ekstrem dapat
menyebabkan tetani hipokalsemik yang ditandai dengan kekekuan otot.
Sedangkan pada keadaan dimana konsentrasi ion Kalsium melebihi nilai
normalnya (hiperkalsemia), yang menekan ambang rangsang pada
neuromuskular yang berakibat aritmia jantung.
Ion kalsium secara aktif diabsorbsi ke dalam darah terutama dari
duodenum dan jumlah absorbsi ion kalsium dikontrol sangat tepat untuk
memenuhi kebutuhan harian tubuh akan kalsium. Faktor penting yang
mengontrol absorbsi kalsium adalah PTH yang disekresikan oleh kelenjar
paratiroid, dan vitamin D.
Mekanisme Pompa kalsium
Peristiwa sinyal sering melibatkan masuknya kalsium melintasi membran
plasma, atau pelepasan kalsium dari sarcoplasmic atau retikulum
endoplasma, di mana peningkatan kalsium cytosolic dapat memulai atau
mengubah proses seluler. Semua proses selular diatur oleh konsentrasi
kalsium cytosolic, mulai dari transkripsi DNS dan kelangsungan hidup sel
untuk melepaskan neurotransmiter dan fungsi otot. Untuk menggunakan
kalsium sebagai sinyal molekul, sel harus menciptakan gradien melintasi
membran kalsium. Untuk mendapatkan konsentrasi gradien, ion kalsium
harus aktif melintasi membran dipompa melawan konsentrasi gradien. Sel
menggunakan pompa kalsium untuk mengarahkan aliran ion kalsium
melalui membran plasma atau membran organel, dan gradien yang
dihasilkan digunakan dalam berbagai sistem sinyal menggunakan gated

kanal ion. Pompa kalsium ATPase yang mengangkut ion melintasi

membran menggunakan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP.
Kalsium ATPase merupakan bagian dari pompa ion, yang bertanggung
jawab atas ATP-dependent transpor aktif ion-ion di berbagai membran
selular. ATPase tersebar luas di seluruh filogenetik, dan termasuk
transporter seperti pompa natrium / kalium dan pompa lambung
hidrogen / kalium, yang sangat penting dalam membangun berbagai
gradien ion dalam sel. ATPase berasal dari mekanisme, yang melibatkan P
hosphorylation dari residu aspartat (Asp351) menggunakan fosfat pada
ATP, yang mengakibatkan perubahan pembentukan, baik dalam
sitoplasma mengikat ATP-domain dan kalsium - mengikat transmembran
domain, sehingga ion melintasi membran. Selanjutnya dari ion kalsium
menyebabkan hidrolisis aspartyl dari gugus fosfat, kembali ke
pembentukan pompa semula.
Mekanisme pompa kalsium dalam kontraksi dan relaksasi
Stimulasi elektrik miosit menyebabkan kalsium melalui saluran kalsium
pada tubulus T. Tubulus T adalah invaginasi membran sel yang
berhubungan

dengan

tiap

sarkomer

dan

influks

kalsium

yang

menyebabkan pelepasan lebih lanjut kalsium intraseluler dari retikulum

endoplasma. Peningkatan kalsium intraselular menyebabkan kepala
miosin bergerak disepanjang sarkomer sehingga menghasilkan kontraksi
miokard, koversi ATP menjadi ADP memberikan energi yang dibutuhkan.
Peningkatan konsentarasi kalsium intraselular mengaktivasi pompa
kalsium/ ATP-ase, mengembalikan kalsium ke retikulum endoplasma dan
juga mengaktifkan saluran pertukaran kalsium, tergantung natrium yang
mengeluarkan kalsium ke ruang ekstraselular. Penurunan kalsium
intraselular menyebabkan relaksasi miokard. Miosit memiliki sangat
banyak

mitoondria

dan

pelepasan

meregenerasi ATP dari ADP dan Fosfat.

energi

dari

jalur

metabolik

b) Kanal Ion
Kanal ion adalah parameter yang mengatur aliran ion melintasi membran
dalam semua sel. Kanal ion berupa protein membran integral; atau, sebuah
perkumpulan dari beberapa protein. Seperti "multi-subunit".
Kanal ion merupakan komponen kunci dalam berbagai proses biologis yang
melibatkan perubahan yang cepat dalam sel, seperti jantung, tulang, dan otot
polos kontraksi, epitel transportasi nutrisi dan ion, T-sel aktivasi dan pankreas
sel beta-insulin mengeluarkan.
Kanal ion berupa pori selektif pada membran yang memungkinkan transfer
ion menurut gradien elektrokimianya. Kanal-kanal ion menggerakkan ion-ion
(atom yang bermuatan listrik) melewati membran sel untuk membawa
beberapa fungsi seperti pemindahan nyeri, irama denyut jantung dan
pengaturan glukosa darah. Seringkali harus distimulasi untuk membuka.
Keadaan terbuka dan tertutupnya kanal dikendalikan oleh potensial membran
(voltage-gated channel) atau oleh zat-zat transmiter (ligan-gated channel).
Beberapa kanal (misalnya kanal Ca2+ pada jantung) dapat berupa voltage dan
transmiter ated sekaligus. Voltage-gated channel untuk natrium, kalium, dan
kalsium mempunyai struktur dasar yang sama dan terdapat beberapa subtipe
untuk setiap kanal.
Hubungannya dengan pompa kalsium, kanal ion merupakan pori selektif
yang mengatur aliran ion kalsium dalam proses pompa kalsium.
Penghambatan digitalis pada gagal jantung
Mekanisme kerja digoksin yaitu dengan menghambat pompa Na-K ATPase
yang menghasilkan peningkatan natrium intracellular yang menyebabkan
lemahnya pertukaran natrium/kalium dan meningkatkan kalsium intracellular.
Hal tersebut dapat meningkatkan penyimpanan kalsium intrasellular di
sarcoplasmic reticulum pada otot jantung, dan dapat meningkatkan cadangan
kalsium untuk memperkuat /meningkatkan kontraksi otot.
Ion Na+ dan Ca2+ memasuki sel otot jantung selama/setiap kali depolarisasi
(Gambar 33-8). Ca2+ yang memasuki sel melalui kanal Ca2+ jenis L selama

depolarisasi memicu pelepasan Ca2+ intraseluler ke dalam sitosol dari

retikulum sarkoplasma melalui reseptor ryanodine (RyR). Ion ini menginduksi
pelepasan Ca2+ sehingga meningkatkan kadar Ca2+ sitosol yang tersedia untuk
berinteraksi dengan protein kontraktil, sehingga kekuatan kontraksi dapat
ditingkatkan. Selama repolarisasi myocyte dan relaksasi, Ca 2+ dalam selular
kembali terpisahkan oleh Ca2+ sarkoplasma retikuler -ATPase (SERCA2), dan
juga akan dikeluarkan dari sel oleh penukar Na+- Ca2+ (NCX) dan oleh Ca2+
sarcolemmal -ATPase.
Kapasitas dari penukar untuk mengeluarkan Ca2+ dari sel tergantung pada
konsentrasi Na+ intrasel.
Pengikatan

glikosida

jantung

ke

sarcolemmal

Na+,K+-ATPase

dan

penghambatan aktivitas pompa Na+ seluler menghasikan pengurangan tingkat

aktifitas

ekstrusi Na+ dan peningkatan sitosol Na+. Peningkatan Na+

intraseluler mengurangi gradien transmembran Na+ yang mendorong ekstrusi

Ca2+

intraseluler

selama

repolarisasi

myocyte.

Dengan

mengurangi

pengeluaran Ca2+ dan masuknya kembali Ca2+ pada setiap kali potensial aksi,
maka Ca2+ terakumulasi dalam myocyte: serapan Ca 2+ ke dalam SR
meningkat; ini juga meningkatkan Ca2+ sehingga dapat dilepaskan dari SR ke
troponin C dan protein Ca2+-sensitif dari aparatus kontraktil lainnya selama
siklus berikutnya dari gabungan eksitasi-kontraksi, sehingga menambah
kontraktilitas myocyte (Gambar 33-8). Peningkatan dalam pelepasan Ca2+ dari
retikulum sarkoplasma adalah merupakan substrat biologis di mana glikosida
jantung meningkatkan kontraktilitas miokard. Glikosida jantung berikatan
secara khusus ke bentuk terfosforilasi dari a subunit dari Na+, K+-ATPase.
Ekstraselular K+ mendorong defosforilasii enzim sebagai langkah awal dalam
translokasi aktif kation ke dalam sitosol, dan juga dengan demikian
menurunkan afinitas enzim dari glikosida jantung. Hal ini menjelaskan
sebagian pengamatan bahwa dengan meningkatnya ekstraselular K+ dapat
membalikkan beberapa efek toksik dari glikosida jantung.

Selain itu, digoksin juga bekerja secara aksi langsung pada otot lunak vascular
dan efek tidak langsung yang umumnya dimediasi oleh system saraf otonom
dan peningkatan aktivitas vagal (refleks dari system saraf otonom yang
menyebabkan penurunan kerja jantung).(laurence, 2006)

REFERENSI :

1. Ganong, W.F. 2010. Review of Medical Physiology,Ganongs. 23rd edition.

New York: The McGraw-Hill Companies.Inc
2. Rodney A.R.et al. 2004. Medical Physiology. 2nd edition. Lippincott
Williams & Wilkins
3. Guyton, A.C. and Hall, J.E., 2006. Textbook of Medical Physiology. 11th ed.
Philadelphia, PA, USA: Elsevier Saunders.
4. Silverthorn, D.U. 2010. Human Physiology: An Integrated approach. 5th
edition. SanFransisco: Pearson Education Inc